sp. zn. sukls197593/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZOLEDRONIC ACID RANBAXY 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg .

Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum (monohydricum), což odpovídá acidum zoledronicum monohydricum 0,8528 mg, což odpovídá acidum zoledronicum 0,8 mg .

Pomocné látky se známým účinkem: jeden ml koncentrátu obsahuje 4,8 mg dihydrát natrium-citrátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý a bezbarvý roztok, prakticky bez obsahu viditelných částic s pH: 6,0 ~ 6,5 a osmolaritou: 240 - 325 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

-    Prevence kostních příhod (patologických zlomenin, kompresivních zlomenin obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí, nebo hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním) u dospělých pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.

-    Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek ZOLEDRONIC ACID RANBAXY smí být předepisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti Dospělí a starší pacienti

Doporučená dávka pro prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům je též nutné denně doplňkově perorálně podávat 500 mg kalcia a 400 MJ vitaminu D.

Při rozhodování o léčbě pacientů s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutné vzít v úvahu, že účinky léčby se projeví za 2-3 měsíce.

Léčba TIH

Dospělí a starší pacienti

Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru korigované na albumin > 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Poruchy funkce ledvin TIH:

U pacientů s TIH, kteří zároveň trpí závažnou poruchou funkce ledvin, lze o léčbě přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli vyloučeni z klinických studií. U pacientů s TIH s hladinou kreatininu v séru < 400 pmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Prevence kostních _příhod u _pacientů s _pokročilým maligním onemocněním _postihujícím kosti U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastatickými lézemi solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočítá ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. ZOLEDRONIC ACID RANBAXY se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby trpí závažnou poruchou funkce ledvin, která je u této populace definována jako CLcr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií hodnotících přípravek ZOLEDRONIC ACID RANBAXY vyloučeni.

U pacientů s kostními metastázemi, kteří před zahájením léčby trpěli mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin, jež byla pro tuto populaci definována jako CLcr 30-60 ml/min, se doporučuje následující dávkování přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY (viz též bod 4.4):

Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)	Doporučená dávka přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY *
> 60	4,0 mg kyseliny zoledronové
50-60	3,5 mg* kyseliny zoledronové
40-49	3,3 mg* kyseliny zoledronové
30-39	3,0 mg* kyseliny zoledronové

*Dávky byly vypočteny z předpokládané cílové AUC 0,66 (mg^hod/l) (CLcr=75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům s poruchou funkce ledvin lze předpokládat dosažení stejné AUC, jako byla pozorována u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

Po zahájení léčby je nutné měřit sérový kreatinin před podáním každé dávky přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY a při zhoršení renální funkce musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení renální funkce definováno následujícím způsobem:

-    u pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 pmol/l) zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 pmol/l,

-    u pacientů s abnormální výchozí hodnotou sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 pmol/l) zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 pmol/l.

V klinických studiích byla léčba kyselinou zoledronovou znovu zahájena teprve tehdy, když se hladina kreatininu vrátila do rozmezí, které se nelišilo o více než 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčbu přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY je nutné obnovit ve stejné dávce jako dávka podávaná před přerušením.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 až 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodu 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování.

Způsob podání Intravenózní podání.

ZOLEDRONIC ACID RANBAXY 4 mg koncentrát pro infuzní roztok, dále naředěný ve 100 ml (viz bod 6.6), je nutné podávat jako jednorázovou intravenózní infuzi po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje snížení dávek přípravku zOlEDRONIC ACID RANBAXY (viz bod „Dávkování“ výše a bod 6.3).

Pokyny pro přípravu nižších dávek přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY Odeberte potřebný odpovídající objem koncentrátu podle následujících pokynů:

-    4,4 ml pro dávku 3,5 mg,

-    4,1 ml pro dávku 3,3 mg,

-    3,8 ml pro dávku 3,0 mg.

Návod k naředění přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY před podáním, viz bod 6.6.

Odebrané množství koncentrátu musí být dále naředěno ve 100 ml sterilního 0,9% (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného nebo v 5% (50 mg/ml.) roztoku glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.

