sp. zn. sukls70341/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg prášek pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.

Po rekonstituci jeden ml obsahuje voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním nutné další ředění. Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje až 69 mg sodíku ve formě hydroxidu sodného použitého pro úpravu pH. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý nebo téměř bílý lyofilizovaný prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Voriconazole Fresenius Kabi je širokospektré triazolové antimykotikum indikované k léčbě dospělých a dětí ve věku od 2 let:

•    Léčba invazivní aspergilózy.

•    Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

•    Léčba závažných invazivních kandidóz (včetně C. krusei) rezistentních na flukonazol.

•    Léčba závažných mykóz vyvolaných rody Scedosporium a Fusarium

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg je primárně určený pacientům s progresivními, potenciálně život ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykóz u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Poruchy elektrolytů, jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, mají být před zahájením a v průběhu léčby vorikonazolem sledovány a upraveny, je-li třeba (viz bod 4.4).

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg se doporučuje podávat rychlostí maximálně 3 mg/kg/h po dobu 1 až 3 hodin.

Vorikonazol je také dostupný jako 50mg a 200mg potahované tablety a jako 40 mg/ml prášek pro přípravu perorální suspenze.

Léčba

Dospělí

Léčba musí začít stanovenou nasycovací dávkou buď intravenózního přípravku Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg, nebo perorálního vorikonazolu, aby se první den dosáhlo plazmatických koncentrací blízkých rovnovážnému stavu. Vysoká biologická dostupnost (96 %; viz bod 5.2) po perorálním podání umožňuje přechod z intravenózního podání na perorální, pokud to klinický stav dovolí.

Podrobné informace o doporučených dávkách jsou uvedeny v následující tabulce:

	Intravenózní	Perorální
		Pacienti s hmotností 40 kg a více*	Pacienti s hmotností do 40 kg*
Režim při nasycovací dávce (prvních 24 hodin)	6 mg/kg každých 12 hodin	400 mg/kg každých 12 hodin	200 mg/kg každých 12 hodin
Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách)	4 mg/kg dvakrát denně	200 mg dvakrát denně	100 mg dvakrát denně

*Totéž platí pro pacienty ve věku od 15 let.

Délka léčby

Délka léčby má být co nejkratší v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu v rámci dlouhodobé léčby jsou omezené (viz bod 5.2).

Úprava dávkování (dospělí)

Jestliže pacient nesnáší intravenózní léčbu dávkou 4 mg/kg dvakrát denně, snižte dávku na 3 mg/kg dvakrát denně.

Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podání zvýšit na 300 mg dvakrát denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 150 mg dvakrát denně.

Jestliže pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití k profylaxi se řiďte níže uvedenými pokyny.

Pediatrická populace (2 až < 12 let) a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < 50 kg)

Vorikonazol má být u mladších dospívajících dávkován jako u pediatrické populace, protože se u nich vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než jako u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

	Intravenózní	Perorální
Režim při nasycovací dávce (prvních 24 hodin)	9 mg/kg každých 12 hodin	Není doporučeno
Udržovací dávka (po prvních 24 hodinách)	8 mg/kg dvakrát denně	9 mg/kg dvakrát denně (maximální dávka 350 mg dvakrát denně)
Poznámka: Na základě populační farmakokinetické analýzy u		12 imunokompromitovaných pediatrických

pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu; o perorálním režimu lze uvažovat až po významném klinickém zlepšení. Je důležité zdůraznit, že intravenózní dávka 8 mg/kg povede k systémové expozici vorikonazolu přibližně dvakrát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a > 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost) Vorikonazol má být dávkován jako u dospělých.

Úprava dávkování (pediatrická _populace [2 až < 12 let] a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a < 50 kg])

V    případě nedostatečné odpovědi pacienta na léčbu lze intravenózní dávku postupně zvyšovat po 1 mg/kg. Jestliže pacient léčbu nesnáší, postupně snižujte dávku po 1 mg/kg.

Nebyly provedeny žádné studie na pediatrické populaci ve věku 2 až < 12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a pediatrické populace

Profylaxe má být zahájena v den transplantace a lze v ní pokračovat až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být co nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykózy definované neutropenií nebo imunosupresí.

V    profylaxi lze pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (viz bod 5.1).

Dávkování

Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. Řiďte se výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe

Nebyly provedeny dostatečné klinické studie bezpečnosti a účinnosti používání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní.

Profylaktické používání vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu v rámci dlouhodobé léčby jsou omezené (viz bod 5.2).

Následující pokyny platí pro léčbu i profylaxi

Úprava dávkování

Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se musí zvážit vysazení vorikonazolu a nasazení jiných antimykotik (viz body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání léků

Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, jestliže se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně dvakrát denně, viz body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, jestliže se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg jednou denně. Po ukončení léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) dochází k hromadění intravenózního vehikula hydroxypropylbetadexu. Těmto pacientům má být vorikonazol podáván perorálně, pokud není intravenózní podání vorikonazolu opodstatněno hodnocením poměru rizik a přínosů. U těchto pacientů je nutno pečlivě sledovat koncentrace kreatininu v séru a v případě zvýšení koncentrace je nutno zvážit převedení pacienta na perorální vorikonazol (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při čtyřhodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex je hemodialyzováno rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale udržovací dávku je nutno snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Nebyly provedeny žádné studie vorikonazolu u pacientů s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace).

Dostupné údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními výsledky jaterních testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin > pětinásobek horní hranice normálních hodnot) jsou omezené.

Vorikonazol je spojen se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými projevy poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze tehdy, jestliže přínos převáží možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě sledovat potenciální lékovou toxicitu (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování

Klinické údaje pro stanovení bezpečnosti intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu u pediatrické populace jsou omezené.

Způsob podání

Přípravek Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg vyžaduje rekonstituci a naředění před podáním formou intravenózní infuze. Přípravek není určen k podání formou bolusu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu nebo chinidinu, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou vést k prodloužení QTc a vzácně ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že tyto léčivé přípravky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších dávkách je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje plazmatickou koncentraci vorikonazolu u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol zároveň významně zvyšuje plazmatické koncentrace efavirenzu (viz bod 4.5, pro nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší dávky dvakrát denně), protože ritonavir v těchto dávkách významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.5, pro nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hvpersenzitivita

Předepisování přípravku Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost (viz též bod 4.8).

