sp. zn. sukls276250/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné další ředění.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna lahvička obsahuje 228,16 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý lyofilizovaný prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a více v následujících případech:

•    Léčba invazivní aspergilózy.

•    Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

•    Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentních vůči flukonazolu.

•    Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok je nutno podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život ohrožujícími infekcemi.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až 3 hodin.

Vorikonazol je k dispozici také ve formě 50 mg a 200 mg potahovaných tablet a prášek pro infuzní roztok o koncentraci 40 mg/ml.

Dospělí

Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně, nebo perorálně podaného přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2), je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

	Intravenózní	Perorální
		Pacienti o tělesné hmotnosti 40 kg a vyšší	Pacienti o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg*
Režim nasycovací dávky (prvních 24 hodin)	6 mg/kg každých 12 hodin	400 mg každých 12 hodin	200 mg každých 12 hodin
Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách)	4 mg/kg 2x denně	200 mg 2x denně	100 mg 2x denně

*To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Úprava dávky

Pokud pacienti nesnášejí intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg 2x denně.

Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby vorikonazolem je možné se vrátit k původní dávce efavirenzu (viz body 4.4 a 4.5).

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg).

Vorikonazol má být dávkován stejně jako u dětí, jelikož tito mladí dospívající mohou metabolizovat vorikonazol podobněji dětem než dospělým.

Doporučený dávkovací režim je následující:

<17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je třeba poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Použití u pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let s poruchou funkce jater a ledvin nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Ostatní dospívající (12 až 14 let a >50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)

Vorikonazol má být dávkován stejně jako u dospělých.

Úprava dávky

Je-li pacientova odpověď nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg. Pokud pacienti nejsou schopni léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg.

Délka léčby

Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacientů (viz bod 4.4).

Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Při dlouhodobé léčbě delší než 6 měsíců má být pečlivé zvážen poměr prospěchu a rizika léčby (viz body 4.4 a 5.1).

Starší pacienti

U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru rizika a terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je třeba důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru, a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Přípravek Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok nebyl u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) studován.

Údaje o bezpečnosti přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů (aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (AP) nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Přípravek Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.

Způsob podání

Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok je nutno rekonstituovat a naředit viz bod 6.6.) před podáním ve formě intravenózní infuze. Není určen k podání jako injekce bolusu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem nebo chinidinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades depointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu s efavirenzem v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje plazmatické koncentrace efavirenzu (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Přípravek Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok je třeba předepisovat pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly s opatrností (viz též bod 4.8).

Délka léčby:

Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3). Kardiovaskulární

Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QT intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:

•    Vrozené nebo získané prodloužení    QT intervalu

•    Kardiomyopatie, zvláště se současným    srdečním selháním

•    Sinusová bradykardie

•    Existující symptomatická arytmie

•    Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě

potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QT interval. Nikdo z účastníků nezaznamenal interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze

Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea, v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz bod 4.8).

Jaterní toxicita

V klinických studiích se během léčby vorikonazolem méně často vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterníchreakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce

Pacienti léčení přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Léčba má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot jaterních testů, má být podávání přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok přerušeno, ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je třeba provádět u dětí i u dospělých.

Nežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce

Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin

Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je třeba provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní

Během léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Dermatologické nežádoucí účinky

U pacientů došlo ve vzácných případech během léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok k rozvoji exfoliativních kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom. Jestliže se u pacientů objeví vyrážka, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok vysadit.

Navíc byl Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok uváděn v souvislosti s fototoxicitou a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok vyhýbali intenzivní nebo dlouhodobé expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

Dlouhodobá léčba

Následující závažné nežádoucí účinky byly hlášeny ve spojení s dlouhodobou léčbou přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok, lékař má proto vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok (viz body 4.2 a 5.1).

U pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce, byl hlášen spinocelulární karcinom kůže. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být pacient po mezioborové poradě odeslán k dermatologovi. Je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok pokračováno i přes přítomnost lézí souvisejících s fototoxicitou, tak aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožní lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok ukončit.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající periostitidě, mělo by být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů do 2 let věku nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2-12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)

Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (induktor CYP450)

Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika (viz body 4.5 a 4.3).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 4.5).

Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-<» fentanylu, častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flnkona.zol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k významnému zvýšení hodnot Cmax a AUCt vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Obsah sodíku

Jedna lahvička přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok obsahuje 228,16 mg sodíku. U pacientů s dietou s nízkým příjmem sodíku je třeba toto vzít v úvahu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450.

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QT interval, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (^), pod (j) nebo nad (|) 80-125% rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC_T představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUCo-oo od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidin a terfenadin [substráty CYP3A4]	I když nebylo zkoumáno, zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou vést k prodloužení QTc a vzácně i k výskytu torsades de pointes.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Karbamazepin a dlouho účinkující barbituráty (např. fenobarbital, mefobarbital) [účinné induktory CYP450]	I když nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že karbamazepin a dlouho účinkující barbituráty významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkriptázy [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD souběžně podán s vorikonazolem v dávce 200 mg BID*	Efavirenz Cmax t 38% Efavirenz AUCx Ť 44% Vorikonazol Cmax 4 61% Vorikonazol AUCx 1 77%	Podání vorikonazolu v běžných dávkách a efavirenzu v běžných dávkách (400 mg QD nebo vyšších) je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz 300 mg QD souběžně podán s vorikonazolem v dávce 400 mg BID)*	V    porovnání k efavirenzu 600 mg QD, Efavirenz Cmax <-» Efavirenz AUCx T 17% V    porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax t 23% Vorikonazol AUCx 4 7%	Vorikonazol lze podávat současně s efavirenzem, pokud je udržovací dávka vorikonazolu zvýšena na 400 mg BID a dávka efavirenzu je snížena na 300 mg QD. Po ukončení léčby vorikonazolem je možné pokračovat v původním dávkování efavirenzu (viz bod 4.2).
Námelové alkaloidy (např. ergotamin a dihydroergotamin) [substráty CYP3A4]	I když nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a vede k ergotismu.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin [účinný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (současně podávaný s vorikonazolem 350 mg BID)* 300 mg QD (současně podávaný s vorikonazolem 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax 4 69% Vorikonazol AUCx 4 78% V    porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax4 4% Vorikonazol AUCx 4 32% Rifabutin Cmax t 195% Rifabutin AUCx Ť 331% V    porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax T 104% Vorikonazol AUCx t 87%	Je nutné se vyvarovat současného podání vorikonazolu a rifabutinu, pokud přínos z léčby nepřeváží její rizika. Udržovací dávka vorikonazolu může být zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na 350 mg p.o. BID (ze 100 mg na 200 mg p.o. BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Při současném podávání rifabutinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy).