Koncentrát ZOLEDRONIC ACID RANBAXY nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvoumocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Pacienti musejí být před podáním přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY a po té dobře hydratováni.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Kojení (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Před podáním přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY a poté musí být posouzen stav pacientů, aby bylo zajištěno jejich odpovídající zavodnění.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrné hydrataci.

Po zahájení léčby přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako j sou sérové hladiny vápníku, fosfátu a hořčíku. Pokud se projeví hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie, může být nezbytná krátkodobá suplementační terapie. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné zvážit pečlivé sledování ledvinných funkcí.

ZOLEDRONIC ACID RANBAXY obsahuje stejnou léčivou látku jako přípravek Aclasta (kyselinu zoledronovou). Pacienti léčení přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY nemají být současně léčeni přípravkem Aclasta ani jiným bisfosfonátem, neboť kombinované účinky těchto látek nejsou známé.

Renální insuficience

U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkce ledvin je nutné odpovídajícím způsobem posoudit jejich stav a je nutné zvážit, zda potenciální přínos léčby přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY převáží možné riziko.

Při rozhodování o léčbě pacientů s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutné vzít v úvahu, že účinky léčby se projeví za 2-3 měsíce.

Léčba přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY byla spojena s hlášením renální dysfunkce. Mezi faktory, které mohou zvyšovat možnost zhoršení funkce ledvin, patří dehydratace, již existující poruchy funkce ledvin, opakované cykly podávání přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY a jiných bisfosfonátů, stejně jako užívání jiných nefrotoxických léčivých přípravků. I když je toto riziko sníženo při podání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může přesto dojít ke zhoršení funkce ledvin. Bylo hlášeno zhoršení funkce ledvin a progrese do selhání ledvin a nutnost dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové. Může též dojít ke zvýšení kreatininu v séru u některých pacientů po opakovaném podání přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY v dávkách doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.

Před aplikací každé dávky přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY by měla být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY přerušena. Léčbu ZOLEDRONIC ACID RANBAXY lze obnovit, jakmile se hladina sérového kreatininu vrátí do rozmezí, které se nebude lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčbu přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY je nutné obnovit ve stejné dávce, jako byla dávka podávaná před přerušením.

Vzhledem k možnému vlivu kyseliny zoledronové na funkci ledvin, nedostatku klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definované jako hladina kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázemi) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) se podávání přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin nedoporučuje.

Hepatální insufícience

U pacientů s těžkou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nelze pro tuto skupinu pacientů stanovit konkrétní doporučení.

Osteonekróza čelisti

Byla hlášena osteonekróza čelisti (OČ), zejména u pacientů s karcinomem, kteří byli léčeni léčivými přípravky inhibujícími resorpci kostí, jako je ZOLEDRONIC ACID RANBAXY . Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů souvisela se stomatologickým výkonem, jako je zubní extrakce. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy.

Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku OČ mají být zvažovány následující rizikové faktory:

-    Účinnost bisfosfonátů (vyšší riziko pro vysoce účinné složky), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulativní dávka

-    Maligní nádorové onemocnění, chemoterapie (viz bod 4.5), radioterapie, kortikosteroidy, kouření

-    Stomatologická onemocnění v anamnéze, špatná ústní hygiena, onemocnění periodontu, invazivní stomatologické zákroky a špatně přiléhající zubní protézy

U pacientů s konkomitantními rizikovými faktory je nutné zvážit před zahájením léčby bisfosfonáty stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením.

Pokud je to možné, neměli by tito pacienti během léčby podstoupit invazivní stomatologické výkony. U pacientů, u nichž se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, zda vysazení léčby bisfosfonáty snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutné založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosů a rizik ošetřujícím lékařem.

Muskuloskeletální bolest

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh dokládají, že u pacientů, jimž byl podán přípravek ZOLEDRONIC ACID RANBAXY , byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů, jež byly občas zneschopňující. Taková hlášení jsou však řídká. Doba do vzniku symptomů byla různá, a to od jednoho dne až do několika měsíců po zahájení léčby. Po ukončení léčby se většině pacientů od symptomů ulevilo. U podskupiny pacientů byl zaznamenán opětovný návrat symptomů poté, co byli znovu léčeni přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY nebo jiným bisfosfonátem.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafýzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu,. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Hypokalcemie

U pacientů léčených přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY byla hlášena hypokalcemie. Srdeční arytmie a neurologické nežádoucí účinky (zahrnující záchvaty, pocit necitlivosti a tetami) byly hlášeny v důsledku těžké hypokalcemie. Byly hlášeny případy závažné hypokalcemie vyžadující hospitalizaci. V některých případech může být hypokalcemie život ohrožující (viz bod 4.8).

