Valzap Combi 320 Mg/12,5 Mg Potahované Tablety
sp. zn. sukls157026/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
VALZAP COMBI 320 mg/12,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 156,38 mg monohydrátu laktosy a 1,01 mg lecitinu (obsahuje čištěný sójový olej).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
VALZAP COMBI 320 mg/12,5 mg potahované tablety: růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, 18,9 x 7,5 mm, označené písmenem „V“ na jedné straně a písmenem „H“ na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů.
Fixní kombinace VALZAP COMBI je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku VALZAP COMBI j e jedna potahovaná tableta denně.
Je doporučena titrace dávky jednotlivých složek. Titrace jednotlivých složek na další vyšší dávku by měla být v každém případě provedena tak, aby bylo minimalizováno riziko hypotenze a dalších nežádoucích účinků.
Pokud je to klinicky vhodné, může být zvážena přímá změna z monoterapie na fixní kombinaci u těch pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven monoterapií valsartanem či hydrochlorothiazidem, za předpokladu, že je dodržen doporučený postup titrace jednotlivých složek.
Klinická odpověď na přípravek VALZAP COMBI má být vyhodnocena po zahájení terapie, a pokud zůstává krevní tlak neupraven, může být dávka zvýšena navýšením kterékoli ze složek, až na maximální dávku 320 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu.
Zřetelný antihypertenzní účinek je dosažen během 2 týdnů.
U většiny pacientů je maximálního účinku dosaženo během 4 týdnů. Přesto je u některých pacientů vyžadována léčba po dobu 4-8 týdnů. To by mělo být bráno v úvahu během titrace dávky.
Pokud se po 8 týdnech podávání přípravku VALZAP COMBI neobjeví žádné významné další účinky, je třeba zvážit podávání dalšího nebo alternativního antihypertezního léčivého přípravku (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace (GFR) > 30 ml/min) není zapotřebí úprava dávkování. S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek VALZAP COMBI kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a anurií (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Současné podávání valsartanu a aliskirenu je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3).
Diabetes mellitus
Současné podávání valsartanu a aliskirenu je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu překročit 80 mg (viz bod 4.4). U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky hydrochlorothiazidu. Vzhledem k přítomnosti valsartanu je přípravek VALZAP COMBI kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebo s jaterní cirhózou a cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Starší pacienti
Úprava dávkování u starších pacientů není požadována.
Pediatrická populace
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti není přípravek VALZAP COMBI určen k použití u dětí do 18 let.
Způsob podání
Přípravek VALZAP COMBI může být užíván s jídlem nebo nalačno a má být podáván s vodou.
4.3 Kontraindikace
- hypersenzitivita na léčivé látky, jiné léčivé přípravky odvozené od sulfonamidů, sóju, burské oříšky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
- závažná jaterní insuficience, biliární cirhóza a cholestáza.
- závažná renální insuficience (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.
- refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- současné užívání přípravku VALZAP COMBI s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Změny krevních elektrolytů
Valsartan
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) se nedoporučuje. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.
Hydrochlorothiazid
Během léčby thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny případy hypokalemie. Doporučuje se časté monitorování hladin draslíku v séru.
Léčba thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, může být spojena se vznikem hyponatremie a hypochloremické alkalózy. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšují exkreci hořčíku močí, což může vést ke vzniku hypomagnezemie. Exkrece vápníku je thiazidovými diuretiky snížena, což může vést ke vzniku hyperkalcemie.
Jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být prováděny pravidelné kontroly sérových elektrolytů.
Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
Pacienti léčení thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, by měli být sledováni pro vznik známek nerovnováhy elektrolytů či tekutin.
U pacientů se závažným snížením hladiny sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající vysoké dávky diuretik, může výjimečně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby přípravkem VALZAP COMBI. Deplece sodíku a/nebo tekutin má být upravena před zahájením léčby přípravkem VALZAP COMBI.