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podání
Rifampicin (600 mg QD) [účinný induktor CYP450]	Vorikonazol Cmax 4 93% Vorikonazol AUCt 4 96%	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy) [účinný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Vysoká dávka (400 mg BID) Nízká dávka (100 mg BID)*	Ritonavir Cmax a AUCt <-» Vorikonazol Cmax 4 66% Vorikonazol AUCt 4 82% Ritonavir Cmax 4 25% Ritonavir AUCt 413 % Vorikonazol Cmax 4 24% Vorikonazol AUCt 4 39%	Současné podání vorikonazolu a vysokých dávek ritonaviru (400 mg a vyšších BID) je kontraindikováno (viz bod 4.3) Současného podání vorikonazolu a nízké dávky ritonaviru (100 mg BID) je nutné se vyvarovat, pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná [induktor CYP450; induktorP-gp] 300 mg TID (současné podání s vorikonazolem 400 mg v jednorázové dávce)	V nezávisle publikované studii, vorikonazol AUCo-oo 4 59%	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Everolimus [substrát CYP3A4, substrát P-gP]	I když nebylo zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci everolimu.	Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4]	Vorikonazol Cmax t 57% Vorikonazol AUCt Ť 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCt ND	Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podání
Fenytoin [substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450] 300 mg QD	Vorikonazol Cmax 4 49% Vorikonazol AUCt 4 69%	Pokud přínos nepřeváží riziko, je nutno se vyvarovat souběžného podání vorikonazolu a fenytoinu. Doporučuje se pečlivé monitorování plazmatických hladin fenytoinu.
300 mg QD (podaných současně s vorikonazolem 400 mg BID)*	Fenytoin Cmax T 67% Fenytoin AUCt t 81% V porovnání k vorikonazolu 200 mg BID, Vorikonazol Cmax t 34% Vorikonazol AUCt t 39%	Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, jestliže se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na 400 mg per os BID, (ze 100 mg na 200 mg p.o. BID u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).
Antikoagulancia
Warfarin (jednorázová dávka 30 mg podaná souběžně s 300 mg BID vorikonazolu) [substrát CYP2C9] Jiné perorální kumariny (např. fenprokumon, acenokumarol) [substráty CYP2C9 a CYP3A4]	Maximální prodloužení protrombinového času přibližně o 2násobek. I když nebylo zkoumáno, vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace kumarinů a vést tak k prodloužení protrombinového času.	Doporučuje se pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních testů a dávku antikoagulancií přiměřeně upravit.
Benzodiazepiny (např. midazolam, triazolam, alprazolam) [substráty CYP3A4]	I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 a vede k prodloužení sedativního účinku.	Doporučuje se zvážit snížení dávky benzodiazepinů.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podání
Imunosupresiva [substráty CYP3A4] Sirolimus (2 mg v jednorázové dávce)	V nezávisle publikované studii, Sirolimus Cmax t 6,6násobek Sirolimus AUC0_oo 1" 11 násobek	Současné podání vorikonazolu a sirolimu je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Cyklosporin (u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin užívajících dlouhodobě cyklosporin)	Cyklosporin Cmax t 13% Cyklosporin AUCt T 70%	Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených cyclosporinem se doporučuje snížit dávku cyklosporinu na polovinu a pozorně sledovat jeho koncentraci. Zvýšené koncentrace cyklosporinu jsou dávány do souvislosti s nefrotoxicitou. Při vysazení vorikonazolu je nutno koncentrace cyklosporinu
		pečlivě sledovat a dávku podle
		potřeby zvýšit.
Takrolimus (0,1 mg/kg v jednorázové dávce)	Takrolimus Cmax T 117% Takrolimus AUCt Ť 221%	Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů j iž léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pozorně jeho koncentraci sledovat. Zvýšené koncentrace takrolimu jsou dávány do souvislosti s nefrotoxicitou. Při vysazení vorikonazolu je nutno
		koncentrace takrolimu pečlivě sledovat a dávku podle potřeby
		zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy [substráty CYP3A4] Oxykodon (10 mg v jednorázové dávce)	V nezávisle publikované studii, Oxykodon Cmax t l,7násobek Oxykodon AUCo-oo t 3,6násobek	Je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě působících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např., hydrokodon). Může být nezbytná častá monitorace nežádoucích účinků spojených s podáváním opioidů.
Methadon (32-100 mg QD) [substrát CYP3A4]	R-methadon (aktivní) Cmax t 31% R-methadon (aktivní) AUCt T 47% S-methadon Cmax T 65% S-methadon AUCt t 103%	Doporučuje se častá monitorace nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s methadonem, včetně prodloužení QT intervalu. Může být nezbytné snížení dávky methadonu.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podání