ZOLEDRONIC ACID RANBAXY obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. je prakticky „bez sodíku“.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána současně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí.

Kyselina zoledronová nevykazuje žádnou vazbu na plazmatické bílkoviny a nebyla u ní zjištěna inhibice lidských enzymů P450 in vitro (viz bod 5.2), nebyly však provedeny žádné formální klinická studie interakcí.

Při aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy se doporučuje zvláštní opatrnost, neboť obě látky mohou mít aditivní účinek, jenž může vést k následnému snížení hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí.

Opatrnost je nutná, pokud je přípravek ZOLEDRONIC ACID RANBAXY používán společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je též nutné věnovat pozornost možnému vzniku hypomagnesemie během léčby.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko dysfunkce ledvin, pokud je ZOLEDRONIC ACID RANBAXY podáván v kombinaci s thalidomidem.

Opatrnost je nutná, pokud je přípravek ZOLEDRONIC ACID RANBAXY podáván s antiangiogenními léčivými přípravky, protože u pacientů léčených současně těmito léčivými přípravky byl hlášen zvýšený výskyt osteonekrózy čelisti.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech provedené s kyselinou zoledronovou prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. ZOLEDRONIC ACID RANBAXY se během těhotenství nemá podávat.

Kojení

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do lidského mateřského mléka. Podávání ZOLEDRONIC ACID RANBAXY kojícím ženám je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, o nichž se má za to, že souvisejí s inhibicí metabolizace vápníku v kostech touto sloučeninou, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystokií a časným ukončením studie. Tyto výsledky proto zabránily stanovení konečného účinku kyseliny zoledronové na lidskou fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako jsou závratě a ospalost, mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Během tří dnů po podání kyseliny zoledronové byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a ztuhlost. Tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).

Dále jsou uvedena významná identifikovaná rizika kyseliny zoledronové ve schválených indikacích:

porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, oční nežádoucí reakce, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence každého z těchto identifikovaných rizik jsou obsaženy v tabulce 1.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly získány z klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh, a to převážně po dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:

Tabulka 1

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle frekvence výskytu. Jsou řazeny od nejčastěji se vyskytujících, a to pomocí následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000, <1 /1000), velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Méně časté: Vzácné:	Anémie Trombocytopenie, leukopenie Pancytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté:	Hypersenzitivní reakce
Vzácné:	Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy	Úzkost, poruchy spánku
Méně časté:
Vzácné:	Zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté:	Bolest hlavy
Méně časté:	Závratě, parestezie, narušení chuti, hypoestezie, hyperestezie, tremor, ospalost
Velmi vzácné	Záchvaty, pocit necitlivosti a tetanie (v důsledku hypokalcemie)
Poruchy oka
Časté:	Konjunktivitida
Méně časté:	Rozmazané vidění, skleritida a zánět očnice
Velmi vzácné:	Uveitida, episkleritida
Srdeční poruchy
Méně časté:	Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo oběhovému kolapsu
Vzácné:	Bradykardie

Velmi vzácné	Srdeční arytmie (v důsledku hypokalcemie)
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy Méně časté: Vzácné:	Dušnost, kašel, bronchokonstrikce Intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy Časté: Méně časté:	Nauzea, zvracení, anorexie Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté:	Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a makulární vyrážky) zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Méně časté:	Bolest kostí, myalgie, artralgie, generalizovaná bolest Svalové křeče, osteonekróza čelisti
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Méně časté:	Porucha ledvin Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Méně časté:	Horečka, příznaky podobné chřipce (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka) Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, indurace), bolest na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Vyšetření Velmi časté: Časté: Méně časté: Vzácné:	Hypofosfatemie Zvýšení kreatininu a močoviny v krvi, hypokalcemie Hypomagnesemie, hypokalemie Hyperkalemie, hypernatremie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin

U kyseliny zoledronové byla hlášena souvislost s dysfunkcí ledvin. Ve sloučené analýze údajů o bezpečnosti získaných z registračních studií hodnotících kyselinu zoledronovou podávanou pro předcházení kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti, byla četnost nežádoucích účinků spojených s poruchou funkce ledvin, u níž existuje podezření na souvislost s podáváním kyseliny zoledronové, (nežádoucí reakce) následující: mnohočetný myelom (3,2 %), karcinom prostaty (3,1 %), karcinom prsu (4,3 %), karcinom plic a další solidní nádory (3,2 %). Mezi faktory, které mohou zvýšit možnost zhoršení funkce ledvin, patří dehydratace, již existující poruchy funkce ledvin, opakované cykly podávání kyseliny zoledronové nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako současné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo kratší doba aplikace infuze, než se doporučuje. Bylo hlášeno zhoršení funkce ledvin a progrese do selhání ledvin a nutnost dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).

Osteonekróza čelisti

Byly hlášeny případy osteonekrózy (zejména čelistí), a to především u pacientů s karcinomem, kteří byli léčeni léčivými přípravky inhibujícími resorpci kostí, jako je ZOLEDRONIC ACID RANBAXY. Mnozí z těchto pacientů měli známky lokální infekce, včetně osteomyelitidy, a většina hlášení se týkala pacientů s karcinomem po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelistí má mnohonásobně dokumentované rizikové faktory, včetně diagnózy karcinomu, konkomitantní léčby (např. chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších souběžných onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4).

Fibrilace síní

V jedné tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně ve srovnání s placebem při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientek, jimž byla podávána kyselina zoledronová 5 mg, a 1,9 % (75 z 3852) u pacientek s placebem. Výskyt vážných nežádoucích účinků ve formě fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientek, jimž byla podána kyselina zoledronová 5 mg, a 0,6 % (22 z 3852) u pacientek s placebem. Nerovnováha zjištěná v této studii nebyla zaznamenána v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.

Reakce akutní _fáze

Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauseu, zvracení, průjem a artralgii. Nastupuje < 3 dny po infuzi kyseliny zoledronové a reakce je také známá pod názvy „chřipkové příznaky“ nebo „příznaky po podání dávky“.

Atypické fraktury femuru

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):

Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

Nežádoucí účinky spojené s hypokalcemií

Hypokalcemie je důležitým známým rizikem podání přípravku ZOLEDRONIC ACID RANBAXY ve schválených indikacích. Na základě hodnocení případů z klinických studií a případů po uvedení na trh existují dostatečné důkazy pro podporu souvislosti mezi léčbou přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY, hlášenými případy hypokalcemie a následným výskytem srdeční arytmie. Dále existují důkazy o souvislosti mezi hypokalcemií a následnými neurologickými nežádoucími účinky hlášenými v těchto případech, které zahrnují záchvaty, pocit necitlivosti a tetanii (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, jimž byly aplikovány vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože byla pozorována porucha renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie lze dle klinické indikace podat infuze kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů a působí primárně na kosti. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů na kosti spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný molekulární mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci, aniž by nežádoucím způsobem ovlivňovala tvorbu, mineralizaci nebo mechanické vlastnosti kostí.

Kromě silné inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly doloženy následující vlastnosti:

-    In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk; antiangiogenní účinek a analgetický účinek.

-    In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a proapoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s dalšími protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti

První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SRE = skeletal related events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila podíl pacientů, u nichž došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta - kostní morbiditu. Analýza mnohočetných příhod ukázala ve srovnání s placebem 36% snížení rizika vzniku SRE ve skupině, jíž byla podávána kyselina zoledronová 4 mg. Pacienti, jimž byla aplikována kyselina zoledronová 4 mg, uváděli nižší nárůst bolesti než ti, kteří dostávali placebo. Rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávající kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