Délka léčby

Délka léčby intravenózní cestou nemá překročit 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární

Vorikonazol je spojen s prodloužením QTc intervalu. U pacientů s rizikovými faktory, jako je předchozí kardiotoxická chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a potenciálně přispívající léčivé přípravky, došlo při používání vorikonazolu ve vzácných případech ke vzniku torsades de pointes. Vorikonazol má být podáván opatrně pacientům s potenciálně proarytmickými předpoklady, jako je:

•    vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu

•    kardiomyopatie, zvláště se souběžným srdečním selháním

•    sinusová bradykardie

•    přítomné symptomatické arytmie

•    souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Poruchy elektrolytů, jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, mají být před zahájením a

v průběhu léčby vorikonazolem sledovány a upraveny, je-li třeba (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, při které se hodnotil účinek jediných dávek vorikonazolu až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U žádného účastníka nepřekročil interval potenciálně klinicky významnou hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Reakce související s infuzí

Po intravenózním podání vorikonazolu byly zaznamenány reakce související s infuzí, především návaly horka a nauzea. V závislosti na závažnosti příznaků se doporučuje zvážit možnost vysazení léčby (viz bod 4.8).

Jaterní toxicita

V    klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (klinická hepatitida, cholestáza a fulminantní selhání jater včetně fatálních případů). Jaterní reakce se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými malignitami). Přechodné jaterní reakce včetně hepatitidy a žloutenky se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Porucha jaterní funkce byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování funkce jater

Pacienti léčení Voriconazole Fresenius Kabi musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče o takového pacienta má zahrnovat laboratorní vyšetření funkce jater (konkrétně AST a ALT) při zahájení léčby Voriconazole Fresenius Kabi a nejméně jednou týdně v prvním měsíci léčby. Délka léčby má být co nejkratší; jestliže se ale na základě hodnocení poměru přínosů a rizik v léčbě pokračuje (viz bod 4.2), četnost kontrol lze omezit na jednou měsíčně, jestliže jaterní testy nevykazují žádné změny.

V    případě výrazného zvýšení hodnot jaterních testů se Voriconazole Fresenius Kabi musí vysadit, jestliže by další používání vorikonazolu nebylo zdůvodněno lékařským posouzením rizik a přínosů léčby.

Monitorování jaterní funkce je nutné provádět u pediatrické populace i u dospělých.

Nežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhodobější nežádoucí účinky na zrak včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na funkci ledvin

U těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem bylo hlášeno akutní selhání ledvin. Pacienti léčení vorikonazolem pravděpodobně souběžně užívali nefrotoxické léčivé přípravky a zároveň měli onemocnění, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin

Pacienty je nutno sledovat z hlediska rozvoje abnormální funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní vyšetření, a to zejména kreatininu v séru.

Monitorování funkce slinivky břišní

Během léčby Voriconazole Fresenius Kabi je nutno pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT]). U těchto pacientů lze zvážit sledování amylázy nebo lipázy v séru.

Dermatologické nežádoucí účinky

U pacientů léčených vorikonazolem došlo ke vzniku exfoliativních kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno jej pečlivě sledovat a v případě progrese léze Voriconazole Fresenius Kabi vysadit.

Navíc byl vorikonazol spojen s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti včetně dětí během léčby vorikonazolem vyhýbali přímému slunečnímu záření a aby používali ochranné oblečení a opalovací přípravky s vysokým ochranným faktorem (SPF).

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik, a lékař proto má zvážit nutnost omezení expozice Voriconazole Fresenius Kabi (viz body 4.2 a 5.1). Ve spojení s dlouhodobou léčbou vorikonazolem byly hlášeny následující závažné nežádoucí účinky:

U pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce, byl hlášen spinocelulární karcinom kůže. V případě fototoxické reakce je nutná porada s dalšími odbornými lékaři a pacient má být odeslán ke kožnímu lékaři. Je nutno zvážit vysazení Voriconazole Fresenius Kabi a nasazení alternativních antimykotik. Jestliže pacient i po výskytu lézí spojených s fototoxickou reakcí nadále užívá Voriconazole Fresenius Kabi, je nutno systematicky a pravidelně provádět dermatologické vyšetření, aby bylo možné včas zjistit premaligní léze a začít s léčbou. Při nálezu premaligních kožní lézí nebo spinocelulárního karcinomu je nutno vorikonazol vysadit.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. V případě bolesti kostí a radiologického nálezu odpovídajícího periostitidě je nutno se poradit s dalšími odbornými lékaři a zvážit vysazení Voriconazole Fresenius Kabi;.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí do věku dvou let nebyla stanovena (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován k léčbě dětí ve věku od dvou let. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). Monitorování jaterní funkce je nutné provádět u pediatrické populace i u dospělých. U pediatrické populace ve věku od 2 do < 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou hmotností vzhledem k věku může být perorální biologická dostupnost omezena. U těchto pacientů se doporučuje intravenózní podání vorikonazolu.

U pediatrické populace je vyšší četnost fototoxických reakcí. Vzhledem k tomu, že byl hlášen jejich vývoj směrem ke spinocelulárnímu karcinomu, jsou u této populace pacientů nutná přísná ochranná opatření. U dětí s výskytem mateřských znamínek v podobě drobných plochých hrbolků či pih vzniklých v důsledku stárnutí kůže vlivem slunečního záření (tzv. fotoagingu) se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a navštěvovat kožního lékaře.

Profylaxe

V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicita, závažné kožní reakce včetně fototoxicity a spinocelulárního karcinomu, těžké nebo dlouhodobé poruchy zraku a periostitida) se musí zvážit vysazení vorikonazolu a použití jiných antimykotik.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování koncentrací fenytoinu. Souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu je třeba se vyvarovat v případech, kde přínos nepřevažuje nad rizikem (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je nutno zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Souběžného používání vorikonazolu a rifabutinu je třeba se vyvarovat v případech, kde přínos nepřevažuje nad rizikem (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg dvakrát denně), pokud není podání vorikonazolu opodstatněno hodnocením poměru rizika a přínosu pro pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Souběžné podání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. Nejsou dostupné dostatečné údaje, které by za této situace umožnily doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

Při souběžném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li proto vorikonazol podáván souběžně s methadonem, doporučuje se časté sledování z důvodu možných nežádoucích účinků a toxicity včetně prodloužení QTc intervalu. Může být zapotřebí snížit dávku methadonu (viz bod 4.5).

Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)

Při souběžném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Při souběžném podání alfentanilu s vorikonazolem se poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii vedlo současné podání vorikonazolu s fentanylem ke zvýšení průměrné hodnoty AUC_0-<X) fentanylu; může být proto zapotřebí časté sledování z důvodu nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby sledování respirační funkce).

Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)

Při souběžném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě působících opiátů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být zapotřebí časté sledování z důvodu nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Souběžné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých dobrovolníků k výraznému zvýšení hodnot C_max a AUCt pro vorikonazol. Snížení dávky a/nebo četnost podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Jestliže se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se sledovat případné nežádoucí účinky spojené s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Obsah sodíku

Jedna injekční lahvička Voriconazole Fresenius Kabi obsahuje až 3 mmol (69 mg) sodíku. Je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450.

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří užívali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg dvakrát denně až do dosažení rovnovážného stavu. Výsledky studií jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří souběžně užívají léky prodlužující QTc interval, je nutno vorikonazol podávat opatrně.