Nesteroidní antirevmatika (NSAID) [substráty CYP2C9] Ibuprofen (400 mg v jednorázové dávce) Diklofenak (50 mg v jednorázové dávce)	S-Ibuprofen Cmax t 20% S-Ibuprofen AUCo-oo t 100% Diklofenak Cmax T 114% Diklofenak AUCo-oo t 78%	Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s užíváním NSAID. Může být nutná úprava dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]	Omeprazol Cmax T 116% Omeprazol AUCx Ť 280% Vorikonazol Cmax T 15% Vorikonazol AUCx T 41% Další inhibitory protonové pumpy, které jsou substráty CYP2C19 mohou být inhibovány vorikonazolem, což může vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám těchto léčivých přípravků.	Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje. Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávce 40 mg nebo vyšší se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva* [substráty CYP3A4; inhibitory CYP2C19] Norethisteron/ethinylestradiol (1 mg/0.035 mg QD)	Ethinylestradiol Cmax T 36% Ethinylestradiol AUCx t 61% Norethisteron Cmax T 15% Norethisteron AUCx T 53% Vorikonazol Cmax t 14% Vorikonazol AUCx T 46%	Kromě sledování nežádoucích účinků vorikonazolu se doporučuje sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáváním perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy [substráty CYP3A4] Alfentanil (20 pg/kg jednorázová dávka, se současně podaným naloxonem) Fentanyl (5 pg/kg jednorázová dávka)	V    nezávisle publikované studii, Alfentanil AUC0_oo 1" 6násobek V    nezávisle publikované studii, Fentanyl AUC0_oo 1" l,34násobek	Mělo by být zváženo snížení dávky alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě působících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. sufentanil). Doporučuje se rozšířené a časté sledování respiračního útlumu a dalších nežádoucích účinků spojených s podáváním opioidů.
Statiny (např. lovastatin) [substráty CYP3A4]	I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace statinů metabolizovaných CYP3A4, což může vést k rhabdomyolýze.	Je třeba zvážit snížení dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např. tolbutamid, glipizid, glyburid) [substráty CYP2C9]	I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sulfonylurey a vyvolává hypoglykémii.	Doporučuje se pečlivé sledování glykémie. Je třeba zvážit snížení dávky derivátů sulfonylurey.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podání
Vinka alkaloidy (např, vinkristin a vinblastin) [substráty CYP3A4]	I když nebylo klinicky zkoumáno, je pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vyvolat neurotoxicitu.	Je třeba zvážit snížení dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy (např. sachinavir, amprenavir a nelfinavir)* [substráty a inhibitory CYP3A4]	Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro studie naznačují, že vorikonazol může inhibovat metabolismus inhibitorů HIV proteázy a naopak, že metabolismus vorikonazolu může být inhibován inhibitory HIV proteázy.	Doporučuje se pečlivé sledování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatku účinku a může být nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) (např. delavirdin, nevirapin)* [substráty a inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP450]	Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro studie naznačují, že metabolismus vorikonazolu a metabolismus NNRTI se mohou vzájemně inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu na vorikonazol naznačují, že metabolismus vorikonazolu může být indukován NNRTI.	Doporučuje se pečlivé sledování výskytu lékové toxicity a/nebo nedostatku účinku a může být nezbytná úprava dávky.
Cimetidin (400 mg BID) [nespecifický inhibitor CYP450 a zvyšuje hodnotu pH žaludku]	Vorikonazol Cmax T 18% Vorikonazol AUCt T 23%	Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD) [substrát P-gp ]	Digoxin Cmax ^ Digoxin AUCt <->■	Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID) [inhibitor a substrát CYP3A4]	Indinavir Cmax <-» Indinavir AUCt <->■ Vorikonazol Cmax <-» Vorikonazol AUCt <->■	Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azithromycin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmax a AUCt <-» Vorikonazol Cmax a AUCt <-» Účinek vorikonazolu na erythromycin nebo azithromycin není znám.	Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g jednorázová dávka) [substrát UDP-glukuronyl transferázy]	Kyselina mykofenolová Cmax ^ Kyselina mykofenolová AUCt ^	Žádná úprava dávky
Prednisolon (60 mg jednorázová dávka) [substrát CYP3A4]	Prednisolon Cmax T 11% Prednisolon AUCo-oo t 34%	Žádná úprava dávky
Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje hodnotu pH žaludku]	Vorikonazol Cmax and AUCt	Žádná úprava dávky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok během těhotenství používat.