Pacienti se závažným chronickým srdečním selháním či jinými stavy spojenými s aktivací renin-angiotenzin-aldosteronového systému
U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotenzin-aldosteronového systému (například pacienti se závažným městnavým srdečním selháním), byla léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech s akutním selháním ledvin a/nebo smrtí.
Zhodnocení stavu u pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy obsahovat vyhodnocení funkce ledvin. Použití přípravku VALZAP COMBI u pacientů se závažným chronickým srdečním selháním nebylo stanoveno. Protože se jedná o inhibitor renin-angiotenzin-aldosteronového systému, může být použití přípravku VALZAP COMBI též spojeno se zhoršením ledvinných funkcí. Tito pacienti by přípravek VALZAP COMBI neměli užívat.
Stenóza renálních tepen
Přípravek VALZAP COMBI by neměl být užíván k léčbě hypertenze u pacientů s unilaterální či bilaterální stenózou renální tepny či stenózou tepny solitární ledviny, protože u těchto pacientů může dojít ke zvýšení krevních hladin urey a sérového kreatininu.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni přípravkem VALZAP COMBI, protože jejich renin-angiotenzinový systém není aktivovaný.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
Jako u všech ostatních vazodilatancií je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů trpících stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu > 30 ml/min není zapotřebí úprava dávkování (viz bod 4.2). Pokud je přípravek VALZAP COMBI indikován u pacientů s poruchou funkce ledvin, doporučuje se periodické monitorování hladin sérového draslíku, kreatininu a kyseliny močové.
Současné užívání ARB, včetně valsartanu, nebo ACE inhibitorů spolu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.3 a 4.5).
Transplantace ledvin
V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním valsartanu/hydrochlorothiazidu u pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy by měl být přípravek VALZAP COMBI používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností.
Historie angioedému
Angioedém, včetně otoku hrtanu a hlasivek, způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka, byl hlášen u pacientů léčených valsartanem; někteří z těchto pacientů prodělali angioedém při léčbě jinými léky včetně ACE inhibitorů. U pacientů s angioedémem by měla být léčba přípravkem VALZAP COMBI ihned ukončena a VALZAP COMBI by jim neměl být znovu podáván (viz bod 4.8).
Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace či aktivace onemocnění zvaného systémového lupus erythematodes.
Jiné metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové hladiny cholesterolu, triglyceridů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být zapotřebí úprava dávek inzulínu či perorálních antidiabetik.
Thiazidy mohou snižovat exkreci vápníku močí a mohou způsobovat intermitentní mírnou elevaci sérových hladin vápníku bez diagnostikovaných poruch metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcemie může být průkazem přítomné hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.
Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly popsány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se během léčby objeví fotosenzitivita, doporučuje se léčbu přerušit. Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem a umělým UVA zářením.
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Obecné
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu k jiným antagonistům receptoru pro angiotenzin II. Reakce přecitlivělosti vůči hydrochlorothiazidu je pravděpodobnější u pacientů s alergiemi a astmatem.
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, derivát sulfonamidu, je spojován s idiosynkratickou reakcí způsobující akutní přechodnou myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo bolesti oka a obvykle se vyskytují do několika hodin až jednoho týdne po prvním podání léku. Neléčený glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.
Primární léčbou je vysazení hydrochlorothiazidu tak rychle, jak je to možné. Pokud není nitrooční tlak kompenzován, je třeba zvážit okamžitou farmakologickou nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro vznik glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Užívání aliskirenu v kombinaci s přípravkem VALZAP COMBI je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3).
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.
Lecithin
Jestliže je pacient citlivý/alergický na burské oříšky nebo sóju, nesmí tento přípravek užívat (viz bod 4.3).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce spojené jak s valsartanem, tak s hydrochlorothiazidem
Souběžné užívání není doporučeno Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a toxicita byly zaznamenány během současného užívání lithia s inhibitory ACE, antagonisty receptoru angiotenzinu II nebo thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu. Jelikož se renální clearance lithia užíváním thiazidů snižuje, lze očekávat zvýšené riziko toxicity při podávání přípravku VALZAP COMBI. Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučeno důsledně monitorovat hladiny lithia v séru.