V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je souběžné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky j sou uvedeny v tabulce níže („QD“ znamená jednou denně, „BID“ znamená dvakrát denně, „TID“ znamená třikrát denně a „ND“ znamená není stanoveno). Směr šipky u každého farmakokinetického parametru je dán 90% intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v rozmezí (^), pod rozmezím (j) nebo nad rozmezím (|) 80 až 125 %. Hvězdička značí (*) vzájemné interakce. AUC_T představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během dávkovacího intervalu, AUC_t od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUCo-o, od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a interakce bez významných farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se souběžného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid, chinidin a terfenadin [substráty CYP3A4]	Studie sice nebyly provedeny, zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků ale mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital, mefobarbital) [silné induktory CYP450]	Studie sice nebyly provedeny, je ale pravděpodobné, že karbamazepin a dlouhodobě působící barbituráty významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se souběžného podání
Efavirenz (nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy) [induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4]		Podání vorikonazolu v běžných
Efavirenz 400 mg QD	Efavirenz Cmax t 38 %	dávkách a efavirenzu
podávaný souběžně	Efavirenz AUCT t 44 %	v dávkách 400 mg QD nebo
s vorikonazolem 200 mg BID*	Vorikonazol Cmax j 61 %	vyšších je kontraindikováno
	Vorikonazol AUCT j 77 %	(viz bod 4.3).
	Ve srovnání s efavirenzem 600 mg	Vorikonazol lze podávat
	QD	souběžně s efavirenzem,
	Efavirenz Cmax ^	jestliže je udržovací dávka
Efavirenz 300 mg QD, podávaný	Efavirenz AUCT t 17 %	vorikonazolu zvýšena na
souběžně		400 mg BID a dávka
s vorikonazolem 400 mg BID*	Ve srovnání s vorikonazolem	efavirenzu je snížena na
	200 mg BID	300 mg QD.
	Vorikonazol Cmax t 23 %	Po ukončení léčby
	Vorikonazol AUCT j 7 %	vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.	Studie sice nebyly provedeny, je ale	Kontraindikováno (viz
ergotamin a dihydroergotamin)	pravděpodobné, že vorikonazol	bod 4.3)
[substráty CYP3A4]	zvyšuje plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a vede k ergotismu.
Rifabutin		Souběžného používání
[silný induktor CYP450]		vorikonazolu a rifabutinu je třeba se vyvarovat v případech,
300 mg QD	Vorikonazol Cmax j 69 %	kde přínos nepřevažuje nad
	Vorikonazol AUCT j 78 %	rizikem. Udržovací dávku vorikonazolu
300 mg QD (podávaný souběžně	Ve srovnání s vorikonazolem	lze zvýšit na 5 mg/kg
s vorikonazolem 350 mg BID)	200 mg BID	intravenózně BID nebo z 200
	Vorikonazol Cmax j 4 %	mg na 350 mg perorálně BID
	Vorikonazol AUCT j 32 %	(ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů
300 mg QD (podávaný souběžně	Rifabutin Cmax t 195 %	s hmotností nižší než 40 kg)
s vorikonazolem 400 mg BID)	Rifabutin AUCT t 331 %	(viz bod 4.2).
	Ve srovnání s vorikonazolem	Při souběžném podávání
	200 mg BID	rifabutinu a vorikonazolu se
	Vorikonazol Cmax t 104 %	doporučuje pečlivé sledování
	Vorikonazol AUCT t 87 %	úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)	Vorikonazol Cmax j 93%	Kontraindikováno (viz
[silný induktor CYP450]	Vorikonazol AUCT j 96%	bod 4.3)