Ženy v reprodukčním věku

Ženy v reprodukčním věku musí během léčby vždy používat účinnou kontracepci.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo zkoumáno. Při zahájení léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok je nutno ukončit kojení.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyla prokázána žádná porucha fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo světloplachosti. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení dopravních prostředků a obsluha strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti vorikonazolu vychází z j ednotné databáze bezpečnosti zahrnuj ící přes 2000 j edinců (1655 pacientů v terapeutických studiích). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropénie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky. U 561 pacientů trvala terapie vorikonazolem déle než 12 týdnů, a 136 pacientů dostávalo vorikonazol déle než 6 měsíců.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly poruchy zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolesti hlavy, periferní edém a bolesti břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky, které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, podle jednotlivých tříd orgánových systémů a četnosti.

Kategorie četností jsou vyjádřeny jako velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

Třídy orgánových systémů	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Časté	Gastroenteritida, příznaky podobné chřipce
Vzácné	Pseudomembranózní kolitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté	Pancytopenie, útlum kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie, anémie, purpura
Méně časté	Diseminována intravaskulární koagulace, agranulocytóza, lymfadenopatie, eozinofilie
Poruchy imunitního systému
Časté	Sinusitida
Méně časté	Anafylaktoidní reakce, hypersenzitivita
Endokrinní poruchy
Méně časté	Nedostatečnost kůry nadledvin
Vzácné	Hypertyreóza, hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	Hypoglykemie, hypokalemie
Méně časté	Hyponatremie*
Psychiatrické poruchy
Časté	Deprese, halucinace, úzkost
Vzácné	Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté	Bolest hlavy
Časté	Závrať, stav zmatenosti, třes, neklid, parestezie
Méně časté	Otok mozku, ataxie, diplopie, vertigo, hypestezie
Vzácné	Křeče, encefalopatie, Guillain-Barreův syndrom, extrapyramidové příznaky, somnolence během infuze, periferní neuropatie
Poruchy oka
Velmi časté	Poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění (viz bod 4.4), chromatopsie a světloplachosti)
Méně časté	Papiloedém (viz bod 4.4), porucha optického nervu (včetně zánětu optického nervu, viz bod 4.4), nystagmus, skleritida, blefaritida
Vzácné	Atrofie optického nervu, retinální krvácení, okulogyrická krize, zákal rohovky
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné	Hypoakuze, tinitus
Srdeční poruchy
Velmi časté	Periferní edém
Méně časté	Ventrikulární fibrilace, ventrikulární arytmie, synkopa, supraventrikulární arytmie, supraventrikulární tachykardie, tachykardie, bradykardie
Vzácné	Torsades de pointes, ventrikulární tachykardie, úplná AV

	blokáda, blokáda Tawarova raménka, nodální rytmus
Cévní poruchy
Časté	Tromboflebitida, hypotenze, flebitida
Vzácné	Lymfangitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté	Syndrom akutní dechové tísně, otok plic, dechová tíseň, bolest na hrudi
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	Bolest břicha, nauzea, zvracení, průjem
Méně časté	Pankreatitida, peritonitida, duodenitida, gingivitida, glositida, otok jazyka, dyspepsie, zácpa
Vzácné	Porucha chuti
Poruchy jater a žlučových cest
Časté	Žloutenka, cholestatická žloutenka
Méně časté	Selhání jater, hepatitida, hepatomegalie, cholecystitida, cholelitiáza
Vzácné	Jaterní kóma
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté	Vyrážka
Časté	Exfoliativní dermatitida, otok obličeje, fototoxická reakce, makulopapulární vyrážka, makulární vyrážka, papulární vyrážka, cheilitida, pruritus, alopecie, erytém
Méně časté	Stevens-Johnsonův syndrom, angioneurotický edém, alergická dermatitida, urtikarie, léková hypersenzitivita, psoriáza
Vzácné	Toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, diskoidní lupus erythematodes, pseudoporfyrie
Není známo	Spinocelulární karcinom
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté	Bolest zad
Méně časté	Artritida
Vzácné	Hypertonie
Není známo	Periostitida
Poruchy ledvin a močových cest
Časté	Akutní selhání ledvin, hematurie
Méně časté	Proteinurie, nefritida
Vzácné	Renální tubulární nekróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	Horečka
Časté	Reakce/zánět v místě vpichu, zimnice, astenie
Vyšetření
Časté	Zvýšené hodnoty jaterních testů (zahrnující AST, ALT, alkalickou fosfatázu, GGT, LDH, bilirubin), zvýšení kreatininu v krvi
Méně časté	Prodloužení korigovaného QT intervalu na EKG, zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi

*Nežádoucí účinky identifikované během poregistračního používání

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku

V klinických studiích byly poruchy zraku v souvislosti s léčbou vorikonazolem velmi časté. V těchto studiích, krátkodobých i dlouhodobých, uvádělo přibližně 30% jedinců změny/zesílení zrakového vnímání, rozmazané vidění, změny barevného vidění nebo světloplachost. Tyto poruchy zraku byly přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina případů spontánně odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Poruchy zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s dlouhodobými následky. Poruchy zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, ačkoli místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Dermatologické reakce

V klinických studiích se vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem často dermatologické reakce, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.

Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok pouze vzácně k závažným kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a erythema multiforme.

Jestliže dojde u pacientů k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok vysadit. Byly hlášeny fotosenzitivní reakce, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů léčených přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu kůže; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4).