Při souběžném užívání _je vyžadována opatrnost Jiná antihypertenziva
Přípravek VALZAP COMBI může zesilovat účinek jiných antihypertenzních látek (např. guatenidinu, metyldopy, vazodilatancií, inhibitorů ACE, ARB, betablokátorů, blokátorů vápníkových kanálů a přímých blokátorů reninu).
Vasopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin)
Je možná snížená reakce na vasopresorické aminy. Klinický význam tohoto účinku není dostatečně známý na to, aby se vyloučilo jejich použití.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové >3 g/denně a neselektivních NSAID
NSAID mohou snížit antihypertenzní účinek jak antagonistů angiotenzinu II, tak hydrochlorothiazidu, pokud jsou podávány současně. Současné podávání přípravku VALZAP COMBI a NSAID může navíc vést ke zhoršení renálních funkcí a zvýšení sérové hladiny draslíku. Proto je na začátku léčby doporučeno monitorování funkce ledvin, stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.
Interakce týkající se valsartanu
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s ARB, ACE inhibitory nebo aliskirenem:
Současné podávání ARB, včetně valsartanu, spolu s dalšími látkami blokujícími RAAS, jako jsou ACE inhibitory nebo aliskiren, vyžaduje opatrnost (viz bod 4.4).
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu (DRIs) je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Současné užívání antagonistů receptoru angiotenzinu (ARB), včetně valsartanu,, nebo inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) spolu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3).
Souběžné užívání není doporučeno
Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.
Transportéry
Výsledky z in vitro studie naznačují, že valsartan je substrátem transportéru jaterního vychytávání OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam těchto poznatků není znám. Současné podávání inhibitorů transportéru jaterního vychytávání (př. rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Zvláštní péče je zapotřebí při zahájení nebo ukončení léčby těmito léky.
Žádné interakce
V interakčních studiích s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce valsartanu s následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Digoxin a indometacin mohou interagovat s hydrochlorothiazidovou složkou přípravku VALZAP COMBI (viz interakce týkající se hydrochlorothiazidu).
Interakce týkající se hydrochlorothiazidu
Při souběžném užívání je vyžadována opatrnost Léčivé přípravky ovlivňující sérové hladiny draslíku
Hypokalemizující účinek hydrochlorothiazidu může být ještě prohlouben současným užíváním kaliuretických diuretik, kortikosteroidů, laxativ, ACTH, amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G, kyseliny salicylové a derivátů).
Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-valsartan, doporučuje se monitorování sérových hladin draslíku (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky, které mohou způsobit torsades de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie má být hydrochlorothiazid podáván s opatrností, pokud je podáván souběžně s léčivými přípravky, které mohou způsobovat torsades de pointes, zejména antiarytmiky třídy Ia a III a některými antipsychotiky.
Léky ovlivňující sérové hladiny sodíku
Hyponatrémie vyvolaná diuretiky může být potencována současným užíváním léků, jako jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika aj. Při dlouhodobém užívání těchto léků se doporučuje opatrnost.
Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí účinky zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem (viz bod 4.4).
Soli vápníku a vitamín D
Podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, spolu s vitamínem D nebo solemi vápníku může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Současné užívání diuretik thiazidového typu se solemi vápníku může zvyšováním tubulární reabsorpce vápníku vyvolat hyperkalcémii u pacientů, kteří mají predispozici pro hyperkalcémii (např. hyperparatyreóza, malignitu nebo onemocnění způsobené vitamínem D).
Antidiabetika (perorální látky a inzulin)
Thiazidy mohou změnit glukózovou toleranci. Mohou být zapotřebí úpravy dávek antidiabetických léků.