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se souběžného podání
Ritonavir (inhibitor proteázy) [silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4] Vysoká dávka (400 mg BID) Nízká dávka (100 mg BID)	Ritonavir Cmax a AUCT ^ Vorikonazol Cmax j 66 % Vorikonazol AUCT j 82 % Ritonavir Cmax j 25 % Ritonavir AUCT j 13 % Vorikonazol Cmax j 24 % Vorikonazol AUCT j 39 %	Souběžné podání vorikonazolu a vysokých dávek ritonaviru (400 mg a vyšší dávky BID) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a nízkých dávek ritonaviru (100 mg dvakrát denně), pokud není podání vorikonazolu opodstatněno hodnocením poměru rizika a přínosu pro pacienta.
Třezalka tečkovaná [induktor CYP450; induktor Pgp] 300 mg TID (podávaný souběžně s vorikonazolem v jednorázové dávce 400 mg BID)	V nezávisle publikované studii vorikonazol AUC0-<X) j 59 %.	Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Everolimus [substrát CYP3A4, substrát P-gp]	Studie sice nebyly provedeny, je ale pravděpodobné, že vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci everolimu.	Souběžné podání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu (viz bod 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4]	Vorikonazol Cmax | 57 % Vorikonazol AUCT | 79 % Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCT ND	Snížení dávky a/nebo četnost podání vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Jestliže se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se sledovat případné nežádoucí účinky spojené s vorikonazolem.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se souběžného podání
Fenytoin [substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (podávaný souběžně s vorikonazolem 400 mg BID)*	Vorikonazol Cmax j 49 % Vorikonazol AUCT j 69 % Fenytoin Cmax | 67 % Fenytoin AUCT | 81 % Ve srovnání s vorikonazolem 200 mg BID Vorikonazol Cmax | 34 % Vorikonazol AUCT | 39 %	Souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu je třeba se vyvarovat v případech, kde přínos nepřevažuje nad rizikem. Doporučuje se pečlivé monitorování plazmatických hladin fenytoinu. Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, jestliže se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně BID nebo z 200 mg na 400 mg perorálně BID (ze 100 mg na 200 mg perorálně BID u pacientů s hmotností nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).
Antikoagulancia
Warfarin (jednorázová dávka 30 mg podaná souběžně s vorikonazolem 300 mg BID) [substrát CYP2C9] Jiné perorální kumariny (např. fenprokumon, acenokumarol) [substráty CYP2C9 a CYP3A4]	Maximální prodloužení protrombinového času přibližně na dvojnásobek. Studie sice nebyly provedeny, vorikonazol může zvýšit plazmatické koncentrace kumarinů, a vést tak k prodloužení protrombinového času.	Doporučuje se provádět pečlivé monitorování protrombinového času nebo provádění jiných vhodných antikoagulačních vyšetření a vhodně upravit dávku antikoagulačních přípravků.
Benzodiazepiny (např. midazolam, triazolam, alprazolam) [substráty CYP3A4]	Studie sice nebyly provedeny, je ale pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 a vede k prodloužení sedativního účinku.	Má být zváženo snížení dávky benzodiazepinů.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se souběžného podání
Imunosupresiva [substráty CYP3A4]
Sirolimus (jednorázová dávka 2 mg)	V nezávisle publikované studii Sirolimus Cmax t 6,6násobek Sirolimus AUC0-a) t llnásobek	Souběžné podání vorikonazolu a sirolimu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Cyklosporin (u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin užívajících dlouhodobě cyklosporin)	Cyklosporin Cmax t 13 % Cyklosporin AUCT t 70 %	Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů na cyklosporinu se doporučuje snížit dávku cyklosporinu na polovinu a pečlivě sledovat jeho koncentraci. Zvýšené koncentrace cyklosporinu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při vysazení vorikonazolu je nutno koncentrace cyklosporinu pečlivě sledovat a dávku podle potřeby zvýšit.
Takrolimus (jednorázová dávka 0,1 mg/kg)	Takrolimus Cmax t 117 % Takrolimus AUCt t 221 %	Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů na takrolimu se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pečlivě sledovat jeho koncentraci. Zvýšené koncentrace takrolimu jsou spojeny s nefrotoxicitou. Při vysazení vorikonazolu je nutno koncentrace takrolimu pečlivě sledovat a dávku podle
		potřeby zvýšit.
Dlouhodobě působící opiáty [substráty CYP3A4] Oxykodon (jednorázová dávka 10 mg)	V nezávisle publikované studii Oxykodon Cmax t 1,7násobek Oxykodon AUC0_W t 3,6násobek	Má být zváženo snížení dávky oxykodonu a jiných dlouhodobě působících opiátů metabolizovaných CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být zapotřebí časté sledování z důvodu nežádoucích účinků spojených s opiáty.
Methadon (32-100 mg QD) [substrát CYP3A4]	R-methadon (aktivní) Cmax t 31 % R-methadon (aktivní) AUCT t 47 % S-methadon Cmax t 65 % S-methadon AUCT t 103 %	Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s methadonem včetně prodloužení QTc intervalu. Může být zapotřebí snížit dávku methadonu.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se souběžného podání
Nesteroidní antirevmatika (NSA) [substráty CYP2C9] Ibuprofen (jednorázová dávka 400 mg) Diklofenak (jednorázová dávka 50 mg)	S-ibuprofen Cmax t 20 % S-ibuprofen AUC0-OT t 100 % Diklofenak Cmax t 114 % Diklofenak AUC-* t 78 %	Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s NSAID včetně prodloužení QTc intervalu. Může být zapotřebí snížit dávku NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrát CYP2C19 a CYP3A4]	Omeprazol Cmax t 116 % Omeprazol AUCT t 280 % Vorikonazol Cmax t 15 % Vorikonazol AUCT t 41 % Vorikonazol může inhibovat jiné inhibitory protonové pumpy, které jsou substráty CYP2C19, a to může mít za následek zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.	Úprava dávky vorikonazolu se nedoporučuje. Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených omeprazolem v dávce 40 mg nebo vyšší dávce se doporučuje dávku omeprazolu snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva* [substráty CYP3A4; inhibitory CYP2C19] Norethisteron/ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Ethinylestradiol Cmax t 36 % Ethinylestradiol AUCT t 61 % Norethisteron Cmax t 15 % Norethisteron AUCT t 53 % Vorikonazol Cmax t 14 % Vorikonazol AUCT t 46 %	Kromě sledování nežádoucích účinků vorikonazolu se zároveň doporučuje sledování nežádoucích účinků perorálních kontraceptiv
Krátkodobě působící opiáty [substráty CYP3A4] Alfentanil (jednorázová dávka 20 pg/kg se souběžně podaným naloxonem) Fentanyl (jednorázová dávka 5 pg/kg)	V    nezávisle publikované studii Alfentanil AUC0-OT t 6násobek V    nezávisle publikované studii Fentanyl AUC0_W t 1,34násobek	Má být zváženo snížení dávky alfentanilu, fentanylu a jiných krátkodobě působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných CYP3A4 (např. sufentanil). Doporučuje se rozšířené a časté sledování respiračního útlumu a dalších nežádoucích účinků spojených s opiáty.
Statiny (např. lovastatin) [substráty CYP3A4]	Studie sice nebyly provedeny, je ale pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace statinů metabolizovaných CYP3A4 a mohl by vést k rhabdomyolýze.	Má být zváženo snížení dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např. tolbutamid, glipizid, glyburid) [substráty CYP2C9]	Studie sice nebyly provedeny, je ale pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace derivátů sulfonylurey a vyvolává hypoglykemii.	Doporučuje se pečlivé monitorování glykemie. Má být zváženo snížení dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např. vinkristin a vinblastin) [substráty CYP3A4]	Studie sice nebyly provedeny, je ale pravděpodobné, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace vinka alkaloidů a vede k neurotoxicitě.	Má být zváženo snížení dávky vinka alkaloidů.

Léčivý přípravek [Mechanismus interakce]	Interakce Změny geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se souběžného podání
Jiné inhibitory HIV proteázy (např. sachinavir, amprenavir a nelfinavir)* [substráty a inhibitory CYP3A4]	Studie nebyly provedeny. In vitro studie prokazují, že vorikonazol může inhibovat metabolismus inhibitorů HIV proteázy a že metabolismus vorikonazolu může být naopak inhibován inhibitory HIV proteázy.	Doporučuje se pečlivé sledování jakýchkoliv příznaků lékové toxicity a/nebo nedostatečné účinnosti. Může být nezbytná úprava dávky.
Jiné nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) (např. delavirdin, nevirapin)* [substráty a inhibitory CYP3A4 nebo induktory CYP450]	Studie nebyly provedeny. In vitro studie prokazují, že metabolismus vorikonazolu může být inhibován NNRTI a že vorikonazol může naopak inhibovat metabolismus NNRTI. Nálezy účinků efavirenzu na vorikonazol prokazují, že metabolismus vorikonazolu může být indukován NNRTI.	Doporučuje se pečlivé sledování jakýchkoliv příznaků lékové toxicity a/nebo nedostatečné účinnosti. Může být nezbytná úprava dávky.
Cimetidin (400 mg BID) [nespecifický inhibitor CYP450, který zvyšuje hodnotu pH žaludku]	Vorikonazol Cmax j 18 % Vorikonazol AUCt j 23 %	Bez nutnosti úpravy dávkování.
Digoxin (0,25 mg QD) [substrát P-gp ]	Digoxin Cmax ^ Digoxin AUCt ^	Bez nutnosti úpravy dávkování.
Indinavir (800 mg TID) [substrát a inhibitor CYP3A4]	Indinavir Cmax ^ Indinavir AUCt ^ Vorikonazol Cmax ^ Vorikonazol AUCt ^	Bez nutnosti úpravy dávkování.
Makrolidová antibiotika
Erythromycin (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]	Vorikonazol Cmax a AUCt ^	Bez nutnosti úpravy dávkování.
Azithromycin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmax a AUCt ^
	Účinek vorikonazolu na erythromycin nebo azithromycin není znám.
Kyselina mykofenolová (jednorázová dávka 1 g) [substrát P-glukuronyltransferázy]	Kyselina mykofenolová Cmax ^ Kyselina mykofenolová AUCt ^	Bez nutnosti úpravy dávkování.
Prednisolon (jednorázová dávka 60 mg) [substrát CYP3A4]	Prednisolon Cmax j 11% Prednisolon AUC0-<X) j 34%	Bez nutnosti úpravy dávkování.
Ranitidin (150 mg BID) [zvyšuje hodnotu pH žaludku]	Vorikonazol Cmax a AUCt ^	Bez nutnosti úpravy dávkování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití vorikonazolu během těhotenství není k dispozici dostatek informací.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka stále není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se Voriconazole Fresenius Kabi během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve ffertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby Voriconazole Fresenius Kabi je nutno kojení ukončit.