Jaterní testy

Celková incidence klinicky významných abnormalit transamináz dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 13,4% (200/1493) jedinců léčených vorikonazolem. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl vzácně dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky a vzácné případy hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze

Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 285 dětských pacientů ve věku 2-12 let, kteří byli léčeni vorikonazolem ve farmakokinetických studiích (127 dětských pacientů) a v programu užití ze soucitu (158 dětských pacientů). Profil nežádoucích příhod těchto 285 dětských pacientů byl podobný jako u dospělých. Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvl. erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich

možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jatemích enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V    klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu a SBECD z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci - triazolové deriváty. ATC kód: J02A C03,

Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinkuje inhibice mykotické 14a-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14cc-methylsterolú koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

V    10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí).

Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami zraku.

Klinická účinnost a bezpečnost

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fúngicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickýmpřípravkům omezená.

Klinická účinnost (s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem „Klinické zkušenosti“) byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem „Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 pg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty

Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) je třeba získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní

mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nej častěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida spp.	Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
	<S (citlivé)	>R (rezistentní)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	nejsou stanoveny
Candida krusei3	nejsou stanoveny
další druhy Candida.4	nejsou stanoveny

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně sedmi dnů. Poté by mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31% pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie

Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (ve věku nad 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT - ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu a 71% v režimu amfotericinu B následovaného flukonazolem. Hodnocení vyšetřujícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.

Časový okamžik	Vorikonazol (N=248)	Amfotericin B ^ flukonazol (N=122)
EOT - ukončení léčby	178 (72%)	88 (72%)
2 týdny po EOT	125 (50%)	62 (51%)
6 týdnů po EOT	104 (42%)	55 (45%)
12 týdnů po EOT	104 (42%)	51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida

Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná, odpověď). U flukonazol-rezistentních druhů non albicans byl pozorován úspěšný výsledek u3/3 C.crusei (úplná odpověď) a 6/8 C.glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium

Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,

10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, jeden infekci dutin, a 3 měli diseminovanou infekci. Další čtyři pacienti s fnsariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Délka léčby

V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 561 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 136 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Vorikonazolem bylo léčeno 61 dětských pacientů ve věku od 9 měsíců do 15 let s prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní mykotickou infekcí. Tato populace zahrnovala 34 pacientů ve věku 2 až <12 let a 20 pacientů ve věku 12-15 let.

U většiny z nich (57/61) předchozí antimykotická léčba selhala. Do terapeutických studií bylo zařazeno 5 pacientů ve věku 12-15 let, zbývající pacienti dostávali vorikonazol v rámci programů užití ze soucitu. Mezi základní onemocnění u těchto pacientů patřily hematologické malignity a aplastická anémie (27 pacientů) a chronické granulomatózní onemocnění (14 pacientů). Nejčastěji léčenými mykotickými infekcemi byla aspergilóza (43/61; 70%).

Klinické studie zkoumající QT interval

Ke zhodnocení efektu na QT interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7,0 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc >60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUC_t). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky 2x denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce

Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plazmatických koncentrací (C_max) dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty C_max sníží o 34% a AUC_T o 24%. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce

Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%. Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace

In vitro studie ukázaly, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a japonské populace ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUC_T) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než u jej ich homozygotních protěj šků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace

Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2% dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80% radioaktivity a 83% po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg dosahuje přibližně 6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C_max o 83% a AUC_t o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (> 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách C_max a AUC_t.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.

Starší jedinci

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (> 65 let) hodnota C_max o 61% a hodnota AUC_T o 86% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi zdravými staršími ženami (> 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách C_max a AUC_T.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských paáentů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Opakované intravenózní podání 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně bylo hodnoceno ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá , že předpokládaná celková expozice (AUC_T) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou

tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny adolescentních pacientů byly srovnatelené s expozicemi u dospělých užívajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by adolescenti 12-14 let vážící méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (koncentrace kreatininu v séru >2,5 mg/dl), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD. Viz doporučení pro dávkování a monitorování v bodech 4.2 a 4.4.