Vzhledem k riziku laktátové acidózy indukované možným funkčním renálním selháním spojeným s hydrochlorothiazidem musí být metformin užíván s opatrností.
Betablokátory a diazoxid
Souběžné užívání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvýšit riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat hyperglykemizující účinek diazoxidu.
Léčivé přípravky používané v léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladiny sérové kyseliny močové. Zvýšení dávky probenecidu a sulfinpyrazonu může být též zapotřebí. Souběžné podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, může zvýšit incidenci hypersenzitivity k alopurinolu.
Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující žaludeční motilitu Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např. atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížené gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak je možné předpokládat, že prokinetika jako cisaprid mohou biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížit.
Amantadin
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Iontoměničové pryskyřice
Absorpce thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, je snížena cholestyraminem nebo kolestipolem. To může mít za následek subterapeutický účinek thiazidových diuretik. Časové rozdělení dávkování hydrochlorothiazidu a pryskyřice, např. podání hydrochlorothiazidu nejméně 4 před nebo 4-6 hodin po podání pryskyřice však může tuto interakci minimalizovat.
Cytotoxické látky
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek (např. cyklofosfamid, metotrexát), a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.
Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin)
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek relaxancií kosterního svalstva jako např. derivátů kurare.
Cyklosporin
Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.
Alkohol, barbituráty nebo narkotika
Současné podávání thiazidových diuretik s látkami, které také snižují krevní tlak (např. snižováním centrálního sympatikového tonu nebo přímým rozšiřování cév) může potencovat ortostatickou hypotenzi.
Metyldopa
Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anemie u pacientů léčených současně metyldopou a hydrochlorothiazidem.
Jodové kontrastní látky
V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání, především u vysokých dávek jodových látek. Pacienti by měli být před podáním rehydratováni.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Valsartan_
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, může existovat riziko podobné pro tuto třídu léčiv. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnostikováno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie), (viz také bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici antagonisty receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s použitím hydrochlorothiazidu během těhotenství, především v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid přechází přes placentu. Na základě farmakologického mechanismu působení hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární perfuzi a vést k fetálním či neonatálním účinkům, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Kojení
Nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Proto není užívání přípravku VALZAP COMBI během kojení doporučeno. Upřednostňována je alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem během kojení, především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky valsartanu/hydrochlorothiazidu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že může výjimečně dojít k závrati nebo malátnosti.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a laboratorní nálezy vyskytující se častěji při léčbě kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu ve srovnání s placebem a individuální postmarketingová hlášení jsou prezentovány v tabulce dle orgánových systémů. Nežádoucí účinky známé pro jednotlivé složky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, se mohou vyskytnout při léčbě kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu.
Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější první, a podle následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků valsartanu/hydrochlorothiazidu
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Méně časté |
dehydratace |
|
Poruchy nervového systému |
Velmi vzácné |
závrať |
|
Méně časté |
parestézie | |
|
Není známo |
synkopa | |
|
Poruchy oka |
Méně časté |
rozmazané vidění |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté |
tinnitus |
|
Cévní poruchy |
Méně časté | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Méně časté | |
|
Není známo |
nekardiogenní plicní edém | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Méně časté |
myalgie |
|
Velmi vzácné |
artralgie | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Není známo |
zhoršení renálních funkcí |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Méně časté | |
|
Vyšetření |
Není známo |
zvýšení hladin kyseliny močové, zvýšení sérového bilirubinu a kreatininu, hypokalemie, hyponatremie, zvýšení močoviny v krvi, neutropenie. |
Další informace o jednotlivých složkách
Nežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, i když nebyly pozorovány v klinických studiích či během postmarketingového období.
