Topotecan Kabi 1 Mg/Ml Koncentrát Pro Infuzní Roztok

Sp.zn.sukls166451/2012

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Kabi 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje topotecanum 1 mg (jako topotecani hydrochloridum).

Jedna injekční lahvička s 1 ml koncentrátu obsahuje topotecanum 1 mg (jako topotecani hydrochloridum).

Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje topotecanum 4 mg (jako topotecani hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý žlutý až žlutozelený roztok bez viditelných částic.

pH 2,0-2,6

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:

• pacientů s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první volby nebo následné terapie.

• pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Topotekan musí být před použitím dále naředěn (viz bod 6.6).

Naředěný roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý a bez viditelných částic. Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹ /l, počet trombocytů musí být > 100 x 10⁹ /l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Karcinom ovaria a malobuněčný karcinom plic Počáteční dávka

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut trvající intravenózní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Následující dávky

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1 x 10⁹ /l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie z důvodu neutropenie oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m /den na 1,25 mg/m /den (nebo následně až na 1,0 mg/m /den, pokud je to nezbytné).

Dávky topotekanu je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m² nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla Počáteční dávka

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m /den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávky

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven

1,5 x 10⁹ /l, počet trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10⁹/l ) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, má být snížena o 20 % na 0,60 mg/m /den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10⁹/l. Dávkování při poruše funkce ledvin

Monoterapie (karcinom ovaria a malobuněčný karcinom plic)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje pro stanovení doporučené dávky. Omezené údaje naznačují, že by se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin měla dávka snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním topotekanu dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu pediatrických pacientů topotekanem (viz body 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u pacientů, kteří

- mají v anamnéze těžkou hypersenzitivitu na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- u kojících pacientek (viz bod 4.6)

- mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Myelosuprese

Podobně jako jiná cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Neutropenie

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti má být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.

Intersticiální plicní nemoc

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a používání pneumotoxických léků a/nebo používání faktorů stimulujících kolonie.

Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro intersticiální plicní nemoc (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Trombocytopenie

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování topotekanu vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientů se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném zdravotním stavu (PS >1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a zvýšený výskyt komplikací, jako jsou horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového zdravotního stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového zdravotního stavu pacienta na úroveň 3.

Porucha funkce ledvin a jater

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s použitím topotekanu u pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkým poškozením funkce jater (sérový bilirubin >10 mg/dl) způsobeným cirhózou. U těchto skupin pacientů se podání topotekanu nedoporučuje.

Malé skupině nemocných s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m po dobu pěti dní každé 3 týdny. Bylo pozorováno snížení clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu pacientů dosud není k dispozici dostačující množství údajů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2 ). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by současné podání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i inaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytné snížení dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky však dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno 1. nebo 5. den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány 1. den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace 5. den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den 1. den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n=9) a C_max (23 %, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná forma antikoncepce.

Léčba u žen ve fertilním věku

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan způsobuje emryofetální letalitu a malformace (viz bod 5.3). Podobně jako jiná cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu a proto mají být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan používán v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). Ačkoli není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka u lidí, musí se kojení na začátku léčby přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako jiná cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický, a tudíž vliv na fertilitu a to i mužů nelze vyloučit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel nebo při obsluze strojů je však dbát opatrnosti, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 pacientů s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly pozorovány při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při používání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle tříd orgánových systémů a absolutní četnosti výskytu (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté ( >1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie.

Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (některé případy skončily fatálně)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha¹, mukozitida.

¹Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (může být závažná).

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse²

²Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava.

Časté: malátnost Velmi vzácné: extravazáty³

Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivní reakce včetně vyrážky Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinemie.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném zdravotním stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uvedených níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) u 55 % pacientů, z toho u 20 % přetrvávala sedm dní nebo déle, a celkově se vyskytovala u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka nebo infekce u 16 % pacientů během 1. cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Medián doby nástupu těžké neutropenie byl devět dní a medián doby trvání byl sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % pacientů (ve 4 % cyklů) vyskytla horečka a u 26 % pacientů (v 9 % cyklů) infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Medián doby nástupu těžké trombocytopenie byl 15. den a medián doby trvání byl pět dní. Transfuze trombocytů byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % pacientů (ve

14 % cyklů). Transfuze erytrocytů byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Často zaznamenanými nežádoucími účinky jinými než hematologickými byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), zácpa (9 %) a mukozitida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey, zvracení, průjmu a mukozitidy se objevovaly ve 4, respektive 3, 2 a 1 % případů.

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % pacientů.

Únava byla pozorována u asi 25 % a astenie u 16 % pacientů léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4. stupně) byl 3, resp. 3 %.

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % pacientů a částečná alopecie u

15 % pacientů.

Mezi jiné závažné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), malátnost (3 %) a hyperbilirubinemie (1 %).

Hypersenzitivní reakce zahrnující vyrážku, kopřivku, angioedém a anafylaktické reakce byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byla vyrážka zaznamenána u 4 % pacientů a svědění u

1,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známo. Při předávkování lze jako primární komplikace očekávat myelosupresi a mukozitidu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika: ATC kód: L01XX17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Ovariální karcinom s relapsem

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n =112, resp. n= 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95%) u 20,5% (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14% (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na pacientky s ovariálním karcinomem (n= 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16%. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 - 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n= 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10%.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu, nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (č. 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba (BSC) (n=71) se samotnou BSC (n=70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině používající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou používající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95 % IS: 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % IS: 11,1; 18,6) u pacientů používajících samotnou BSC (p=0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).

Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním přípravkem HYCAMTIN nebo intravenózním topotekanem.

Studie 065

Studie 396

Perorální

topotekan

Intravenózní

topotekan

Perorální

topotekan

Intravenózní

topotekan

(N = 52)

(Ji

(N = 153)

(N = 151)

Střední doba přežití (týdny)

(95% IS)

32,3

(26,3;40,9)

25,1

(21,1; 33,0)

33,0

(29,1; 42,4)

35,0

(31,0; 37,1)

Poměr rizik (95% IS)

0,88 (0,59; 1,3

0,88 (0,7; 1,11)

Četnost odpovědi (%)

(95% IS)

23,1

(11,6; 34,5)

14,8

(5,3; 24,3)

18,3

(12,2; 24,4)

21,9

(15,3; 28,5)

Rozdíl v četnosti odpovědi

(95% IS)

8,3 (6,6; 23,1)

3,6 (12,6; 5,5)

Střední doba do začátku progrese (týdny)

(95% IS)

14,9 1 (8,3; 21,3) (

3,1

11,6; 18,3)

11,9

(9,7; 14,1)

14,6

(13,3; 18,9)

Poměr rizik (95% IS)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny používající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1.04 (95 % IS: 0,78 - 1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % IS: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n=147) se samotnou cisplatinou (n=146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2. Výsledky studie GOG-0179

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m² d. 1 q21 d.	Cisplatina 50mg/m² d. 1 + Topotekan 0,75mg/m² dx3 q2i
Přežití (měsíce)	(n = 146)	(n = 147)
Medián (95% I.S.)	6,5 (5,8; 8,8)_	9,4 (7,9; 11,9)_
Poměr rizik (95% I.S.)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033

Patientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95% I.S.)	8,8 (6,4; 11,5)_	15,7 (11,9; 17,7)_
Poměr rizik (95% I.S.)	0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím podáním chemorat	ioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95% I.S.)	5,9 (4,7; 8,8)_	7,9 (5,5; 10,9)_
Poměr rizik (95% I.S.)	0,85 (0,59; 1,21)_

U pacientek (n=39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi používající topotekan a cisplatinu

4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi používající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n=102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % I.S.: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populace

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n=108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2,0 mg/m² ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfúze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfúzi trombocytů ve více než 139, respektive 159 cyklech (30,5 %, resp. 34,9 %). Na základě toxicity limitující dávku, kterou byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m /den při podání G-CSF a 1,4 mg/m /den bez podávání G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m ve formě 30ti minutové infuze po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), což odpovídá přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan též vykazoval velký distribuční objem (přibližně 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou roste proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba topotekanu na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-demetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u výchozí látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a výchozí látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-demethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-demethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval humánní P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m² ) [n=9] (viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u pacintů s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s poruchou funkce jater snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Distribuční objem byl lehce snížen a tudíž biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou funkce ledvin byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (účinné i inaktivní formy).

Pediatrická populace

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30ti minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m²do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty. Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina vinná (E334)

Kyselina chlorovodíková (E507) (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Injekční lahvička před otevřením 2 roky

Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím byla prokázána po dobu 10 dnů při teplotě 2°C -8 °C a 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění před použitím jsou na odpovědnost uživatele a normálně by neměly trvat déle než 24 hodin při teplotě 2°C -8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

2 ml injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I uzavřená 13 mm pryžovou zátkou potaženou fluorovaným polymerem a s odklápěcím hliníkovým víčkem obsahující 1 ml koncentrátu.

6 ml injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I uzavřená 20 mm pryžovou zátkou potaženou fluorovaným polymerem a s odklápěcím hliníkovým víčkem obsahující 4 ml koncentrátu.

Přípravek Topotecan Kabi 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je dodáván v injekčních lahvičkách v následujících velikostech balení: 1 x 1 ml, 5 x 1 ml, 1 x 4 ml a 5 x 4 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházení

Obecné upozornění

Při jakékoli manipulaci s tímto léčivým přípravkem musí být dodržovány zásady zacházení a likvidace platné pro s cytostatika a to zejména následující:

- Ředění léčivého přípravku smí provádět pouze vyškolený personál.

- Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

- Během ředění tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

- Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.

- Pokud se přípravek dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

Návod k ředění

Koncentrát je čirý žlutý až žlutozelený roztok obsahující 1 mg topotekanu v 1 ml.

Pro přípravu infuzního roztoku o výsledné koncentraci topotekanu v rozmezí 25 až 50

mikrogramů/ml se zvolený objem koncentrátu ředí buď injekčním roztokem chloridu sodného

9 mg/ml (0,9%) nebo injekčním roztokem glukózy 50 mg/ml (5%).

Výsledný naředěný roztok má být čirý, bezbarvý až slabě žlutý a bez viditelných částic.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/486/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUTENÍ REGISTRACE

18.12.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

18.12.2013