Fertilita

Studie na zvířatech nebylo neprokázáno žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti s těmito příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení a obsluha strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělýchvychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 2 000 subjektů (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a navíc 270 dospělých pacientů ve studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykózami, pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly poruchy zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nevolnost, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální výsledky jaterního testu, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Shrnutí nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Většina studií byla otevřených, a proto následující tabulka uvádí souhrn všech nežádoucích účinků a jejich frekvencí v kategoriích u 1,873 dospělých ze sdružených terapeutických (1,603) a profylaktických (270) studií, rozdělených podle jednotlivých orgánových systémů.

Četnost je vymezena takto: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 a <1/10); méně časté (>1/1 000 a <1/100); vzácné (>1/10 000 a <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u subjektů používajících vorikonazol:

Třídy orgánových systémů	Veelmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až < 1/10	Méně časté > 1/1,000 až < 1/100	Vzácné > 1/10,000 až < 1/1,000	Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Infekce a infestace		sinusitida	pseudomembranóz ní kolitida

Novotvary benigní, malign a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)					spinocelulární karcinom*
Poruchy krve a lymfatického systému		agranulocytóza1, pancytopenie, trombocytopenie2, leukopenie, anémie	selhání kostní křeně, lymfadenopatie, eozinofilie	diseminovaná intravaskulární koagulace
Poruchy imunitního systému			hypersenzitivita	anafylaktoidní reakce
Endokrinní poruchy			insuficience kůry nadledvin, hypotyeóza	hypertyreóza
Poruchy metabolism a výživy	periferní edém	hypoglykemie, hypokalemie, hyponatremie
Psychiatrické poruchy		deprese, halucinace, úzkost, nespavost, neklid, stavy zmatenosti
Poruchy nervového systému	bolest hlavy	křeče, synkopa, třes, hypertonie3, parestesie, somnolence, závrať	otok mozku, encefalopatie4, extrapyramidová porucha5, periferní neuropatie, ataxie, hypostesie, dysgeuzie	Hepatální encefopatie, Guillain- Barréův syndrom, nystagmus
Poruchy oka	poškození zraku6	retinální krvácení	porucha optického 7 nervu , papiloedém8, okulogyrická krize, diplopie, skleritida, blefaritida	atrofie optického nervu, zákal rohovky
Poruchy ucha a labyrintu			hypoakuze, vertigo, tinitus
Srdeční poruchy		supraventrikulární arytmie, tachykardie, bradykardie	ventrikulární fibrilace, ventrikulární extrasystoly, ventrikularní tachykarde, prodloužení QT intervalu na EKG, supraventrikulární tachykardie	torsades de pointes, úplná atrioventrikulárn í blokáda, blokáda Tawarova raménka, nodální rytmus
Cévní poruchy		hypotenze, flebitida	tromboflebitida, lymfangitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	dechová , ^ 9 tíseň	syndrom akutní dechové tísně, otok plic
Gastrointestinál ní poruchy	Průjem, zvracení, bolest břicha,	cheilitida , dyspepsie, zácpa, , zánět dásní	peritonitida, pankreatitida, otok jazyka, duodenitida,

*Nežádoucí účinky byly zjištěny až po uvedení přípravku na trh.

¹    Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

²    Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.

³    Zahrnuje ztuhlost šíje a tetami.

⁴    Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.

⁵    Včetně akatizie a parkinsonismu.

⁶    Viz "zrakové postižení", odstavec v kapitole 4.8.

⁷    Na trhu byla hlášena porucha očního nervu. Viz. bod 4.4.

⁸    Viz. bod 4.4.

⁹    Zahrnuje dušnost.

¹⁰    Zahrnuje poranění jater drogami, toxickou hepatitidu, hepatocelulární zranění a hepatotoxicitu.

¹¹    Zahrnuje periorbitální edém, edém rtů a ústní otok.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku

V klinických studiích byly poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění, fotofobie, chloropsie, achromatopsie, barvosleposti, cyanopsie, poruchy zraku, halo vidění, šerosleposti, oscillopsie, fotopsie, jiskřící skotomie, snížení zrakové ostrosti, vizuální jasnosti, defekt zorného pole, sklivcové vločky a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi časté. Jednalo se o přechodné a plně reverzibilní poruchy zraku, z nichž většina odezněla

do 60 minut, a nebylo zjištěno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak. Při opakování dávek vorikonazolu bylo prokázáno zmírnění. Poruchy zraku byly obvykle mírně závažné, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojeny s dlouhodobými důsledky. Poruchy zraku mohou být spojeny s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše sítnice. Ve studii se zdravými dobrovolníky, která hodnotila účinky vorikonazolu na funkci sítnice, způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). Při ERG se měří elektrické proudy v sítnici. Během 29 dnů léčby změny ERG nepostupovaly a po vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4). Dermatologické reakce

V    klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi často, jednalo se ale o pacienty se závažným základním onemocněním, kteří souběžně užívali více léčivých přípravků. Většina případů vyrážky měla mírnou až střední intenzitu. K závažným kožním reakcím včetně Stevens-Johnsonova syndromu (časté), toxické epidermální nekrolýza (vzácné) a erythema multiforme (vzácné) docházelo u pacientů během léčby vorikonazolem pouze vzácně.

Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno jej pečlivě sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit. Byly popsány fotosenzitivní reakce jako efelida, lentigo a aktinická keratóza , a to zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.4).

U pacientů dlouhodobě používajících vorikonazol byly hlášeny případy spinocelulární karcinomu; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy

Výskyt aminotransferáz stoupá > 3x ULN (ne nutně obsahuje nežádoucí příhodu) došlo během programu klinických hodnocení vorikonazolu celkem u 18% (319/1 768) u dospělých a 25,8% (73/283) u pediatrické populace, kteří dostávali vorikonazol , při hromadných terapeutických a profylaktických vyšetřeních. Abnormální výsledky jaterních testů mohou být spojeny s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních výsledků jaterních testů vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky včetně ukončení léčby. Vorikonazol byl spojován s případy závažné jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným základním onemocněním. K nim patří žloutenka a hepatitida a selhání jater vedoucího k úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce související s infuzí

Během infuze intravenózního vorikonazolu u zdravých dobrovolníků se vyskytly anafylaktoidní reakce včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, sevřeného hrudníku, dušnosti, mdloby, nauzey, kopřivky a vyrážky. Příznaky se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz bod 4.4).