Ve druhé studii, v níž byly zahrnuty jiné solidní nádory než karcinom prsu a prostaty, kyselina zoledronová 4 mg významně snížila podíl pacientů se SRE, prodloužila medián času do první kostní příhody o > 2 měsíce a snížila kostní morbiditu. Analýza mnohočetných příhod ukázala ve srovnání s placebem 30,7% snížení rizika vzniku SRE ve skupině, jíž byla podávána kyselina zoledronová 4 mg. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

	Jakákoli SRE (+TIH)		Fraktury*		Radioterapie kostí
	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledrono vá 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Podíl pacientů se SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Hodnota p	0,028		0,052		0,1	19
Medián času do SRE (dny)	488	321	NR	NR	NR	640
Hodnota p	0,009		0,020		0,055
Kostní morbidita	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Hodnota p	0,005		0,023		0,060
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,002		NA		NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.

** Zahrnuje všechny kostní příhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie. NR: Nebylo dosaženo.

NA: Neuplatňuje se.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory - jiné než karcinom prsu a prostaty)

	Jakákoli SRE (+TIH)		Fraktury*		Radioterapie kostí
	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Podíl pacientů se SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Hodnota p	0,039		0,064		0,173
Medián času do SRE (dny)	236	155	NR	NR	424	307
Hodnota p	0,009		0,020		0,079
Kostní morbidita	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Hodnota p	0,012		0,066		0,099
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,003		NA		NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.

** Zahrnuje všechny kostní příhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie.

NR: Nebylo dosaženo.

NA: Neuplatňuje se.

V třetí randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg s 90 mg pamidronátu, které byly podávány jednou za 3 až 4 týdny pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SRE srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kterým byl podáván pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a mnohočetným myelomem)

	Jakákoli SRE (+TIH)		Fraktury*		Radioterapie kostí
	Kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg	Kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg	Kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Podíl pacientů se SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Hodnota p	0,198		0,653		0,037
Medián času do SRE (dny)	376	356	NR	714	NR	NR
Hodnota p	0,151		0,672		0,026
Kostní morbidita	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Hodnota p	0,084		0,614		0,015
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Hodnota p	0,030		NA		NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.

** Zahrnuje všechny kostní příhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie.

NR: Nebylo dosaženo.

NA: Neuplatňuje se.

Kyselina zoledronová 4 mg byla též hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami v důsledku karcinomu prsu. Hodnocen byl účinek kyseliny zoledronové 4 mg na procento výskytu kostních příhod (SRE), který byl vypočten jako podíl celkového počtu kostních příhod (s výjimkou hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému období ohrožení. Pacientům byly po dobu jednoho roku (jednou za čtyři týdny podávány) buď 4 mg kyseliny zoledronové, nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE (kostní příhody/osoba/rok) činil 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Podíl pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (kromě hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou, oproti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do vzniku první kostní příhody nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen, a ve srovnání s placebem byl významně prodloužen (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila ve srovnání s placebem riziko SRE podle analýzy mnohočetných příhod o 41 % (podíl rizika=0,59, p=0,019).

V průběhu studie bylo ve skupině léčené kyselinou zoledronovou po 4 týdnech a v každém následném časovém bodě zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti (pomocí stručných dotazníků o bolesti, [Brief Pain Inventory, BPI]) ve srovnání s placebem (obr. 1). Skóre bolesti při léčbě kyselinou zoledronovou bylo soustavně pod úrovní vstupního stavu, a snížení bolesti bylo doprovázeno trendem sníženého analgetického skóre.

Obrázek 1. Průměrná změna oproti výchozímu stavu u skóre BPI. Statisticky významné rozdíly jsou

vyznaěeny(*p<0.05) pro účely srovnání mezi typy léčby (4 mg kyseliny zoledronové vs. placebo)

Placebo	Placebo
Zoledronic acid	Kyselina zoledronová
Time on study (weeks)	Doba trvání studie (týdny)
BPI mean change from baseline	Průměrná změna BPI oproti výchozí hodnotě

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) bylo dokázáno, že účinek kyseliny zoledronové je charakterizován poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. Ve studiích fáze I pro stanovení dávky u pacientů s mírnou až středně závažnou hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH) se testované účinné dávky pohybovaly v rozmezí cca 1,2-2,5 mg.