Tabulka 2: Četnost nežádoucích účinků valsartanu
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Není známo |
snížení hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie |
|
Poruchy imunitního systému |
Není známo |
jiná hypersenzitivita/alergické reakce včetně sérové nemoci |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Není známo |
zvýšení sérové hladiny draslíku hyponatrémie |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté | |
|
Cévní poruchy |
Není známo |
vaskulitida |
|
Gastrointestinální poruchy |
Méně časté | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Není známo |
elevace jaterních enzymů |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Není známo |
angioedém, bulózní dermatitida, vyrážka, pruritus |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Není známo |
selhání ledvin |
Tabulka 3: Četnost nežádoucích účinků hvdrochlorothiazidu
Hydrochlorothiazid se v široké míře předepisuje po mnoho let, často ve vyšších dávkách, než jsou dávky podávané s valsartan/hydrochlorothiazidem. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů léčených monoterapií thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu:
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Vzácné |
Trombocytopenie, někdy s purpurou |
|
Velmi vzácné |
agranulocytóza, leukopenie, hemolytická anemie, selhání kostní dřeně | |
|
Není známo |
aplastická anémie | |
|
Poruchy imunitního systému |
Velmi vzácné |
reakce z přecitlivělosti |
|
Poruchy metabolismus a výživy |
Velmi časté |
hypokalémie, zvýšená hladina tuků v krvi (zvláště při vyšších dávkách) |
|
Časté |
hyponatrémie, |
|
hypomagnezémie, hyperurikémie | ||
|
Vzácné |
hyperkalcémie, hyperglykémie, glykosurie a zhoršení metabolického stavu diabetu | |
|
Velmi vzácné |
hypochloremická alkalóza | |
|
Psychiatrické poruchy |
Vzácné |
deprese, poruchy spánku |
|
Poruchy nervového systému |
Vzácné |
bolesti hlavy, závratě, parestézie |
|
Srdeční poruchy |
Vzácné |
srdeční arytmie |
|
Poruchy oka |
Vzácné |
zhoršení zraku |
|
Není známo |
akutní glaukom s uzavřeným úhlem | |
|
Cévní poruchy |
Časté |
posturální hypotenze |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Velmi vzácné |
respirační distres včetně pneumonie a plicního edému |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté | |
|
Vzácné |
zácpa, gastrointestinální dyskomfort, průjem | |
|
Velmi vzácné |
pankreatitis | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Vzácné |
intrahepatální cholestáza nebo žloutenka |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Není známo |
dysfunkce ledvin, akutní selhání ledvin |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté |
kopřivka a jiné formy vyrážky |
|
Vzácné |
fotosenzitivita | |
|
Velmi vzácné |
nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza, kožní reakce podobné lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes | |
|
Není známo |
erythema multiforme | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Není známo |
svalový spasmus |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Časté |
impotence |
|
Celkové poruchy a lokální reakce po podání |
Není známo |
pyrexie, astenie |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku. Navíc se mohou objevit následující příznaky a známky v důsledku předávkování složkou hydrochlorothiazidu: nauzea, somnolence, hypovolemie a porucha elektrolytové rovnováhy spojená se srdečními arytmiemi a svalovými spasmy.
Léčba
Terapeutická opatření závisí na době od požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního oběhu je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, měl by pacient být uložen vleže na zádech a měla by být neprodleně podána suplementace solí a tekutin.
V důsledku pevné vazby na bílkoviny krevní plazmy nelze valsartan odstranit pomocí hemodialýzy; zatímco hydrochlorothiazid dialýzou odstraněn být může.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II a diuretika, valsartan a diuretika; ATC kód: C09D A03.
Valsartan/hydrochlorothiazid
V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou zahrnujících pacienty s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí na 320 mg valsartanu byl významně větší pokles průměrného systolického / diastolického TK pozorován u kombinace valsartan / hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mm Hg) a valsartan / hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mm Hg) ve srovnání s valsartanem 320 mg (6,1/5,8 mm Hg). Rozdíl mezi redukcí TK mezi dávkou 320/25 mg a 320/12,5 mg též dosáhl statistické významnosti. Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (TK < 90 mm Hg či snížení STK o > 10 mm Hg) při léčbě kombinací valsartan / hydrochlorothiazid 320/25 mg
(75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).
V dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem srovnávající různé dávky kombinace valsartan / hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl významně větší pokles průměrného systolického / diastolického TK pozorován u kombinace valsartan / hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mm Hg) a 320/25 mg (24,7/16,6 mm Hg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mm Hg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mm Hg), hydrochlorothiazidem 25 mg (14,5/10,8 mm Hg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mm Hg). Navíc došlo k odpovědi u významně většího podílu pacientů (diastolický TK < 90 mm Hg či snížení o >= 10 mm Hg) při léčbě kombinací valsartan / hydrochlorothiazid 320/25 mg
(85 %) a 320/12,5 mg (83 %) ve srovnání s placebem (45 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (60 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (60 %) a valsartanem 320 mg (69 %).
Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických hodnoceních kombinace valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů užívajících 25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických hodnoceních kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium depleční účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.
Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu nejsou v současné době známy.
Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.
Valsartan
Valsartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II). Působí selektivně na poddruh receptoru ATb který je zodpovědný za známé účinky angiotenzinu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT 1 valsartanem může stimulovat nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru ATi. Valsartan neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT 1 a má mnohem (asi 20 000krát) vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je nepravděpodobné, že by antagonisté angiotenzinu II byly spojováni s kašláním. V klinických studiích, kde byl srovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle signifikantně (P<0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE 19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P<0,05).
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence pulzu. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného dávkování je maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2-4 týdnů a toto snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo další signifikantní redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími klinickými účinky.
U hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí Valsartanu) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE, urinary albumin excretion) u valsartanu (80160 mg/ jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/ jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 pg/min; amlodipin: 55,4 pg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi < 120 pmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42 % (-24,2 pg/min; 95% interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (-1,7 pg/min; 95% interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mm Hg) a s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 pg/min; 20-700 pg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 pmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu z 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/ jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95% interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Hvdrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Bylo prokázáno, že v renálním kortexu existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika a inhibuje transport NaCl v distálním stočeném kanálku. Mechanismus účinku thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl- symportu pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž ovlivňuje reabsorpci elektrolytů: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chlóru v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým účinkem snižuje plazmatický objem s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížené jeho sérové hladiny. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II, takže při současném podání s valsartanem je snížení sérového draslíku méně vyjádřeno než při monoterapii hydrochlorothiazidem.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Valsartan/hvdrochlorothiazid
Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je snížena přibližně o 30 %, když je podáván současně s valsartanem. Kinetika valsartanu není současným podáním s hydrochlorothiazidem významně ovlivněna. Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a hydrochlorothiazidu, protože kontrolovaná klinická hodnocení ukázala jasný antihypertenzní účinek větší než u použití jednotlivých látek samostatně či u placeba.
Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v plazmě za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně 8 hodin po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu osob po jídle i nalačno. Toto snížení AUC přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického účinku a valsartan proto může být užíván s jídlem i bez něho.
Distribuce
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což znamená, že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97 %), především na sérový albumin.
Biotransformace
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit není farmakologicky aktivní.
Eliminace
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (ti/2alfa <1 hod. a ti/2beta přibližně 9 hod.). Valsartan je primárně vylučován stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.). V rozsahu terapeutických dávek je zvyšování průměrné AUC lineární a úměrné dávce. Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu (pokud vůbec existuje) má malý klinický význam. Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 70 % po perorálním podání.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg.
Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40-70 %), především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně 1,8x vyšší, než je koncentrace v plazmě.
Eliminace
Hydrochlorothiazid se vylučuje převážně v nezměněné formě. Hydrochlorothiazid je vylučován z plazmy s průměrným eliminačním poločasem mezi 6 - 15 hodinami v terminální eliminační fázi. Po opakovaném podávání hydrochlorothiazidu se kinetika nemění a akumulace je minimální při podání jednou denně. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněná látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.