Profylaxe

V    otevřené, srovnávací, multicentrické studii srovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné mykózy bylo hlášeno trvalé vysazení vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů ve srovnání

s 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky spojené s léčbou vedly k trvalému vysazení hodnoceného léčivého přípravku u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla hodnocena u 288 dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let (169) a 12 až <18 let (119), kteří dostali vorikonazol při profylaktických (183) a terapeutických použitích (115) v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla hodnocena u 158 dalších dětských pacientů ve vělu 2 -12 let v programech užití ze soucitu. Celkově lze říci, že bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populace byl podobný jako u dospělých. Nicméně trend k vyšší frekvenci zvýšených jaterních enzymů, byl hlášen v klinických studiích jako nežádoucí příhoda, a byl pozorován u dětských pacientů ve

Stránka 18 z 29

srovnání s dospělými (14,2% transamináz vzrostly v pediatrii ve srovnání s 5,3% u dospělých).

Podle poregistračních údajů by u dětských pacientů mohl být vyšší výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) než u dospělých. U 22 pacientů mladších 2 let, kteří používali vorikonazol v rámci specifického léčebného programu, byly hlášeny následující nežádoucí účinky (u kterých nelze vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (1), zvýšení hladiny jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po registraci přípravku hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené intravenózní dávky vorikonazolu. Byl hlášen jediný případ nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.

Není známa žádná protilátka proti vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex je hemodialyzováno rychlostí 37,5 ± 24 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organismu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC03

Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické 14-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může odpovídat za antimykotický účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykazuje vyšší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 u hub než vůči různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Farmakoki neti cký/farmakodynamický vztah

V 10 terapeutických studiích byl medián průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých subjektů ve všech studiích 2 425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1 193 až 4 380 ng/ml), resp.

3 742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2 027 až 6 302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností nebyla v terapeutických studiích zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah hodnocen.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů a poruchami zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe hodnoceny.

Klinická účinnost a bezpečnost

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností vůči druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Vorikonazol dále vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům včetně takových, jako je Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, pro druhy Candida včetně C. albicans,

C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykózy (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy

Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a Trichosporon včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum; u většiny kmenů přitom docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 pg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita patogenním druhům Curvularia a Sporothrix, ale klinický význam není znám.

Hraniční hodnoty

Před zahájením léčby je nutno získat vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická), aby bylo možno izolovat a identifikovat příčinné mikroorganismy. Léčbu lze zahájit ještě před tím, než budou známy výsledky kultivací a dalších laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

In vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida ale přesto není stejná. Konkrétně u C. glabrata jsou hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů citlivých na flukonazol. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže je testování citlivosti na antimykotika dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány na základě hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).

Hraniční hodnoty EUCAST

Kmen kandidy	Hraniční hodnota MIC (mg/l)
	< S (citlivé)	> R (rezistentní)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	nejsou stanoveny
Candida krusei3	nejsou stanoveny
Jiné kmeny kandidy	nejsou stanoveny

¹ Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) jsou

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek je v této části textu definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost vorikonazolu a míra přežití ve srovnání s klasickým amfotericinem B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii se 277 pacienty s poruchou imunity léčenými po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin a následnou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Pacient mohl být poté převeden na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin. Medián délky léčby intravenózním vorikonazolem byl 10 dnů (rozmezí od 2 do 85 dnů). Medián délky léčby perorálním vorikonazolem následující po intravenózní léčbě byl 76 dnů (rozmezí od 2 do 232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech příznaků a projevů spojených s onemocněním, abnormálních výsledků výchozích radiografických / bronchoskopických vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání se 31 % pacientů léčených komparátorem. Míra přežití v délce 84 dnů pro vorikonazol byla statisticky významně vyšší než u komparátoru a u vorikonazolu byl prokázán klinicky i statisticky významný přínos z hlediska času do úmrtí a času do vysazení z důvodu toxicity.

Studie potvrdila výsledky dřívější prospektivní studie, kde byl zjištěn pozitivní výsledek u subjektů s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% mortalitou).

Obě studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, karcinomem a AIDS.

Kandidemie u pacientů bez neutropenie

Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Do studie bylo zařazeno 370 pacientů bez neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií; 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. U 9 pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a u 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně flukonazolem byla mykologicky prokázána infekce hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli ze studie vyloučeni. Medián délky léčby byl 15 dnů v obou léčebných ramenech. V primární analýze byla úspěšná odpověď, kterou zaslepeným způsobem ve vztahu k hodnocenému léčivému přípravku hodnotila komise pro kontrolu studijních dat, definována jako vyléčení / zlepšení všech klinických projevů a příznaků infekce spolu s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání 12 týdnů od konce léčby. Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů od konce léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. Analýza prokázala úspěšnou odpověď u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

Sekundární analýza, která vycházela z hodnocení komise pro kontrolu studijních dat v posledním hodnotitelném časovém okamžiku (na konci léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů od konce léčby), prokázala úspěšnou odpověď u 65 % pacientů ze skupiny s vorikonazolem a u 71 % pacientů ze skupiny s amfotericinem B a následně flukonazolem. Následující tabulka uvádí hodnocení míry úspěšnosti provedené zkoušejícími lékaři v jednotlivých časových okamžicích.

Časový okamžik	Vorikonazol (N=248)	Amfotericin B ^ flukonazol (N=122)
Na konci léčby	178 (72%)	88 (72%)
2 týdny od konce léčby	125 (50%)	62 (51%)
6 týdnů od konce léčby	104 (42%)	55 (45%)
12 týdnů od konce léčby	104 (42%)	51 (42%)

Těžké refrakterní infekce způsobené kandidami

Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi způsobenými kandidami (včetně kandidemie, diseminované kandidózy a dalších druhů invazivní kandidózy) po neúčinné předchozí antimykotické léčbě zvláště flukonazolem. Úspěšná odpověď byla zjištěna u 24 pacientů (u 15 pacientů úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U druhů rezistentních na flukonazol jiných než C. albicans byla zjištěna úspěšná odpověď u 3/3 infekcí C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 infekcí C. glabrata (5 úplných odpovědí, 1 částečná odpověď). Data o klinické účinnosti byla podepřena daty o omezené citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium

U vorikonazolu byla prokázána účinnost vůči následujícím vzácným mykotickým patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na léčbu vorikonazolem byla zjištěna u 16 (6 úplných,

10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí způsobenou S. prolificans. Úspěšná odpověď byla dále zjištěna u 1 ze 3 pacientů s infekcemi způsobenými více než jedním mikroorganismem včetně druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.