Porucha funkce jater

Po jednorázové perorální dávce (200 mg), byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální funkcí j ater. V azba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce j ater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC_T u jedinců se středně těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici. Viz doporučení pro dávkování a monitorování v bodech 4.2 a 4.4.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval minimální změny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a snižoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod j sou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy, včetně snížení hladin estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádnou poruchu fertility samic nebo samců potkanů při expozicích podobných hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek

Preklinická data o intravenózním vehikulu SBECD ukázala, že hlavními účinky byla vakuolizace epitelu močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích při studiích toxicity s opakovanými dávkami. Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat (guinea pig maximisation test, GPMT) pozitivní, předepisující lékař si musí být vědom možnosti reakce přecitlivělosti na intravenózní formu léku. Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBECD neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity se s SBECD neprováděly. Zjistilo se, že nečistota přítomná v SBECD je alkylační mutagenní látkou s prokázanou kancerogenitou u hlodavců.

Tuto nečistotu je nutno považovat za látku s kancerogenním potenciálem pro lidi. Ve světle těchto údajů nesmí být léčba intravenózní formou přípravku delší než 6 měsíců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu

6.2    Inkompatibility

Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními přípravky. Po ukončení infuze přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.

Krevní deriváty a krátkodobá infuze koncentrovaných elektrolytových roztoků:

Elektrolytové poruchy jako je hypokalémie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány před zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok nesmí být podán současně s jinými krevními deriváty nebo koncentrovanými elektrolytovými roztoky, ani když obě infuze probíhají oddělenými infuzními linkami.

Celková parenterální výživa:

Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s přípravkem Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok, ale musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí být podána za použití jiného portu, než je použit pro infuzi přípravku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok.

Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok nesmí být naředěn 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita v jiných koncentracích není známa.

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Roztok po rekonstituci:

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

Naředěný infuzní roztok:

Chemická a fýzikální stabilita naředěného infuzního roztoku byla prokázána na dobu 3 hodiny při teplotě 20 °C - 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C (v chladničce), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a platných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Podmínky pro uchovávání po rekonstituci a naředění infuzního roztoku tohoto léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

25ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I s lyofilizační pryžovou zátkou a hliníkovým krytem s uzávěrem z umělé hmoty.

Velikosti balení:

1, 5 a 10 lahviček.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu obsahujícího 10 mg/ml vorikonazolu. Doporučuje se používat standardní 20 ml (neautomatické) stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody na injekci nebo 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Vyřaďte injekční lahvičku Vorikonazol Sandoz 200 mg prášek pro infuzní roztok, pokud vakuum nenatahuje rozpouštědlo do injekční lahvičky. Protřepejte lahvičku, dokud se všechen prášek nerozpustí. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit; lze použít pouze průzračné roztoky bez částic.

Pro podání se požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu infuznímu roztoku (podrobnosti viz dále) za vzniku výsledného roztoku vorikonazolu obsahujícího 0,55 mg/ml.

Požadované objemy koncentrátu vorikonazolu 10 mg/ml

	Množství koncentrátu vorikonazolu (10 mg/ml) vyžat			ované pro:
Těles	Dávka 3 mg/kg	Dávka 4 mg/kg	Dávka 6 mg/kg	Dávka 8 mg/kg	Dávka 9 mg/kg
ná	(počet	(počet	(počet	(počet	(počet
hmot	injekčních	injekčních	injekčních	injekčních	injekčních
nost (kg)	lahviček)	lahviček)	lahviček)	lahviček)	lahviček)
10	-	4,0ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8.0ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0ml (1)	12,0ml (1)	18,0ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5ml (1)	14,0ml (1)	21,0ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0ml (1)	16,0ml (1)	24,0ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5ml (1)	18,0ml (1)	27,0ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0ml (1)	20,0ml (1)	30,0ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5ml (1)	22,0ml (2)	33,0ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0ml (1)	24,0ml (2)	36,0ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5ml (1)	26,0ml (2)	39,0ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0ml (2)	28,0ml (2)	42,0ml (3)	-	-
75	22,5ml (2)	30,0ml (2)	45,0ml (3)	-	-
80	24,0ml (2)	32,0ml (2)	48,0ml (3)	-	-
85	25,5ml (2)	34,0ml (2)	51,0ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Rozpuštěný roztok lze naředit za použití:

9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného pro infuzi Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného Intravenózní infuze 5% glukózy a Ringerova roztoku s laktátem Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného Intravenózní infuze 5% glukózy

Intravenózní infuze 5% glukózy v 20 mekv chloridu draselného Intravenózní infuze 0,45% chloridu sodného Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly, než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2, není známa.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

26/186/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.8.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

13.8.2014

27