Zvláštní skupiny _pacientů Starší pacienti
Poněkud vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších pacientů v porovnání s mladšími osobami; tento fakt se však neukázal být klinický významným.
Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak u hypertenzních starších pacientů ve srovnání s mladými dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin
V doporučeném dávkovacím rozmezí přípravku VALZAP COMBI není u pacientů s glomerulární filtrací (GFR) 30-70 ml/min nutná úprava dávkování.
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a pacientů na dialyzační terapii nejsou pro přípravek VALZAP COMBI dostupná data. Valsartan se velmi výrazně váže na plazmatické bílkoviny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze dialýzou dosáhnout.
Při poruše funkce ledvin jsou průměrné hodnoty maximální plazmatické koncentrace a AUC hydrochlorothiazidu zvýšené a rychlost exkrece močí snížená. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se pozoroval trojnásobný nárůst AUC hydrochlorothiazidu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se pozoroval osminásobný nárůst AUC hydrochlorothiazidu. Hydrochlorothiazid je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikován (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Ve farmakokinetických studiích zahrnujících pacienty s mírnou (n=6) a středně závažnou (n=5) poruchou funkce jater byla expozice valsartanu zvýšena přibližně 2x ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.2 a 4.4).
Nejsou k dispozici data týkající se použití valsartanu u pacientů se závažnou dysfunkcí jater (viz bod 4.3). Jaterní onemocnění nemění výrazněji farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Možná toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po perorálním podání byla zkoumána na potkanech a kosmanech ve studiích trvajících až šest měsíců. Nebyly dosaženy žádné závěry, které by nedovolovaly použití terapeutických dávek u lidí.
Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/den u kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u kosmanů představují 0,3x a 1,2x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg pacienta.)
Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu vedly k poklesu parametrů červené krevní řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/den u potkanů a 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují 3,0x a 12x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u kosmanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg pacienta.)
U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30 + 9 mg/kg/den). Tato kombinace též vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600 + 188 mg/kg/den u potkanů a 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Dávky u kosmanů představují 0,9x a 3,5x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Dávky u potkanů představují 18x a 73x vyšší dávky než maximální doporučené humánní dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu u 60 kg pacienta.)
Zdá se, že výše zmíněné účinky jsou důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu (blokáda angiotenzinem II indukované inhibice uvolnění reninu, se stimulací renin-produkujících buněk) a objevují se i u ACE inhibitorů. Nezdá se, že by tyto nálezy měly vztah k terapeuticky používaným dávkám valsartanu u lidí.
Kombinace valsartanu s hydrochlorothiazidem nebyla testována na mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál, protože nejsou důkazy interakce mezi těmito dvěma látkami. Nicméně tyto testy byly provedeny samostatně pro valsartan a hydrochlorothiazid a neprokázaly žádné důkazy pro mutagenitu, chromozomální poškození či kancerogenní potenciál.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odchlípnutí boltců a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). Obdobné nálezy byly pozorovány u kombinace valsartan / hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryo-fetálního vývoje (segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyly pozorovány známky teratogenity, nicméně byla pozorována fetotoxicita spojená s mateřskou toxicitou.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy sodná sůl kroskarmelosy povidon K 29-32 mastek
magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potah tablety:
polyvinylalkohol
mastek
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350
žlutý oxid železitý (E172)
lecithin (obsahuje čištěný sójový olej), (E322)
červený oxid železitý (E172).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
PVC/PE/PVDC-Al blistry: 3 roky PE lahvičky: 4 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
PVC/PE/PVDC-Al blistry: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
PE lahvičky: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistr.
PE lahvička s polyethylenovým zacvakávacím uzávěrem s kroužkem indikujícím první otevření.
Velikost balení:
Blistr: 7,10, 14, 20, 28, 30, 56, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet.
Lahvička: 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U kabelovny 130, 102 37, Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
58/071/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30.1.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
5.11.2014
18/18