3 z těchto 7 pacientů měli oční infekci, 1 měl infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminovanou infekci. Další 4 pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u 2 z nich.

Většina pacientů léčených vorikonazolem kvůli výše uvedeným vzácným infekcím předchozí antimykotickou léčbu nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykóz - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné invazivní mykózy

Vorikonazol byl srovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či pravděpodobné invazivní mykózy. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání hodnoceného léčivého přípravku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné invazivní mykózy po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT; 45 % pacientů mělo AML.

58 % všech pacientů absolvovalo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným léčivým přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 pacientů užívalo itrakonazol. Medián délky profylaxe hodnoceným léčivým přípravkem u populace MITT byl 96 dní u vorikonazolu a 68 dní u itrakonazolu.

Následující tabulka uvádí míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie	Vorikonazol N=224	Itrakonazol N=241	Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)	Hodnota p
Úspěch ke dni 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %; 25,1	0,0002**
Úspěch ke dni 100*	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %; 24,2	0,0006**
Nejméně 100 dnů profylaxe hodnoceným lékem	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %; 23,5 %)	0,0015
Přežití do dne 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %; 7,4 %)	0,9107
Vznik prokázané nebo pravděpodobné invazivní	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	-0,7 % (-3,1 %; 1,6 %)	0,5390
Vznik prokázané nebo pravděpodobné invazivní	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	-0,8 % (-2,8 %; 1,3 %)	0,4589
mznik prokázané nebo pravděpodobné invazivní	0	3 (1,2 %)	-1,2 % (-2,6 %; 0,2 %)	0,0813

* Primární cíl studie

** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a hodnoty p získané po úpravě o randomizaci

Následující tabulka uvádí míru vzniku průlomových invazivních mykóz do dne 180 a primární cíl studie, tj. úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie	Vorikonazol (N=98)	Itrakonazol (N=109)	Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová invazivní mykóza ke dni 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	-0,8 % (-4,0 %; 2,4 %)**
Úspěch ke dni 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***

* Primární cíl studie

** Noninferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %

** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě o randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie	Vorikonazol (N=125)	Itrakonazol (N=143)	Rozdíl v procentuálních podílech a 95% interval spolehlivosti (CI)
Průlomová invazivní mykóza ke dni 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	-0,5% (-3,7 %; 2,7 %)**
Úspěch ke dni 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1% (8,5 %; 31,7 %)***

* Primární cíl studie

** Noninferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %

** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě o randomizaci

Sekundární profylaxe invazivních mykóz - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou či pravděpodobnou invazivní mykózouVorikonazol byl hodnocen jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii dospělých příjemců alogenního HSCTs předchozí prokázanou či pravděpodobnou invazivní mykózou. Primárním cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné invazivní mykózy během prvního roku po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí invazivní mykózou, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu a 4 jiný druh invazivní mykózy. Medián délky profylaxe hodnoceným léčivým přípravkem u populace MITT byl 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT došlo ke vzniku prokázané či pravděpodobné invazivní mykózy u 7,5 %

(3/40) pacientů: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o relaps předchozí invazivní mykózy) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 byla 80,0 % (32/40) a míra přežití po 1 roce byla 70,0 % (28/40).

Délka léčby

U 705 pacientů trvala léčba vorikonazolem déle než 12 týdnů a 164 pacientů používalo vorikonazol déle než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 pacientů s možnou, pro kázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64, 3% (9/14), míra 26 globální odpovědi u dětí ve věku o d 2 do < 12 let činila 40% (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 77, 8% (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7% (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální odpovědi při EOT 70% (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9% (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie hodnotící QTc interval

Ke zhodnocení účinku na QTc interval u zdravých dobrovolníků byla provedena placebem kontrolovaná, randomizovaná, zkřížená studie jednorázového podání tří perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Průměrné maximální prodloužení QTc po úpravě o placebo po dávce 800, 1 200 a 1 600 mg vorikonazolu bylo 5,1; 4,8 a 8,2 ms a po dávce 800 mg ketokonazolu 7 ms. U žádného subjektu v žádné skupině nedošlo k prodloužení QTc o > 60 ms oproti výchozí hodnotě. U žádného účastníka nepřekročil interval potenciálně klinicky významnou hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých subjektů, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání 200 mg nebo 300 mg dvakrát denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (především pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly zjištěné farmakokinetické vlastnosti rychlé a soustavné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi zjištěnými u zdravých subjektů.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení metabolizmu vorikonazolu. Se zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že zvyšování perorální dávky z 200 mg dvakrát denně na 300 mg dvakrát denně vede v průměru ke 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCt). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů s hmotností do 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u intravenózní dávky 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů s hmotností do 40 kg) se dosáhne podobné expozice jako u intravenózní dávky 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých rovnovážnému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání. Bez nasycovací dávky dochází při podávání dávky dvakrát denně k hromadění; rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny subjektů dosáhne v den 6.

Dlouhodobá bezpečnost hydroxypropylbetadexu u člověka je omezena na 21 dnů (250 mg/kg/den).

Absorpce

Po perorálním se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje; maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s tučným jídlem se hodnoty C_max sníží o 34 % a hodnoty AUC_T o 24 %. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH žaludku.

Distribuce

Distribuční objem při rovnovážném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což svědčí o rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.

Ve vzorcích mozkomíšního moku 8 pacientů ve specifickém léčebném programu byly u všech pacientů zjištěny měřitelné koncentrace vorikonazolu.

Biotransformace

In vitro studie prokázaly, že vorikonazol se biotransformuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie prokázaly, že se na metabolizmu vorikonazolu významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15 až 20 % asijské populace lze očekávat slabou metabolizaci vorikonazolu. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolizmem vorikonazolu 3 až 5 %. Studie provedené se zdravými bělochy a Japonci prokázaly, že expozice vorikonazolu (AUCt) je u jedinců se slabým metabolizmem vorikonazolu průměrně 4x vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Heterozygotní subjekty s extenzivním metabolizmem vykazují v průměru 2x vyšší expozici vorikonazolu než homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Jedná se o metabolit s minimální antimykotickou aktivitou, který nepřispívá k celkové účinnosti vorikonazolu.

Eliminace

Vorikonazol se vylučuje prostřednictvím jaterního metabolizmu; méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze v moči naměřit přibližně 80 % radioaktivity po opakovaném intravenózním podání a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %) celkového objemu radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg činí přibližně 6 hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění nebo vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C_max o 83 % a hodnota AUC_t o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18 až 45 let). Ve stejné studii nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hodnotách C_max a AUC_T mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (> 65 let).

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Bezpečnostní profil a plazmatické koncentrace u mužů a u žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.