Pro účely hodnocení účinků 4 mg kyseliny zoledronové ve srovnání s 90 mg pamidronátu byly v předem plánované analýze zkombinovány výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla zjištěna rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědi:

Tabulka 5: Podíl kompletních odpovědí v kombinovaných studiích TIH podle dne

	4. den	7. den	10. den
Kyselina zoledronová 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 % (p=0,002)*
Kyselina zoledronová 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 % (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*Hodnoty p ve srovnání s pamidronátem.

Medián doby k dosažení normální koncentrace kalcia byl 4 dny. Medián doby do relapsu (opakované zvýšení hladiny kalcia v séru korigované na albumin > 2,9 mmol/l) činil u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (hodnoty p: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statisticky významný rozdíl.

V    klinických studiích bylo 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Odpověď u těchto pacientů činila přibližně 52 %. Vzhledem k tomu, že tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové, nejsou k dispozici údaje umožňující srovnání s dávkou 4 mg.

V    klinických studiích provedených u pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH) byl celkový bezpečnostní profil u všech 3 léčených skupin (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinických studií v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let

Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové při léčbě pediatrických pacientů (ve věku 1 až 17 let) s těžkou formou osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované otevřené studii, která hodnotila 74 pacientů ve skupině s kyselinou zoledronovou a 76 pacientů ve skupině s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4-9týdenní screeningové období, během něhož byl doplňkově podáván po dobu nejméně 2 týdnů vitamin D a kalcium v elementární formě. V klinickém programu byla pacientům ve věku 1 až < 3 roky podána jednou za 3 měsíce dávka 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) a pacientům ve věku 3-17 let bylo jednou za 3 měsíce podáno 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg). Byla provedena pokračovací studie, jejímž cílem bylo hodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti kyseliny zoledronové podávané jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12měsíční pokračovací léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem této studie bylo zjištění procentuální změny oproti výchozímu stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale koncepce studie nebyla dostatečně robustní, aby prokázala obdobnou účinnost (non-inferioritu) kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt fraktur nebo bolesti. Nežádoucí účinky ve formě fraktur dlouhých kostí dolních končetin byly hlášeny cca u 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, a to bez ohledu na typ onemocnění a kauzalitu. Souhrnný výskyt fraktur u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl však srovnatelný: 43 % (32/74) vs 41 % (31/76). Interpretace rizika fraktur je ztížena skutečností, že fraktury jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta a jsou součástí průběhu tohoto onemocnění.

Typ nežádoucích účinků zjištěných u této populace byl podobný účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v tabulce 6. Je použita následující obvyklá klasifikace: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1 /1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté:	Bolest hlavy
Srdeční poruchy Časté:	Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy Časté:	Nasofaryngitida
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Časté:	Zvracení, nauzea Bolest břicha
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:	Bolest končetin, artralgie, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Časté:	Pyrexie, únava Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření Velmi časté: Časté:	Hypokalcemie Hypofosfatemie

¹ Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají dobře známému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové ve srovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o pediatrickém použití viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje, které byly získány po jednorázové a opakované 5 a 15minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami, neprokázaly závislost na dávce.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové rychle stouply koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosáhly vrcholu na konci infuze, po té následoval rychlý pokles na < 10 % vrcholové koncentrace za 4 hodiny a < 1 % vrcholové koncentrace za 24 hodin. Pak následovalo dlouhé období velmi nízké koncentrace, která nepřesáhla 0,1 % vrcholové koncentrace před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den.

Nitrožilně podaná kyselina zoledronová je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvoufázové vymizení z krevního oběhu s poločasy t^a 0,24 a t^P 1,87 hodin, po němž následuje dlouhá fáze vylučování s konečným poločasem vylučování ť^y 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla zjištěna akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin se močí vyloučí 39 ± 16 % podané dávky, zatímco zbytek je vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je kyselina zoledronová velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h a není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobilo na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale nemělo žádný vliv na plochu pod křivkou plazmatické koncentrace vs. čas.

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty byla vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní insuficiencí nejsou pro kyselinu zoledronovou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské enzymy P450 in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky vyloučeno ve stolici, což svědčí o tom, že játra nehrají ve farmakokinetice kyseliny zoledronové významnou úlohu.

Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinná clearance reprezentovala 75 ± 33 % clearance kreatininu. Střední hodnota u 64 hodnocených pacientů s nádorovým onemocněním činila 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (těžká porucha funkce ledvin) nebo 50 ml/min (středně těžká porucha funkce) by odpovídající predikovaná clearance kyseliny zoledronové činila 37 %, resp. 72 % hodnoty u pacientů, u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů s těžkou ledvinnou insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné pouze omezené množství údajů.

Kyselina zoledronová nevykazuje afinitu k buněčným složkám krve. Vazba kyseliny zoledronové na plazmatické proteiny je nízká (cca 56 %) a je nezávislá na její koncentraci.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové u dětí ve věku 3 až 17 let je při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Zdá se, že věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu nemají žádný vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita.

Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, která nezpůsobila žádné úmrtí zvířat, byla u myší 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce až do 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2-3 dny psům až po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.

Nejčastějším nálezem po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu byl téměř při všech dávkách nárůst spongiózní tkáně v metafýzách dlouhých kostí, což je odrazem farmakologické antiresorpční aktivity této sloučeniny.

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání ve studiích na zvířatech velmi úzké. Kumulativní hladiny, při nichž ještě nebyl pozorován nežádoucí účinek (NOAEL) po podání jednorázové dávky (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den), však nenaznačily účinek na ledviny při dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší terapeutické humánní dávky. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách v rozmezí nejvyšší předpokládané terapeutické humánní dávky mělo toxické účinky na jiné orgány, včetně zažívacího traktu, jater, sleziny a plic a míst intravenózního vpichu.

Reprodukční toxicita

Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání potkanům v dávce > 0,2 mg/kg teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna maternální toxicita. U potkanů byla pozorována při nejnižší testované dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystokie.

Mutagenita a kancerogenní účinek

Kyselina zoledronová nevykazovala v provedených testech mutagenity mutagenní účinek. V provedených testech kancerogenity nebyly zjištěny žádné důkazy kancerogenního účinku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Dihydrát natrium-citrátu Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být ZOLEDRONIC ACID RANBAXY koncentrát naředěn 0,9% (9 mg/ml) roztokem chloridu sodného nebo 5% (50 mg/ml.) roztokem glukózy.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvoumocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

6.3 Doba použitelnosti 3 roky.

Roztok kyseliny zoledronové je stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C po dalším naředění ve 100 ml fyziologického roztoku 0,9% (9 mg/ml) nebo 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy.

Po aseptickém naředění je z mikrobiologického hlediska vhodnější naředěný přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, odpovídá za dobu uchovávání a podmínky před použitím uživatel. Celková doba od naředění do konce podání by neměla být delší než 24 hodin. Přípravek je při tom nutné uchovávat v chladničce při teplotě 2 °C - 8 °C. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání naředěného infuzního roztoku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ZOLEDRONIC ACID RANBAXY 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok se dodává v balení, které obsahuje 1, 4 nebo 10 injekčních lahviček.

Plastová lahvička: 6ml injekční lahvička z čirého, bezbarvého plastu (kopolymer cykloolefinu) uzavřená šedou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s šedým plastovým flip-off uzávěrem.

Skleněná lahvička: 6ml injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená šedou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem s šedým plastovým flip-off uzávěrem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním musí být 5,0 ml koncentrátu z jedné injekční lahvičky, nebo objem koncentrátu odebraný dle potřeby, dále naředěno 100 ml roztoku, který neobsahuje kalcium [0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného nebo 5% (50 mg/ml) roztok glukózy].

Další informace o zacházení s přípravkem ZOLEDRONIC ACID RANBAXY , včetně pokynů pro přípravu nižších dávek jsou uvedeny v bodě 4.2.

Při přípravě infuze musí být dodržena aseptická technika. Určeno pro jednorázové použití.

Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez obsahu částic.

Zdravotnickým pracovníkům se doporučuje, aby nelikvidovali nepoužitý přípravek ZOLEDRONIC ACID RANBAXY do domovního kanalizačního systému.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ranbaxy UK Limited,

Building 4, Chiswick Park 566,

Chiswick High Road,

W4 5YE, Londýn, Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/062/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

6.3.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

21.1.2014

16