Starší pacienti

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (> 65 let) hodnota Cmax o 61 % a hodnota AUC_T o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18 až 45 let). Mezi zdravými staršími ženami (> 65 let) a zdravými mladými ženami (18 až 45 let) nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hodnotách ^Cmax and AUC_t.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Byl zjištěn vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Bezpečnostní profil vorikonazolu u mladých a starších pacientů byl podobný, a proto není u starších pacientů nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze dat získaných pro 112 imunokomprimovaných dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let a 26 imunokomprimovaných dospívajících pacientů ve věku od 12 do < 17 let. Ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích byly hodnoceny opakované intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denně a opakované perorální dávky (za použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg dvakrát denně. V 1 farmakokinetické studii s dospívajícími byla hodnocena intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg dvakrát denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg dvakrát denně a perorálními tabletami 300 mg dvakrát denně. U dětských pacientů byla ve srovnání s dospělými zjištěna větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že predikovaná celková expozice (AUC_t) u dětí byla po podání intravenózní nasycovací dávky 9 mg/kg srovnatelná s expozicí u dospělých po podání intravenózní nasycovací dávky 6 mg/kg. Predikované celkové expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4, resp. 8 mg/kg dvakrát denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3, resp. 4 mg/kg dvakrát denně. Predikovaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) dvakrát denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po perorální dávce 200 mg dvakrát denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg povede k systémové expozici vorikonazolu přibližně dvakrát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů ve srovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů danou větším poměrem velikosti jater k velikosti celého těla. U pediatrické populace s malabsorpcí a velmi nízkou hmotností vzhledem k věku může být ale perorální biologická dostupnost omezena. U těchto pacientů se doporučuje intravenózní podání vorikonazolu.

Expozice vorikonazolu byly u většiny dospívajících pacientů srovnatelné s expozicemi u dospělých se stejným dávkovacím režimem. U některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností ale byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu ve srovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než jako u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by dospívající ve věku od 12 do 14 let s tělesnou hmotností do 50 kg měli používat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u subjektů s normální funkcí ledvin a s lehkou (clearance kreatininu 41 -60 ml/min) až těžkou (clearance kreatininu < 20 ml/min) poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u subjektů s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná (viz doporučení týkající se dávkování a monitorování v bodech 4.2 a 4.4).

U pacientů s normální funkcí ledvin zahrnuje farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu (složka přípravku Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg) krátký poločas od 1 do 2 hodin bez hromadění po opakovaných denních dávkách. U zdravých subjektů a u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin se většina (> 85 %) dávky 8 g hydroxypropylbetadexu vylučuje močí. U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byly hodnoty poločasu vyšší než normální hodnoty, a to přibližně o dvojnásobek, resp. čtyřnásobek, resp. šestinásobek. U těchto pacientů mohou opakované infuze vést k hromadění hydroxypropylbetadexu, dokud není dosaženo rovnovážného stavu. Hydroxypropylbetadex je hemodialyzován rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkce jater

Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u subjektů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u subjektů s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC_T u subjektů se středně těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg dvakrát denně, podobná jako u subjektů s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg dvakrát denně. Pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.

K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako v případě terapeutických dávek u člověka, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol zároveň vyvolával minimální změny u nadledvin. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní pro potkany a embryotoxický pro králíky při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u člověka při podávání terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších, než jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách, vorikonazol prodlužoval délku gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou matek a zkracoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy včetně snížení koncentrací estradiolu a odpovídají účinkům zjištěným u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

hydroxypropylbetadex

arginin

kyselina chlorovodíková 35 % (pro úpravu pH) hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg se nesmí podávat stejnou infuzní linko nebo kanylou spolu s jinými intravenózními produkty. Po dokončení infuze přípravku Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg lze infuzní soupravu použít k podání jiných intravenózních produktů.

Krevní produkty a krátkodobá infuze koncentrovaných roztoků elektrolytů: Poruchy elektrolytů, jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, mají být před zahájením léčby vorikonazolem sledovány a upraveny (viz body 4.2 a 4.4). Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg se nesmí podávat současně se žádným krevním produktem ani jakoukoliv krátkodobou infuzí koncentrovaných roztoků elektrolytů, a to ani tehdy, jestliže obě infuze tečou v samostatných infuzních soupravách.

Totální parenterální výživa: Totální parenterální výživa se nemusí přerušit, jestliže je předepsaná spolu s přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg, ale musí být podávána samostatnou infuzní soupravou. Jestliže se totální parenterální výživa podává katetrem s vícenásobnými luminy, výživu je zapotřebí podávat prostřednictvím jiného vstupu, než který se používá pro Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg. Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg se nesmí ředit 4,2% infuzí hydrogenuhličitanu sodného. Kompatibilita s jinými koncentracemi není známa.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky

Chemická a fyzická stabilita rekonstituovaného přípravku byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C.

Chemická a fyzická stabilita naředěného přípravku byla prokázána po dobu 7 dní při teplotě od 2 °C do 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska se rekonstituovaný nebo naředěný přípravek musí použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele; normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C (v lchladničce), pokud rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky pro uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

1 x 25 ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem s modrým plastovým víčkem.

20 x 25 ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem s modrým plastovým víčkem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Prášek se rozpouští v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby se získalo 20 ml extrahovatelného čirého koncentrátu obsahujícího 10 mg/ml vorikonazolu. Jestliže vakuum nenasaje rozpouštědlo do injekční lahvičky s přípravkem Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg, injekční lahvičku znehodnoťte. Doporučuje se používat standardní (neautomatickou) 20 ml stříkačku, aby se přidalo přesné množství (19,0 ml) vody na injekci nebo infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Léčivý přípravek je určen pouze na jednorázové použití a všechen nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat. Podávat se může jen čirý roztok bez částic.

Před podáním se přidá požadovaný objem rekonstituovaného koncentrátu do doporučeného kompatibilního infuzního roztoku (viz níže uvedené detaily), aby se získal konečný roztok obsahující vorikonazol s koncentrací 0,5 až 5 mg/ml .

Potřebné objemy koncentrátu (10 mg/ml) přípravku Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg

Tělesná hmotnost Objem koncentrátu (10 mg/ml) přípravku Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg (kg)    potřebný pro:_

3 mg/kg	4 mg/kg	6 mg/kg	8 mg/kg	9 mg/kg
dávka	dávka	dávka	dávka	dávka
(počet	(počet	(počet	(počet	(počet
injekčních	injekčních	injekčních	injekčních	injekčních

	lahviček)	lahviček)	lahviček)	lahviček)	lahviček)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Rekonstituovaný roztok lze ředit:

injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) složeným roztokem mléčnanu sodného pro intravenózní infuzi 5% roztokem glukózy pro intravenózní infuzi 0,45% roztokem chloridu sodného pro intravenózní infuzi

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly, než která jsou uvedena výše nebo v bodě 6.2, není známa.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o.

Želetavská 1525/1 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/486/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.9.2015 Datum prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

29.4.2016

Stránka 29 z 29