Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls212983/2011

Souhrn údajů o přípravku

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Accord 4 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 4 mg topotecanum (jako hydrochlorid).

Po rekonstituci 1ml roztoku obsahuje 1 mg topotecanum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Žlutý prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:

•    nemocných s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první volby nebo následné terapie.

•    nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu [SCLC], u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4. 2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Topotekan musí být před použitím rozpuštěn a dále naředěn (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném používání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacientky výchozí počet neutrofilů >1,5 x 10 ⁹ / l, počet trombocytů musí být >100 x 10⁹ / la hodnoty hemoglobinu >9 g / dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg / m² tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to 5 po sobě následujících dní s intervalem 3 týdny do začátku dalšího cyklu..

V    léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod

4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1 x 10⁹ /l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající 7 nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Dávky topotekanu je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l.

V    klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky

na 1,0 mg/m ² nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenozní infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává jako intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg / m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů a to v 6 cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů vyšší nebo roven 100 x 10⁹ / la pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka. .

|Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie, (počet neutrofilních leukocytů je nižší než 0,5 x 10⁹/l)trvající 7 nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou či infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 20% na 0,60 mg/m²/den v následujících cyklech (nebo následně až do 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Dávky by se měly obdobně snížit, pokud počet trombocytů klesne pod 25 x 10⁹/l.

Dávkování při renální insuficienci

Monoterapie (ovariální a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu <20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně těžkým poškozením ledvin měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu při monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným karcinomem plic a s clearance kreatininu mezi 20 a 39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu 5 po sobě následujících následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu nižší nebo rovnou 1,5 mg/dl. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnout hodnoty kreatininu v séru 1,5 mg/dl, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatričtí pacienti

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu přípravkem Topotecan Accord u pediatrických pacientů (viz bod

5.1 a 5.2).

4.3    Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných,

-    kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku.

-    které kojí (viz bod 4.6).

-    kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně, vyjádřený výchozím počtem neutrofilů <1,5 x 10⁹/l a/nebo trombocytů <100 x 10 ⁹ / l.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu bílých krvinek a počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Stejně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi.U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Neutropenie vyvolaná topotekanem může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a bolestí v abdominální oblasti je třeba zvážit možnost rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Mezi základní rizikové faktory patří IPN v anamnéze, plicní fibróza, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo faktorů stimulujících kolonie.

Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro IPN (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem přerušena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu při předepisování topotekanu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientův celkově špatném stavu (PS> 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8).

Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou nedostatečné zkušenosti s podáváním topotekanu pacientům s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu <20 ml/min) nebo s těžkým poškozením jaterních funkcí v důsledku cirhózy (sérový bilirubin >10 mg/dl).. U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl až 10 mg/dl) byl podán topotekan intravenozně v dávce,1,5 mg/m² po dobu pěti dní každé tři týdny. Došlo k redukci clearance topotekanu. Nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2). Vintravenózní populační studii nebylo prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem, bylo 5. den zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12%, n = 9) a C_max (23%, n = 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Ženy ve fertilním věku

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má embryotoxické i fetotoxické účinky (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika, může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapii přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8    Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného při monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy). Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi častá (>

1    / 10), častá (> 1 / 100, <1 / 10), méně častá (> 1 / 1 000, <1 / 100), vzácná (> 1 / 10 000, <1 / 1000), velmi vzácná (<1 / 10 000), včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (na základě dostupných údajů nemůže být určena).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekční a parazitární onemocnění

Velmi časté: infekce

v    2

Časté: sepse

²    V souvislosti se sepsí byly hlášeny fatální případy u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anemie, leukopenie Časté: pancytopenie

Neznámá četnost: závažné krvácení (spojené s trombocytopenií)

Poruchy imunitního systému

Časté: hypersenzitivní reakce včetně vyrážky.

Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: anorexie (může být závažná).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní nemoc (některé případy byly fatální)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem ( tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha * a mukositida.

* Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest -

Časté: hyperbilirubinémie.

Poruchy kůže a podkoží

Velmi časté: alopecie. Časté: svědění.

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava.

Časté: pocit celkové nevolnosti.

Velmi vzácné: extravazáty *.

* Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávaly déle než 7 dní) a celkově se vyskytovaly u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla 9 dní a střední délka trvání byla 7 dní. Těžká neutropenie trvající déle než 7 dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % nemocných (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů

25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla 5 dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukositida (15 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey, zvracení, průjmu a mukositidy se objevovaly ve 4, 3, 2 a 1 %.

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4.stupně) byl 3 a 3 %.

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 % nemocných.

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), nevolnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Alergické reakce zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

4.9 Předávkování

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Při předávkování lze jako primární komplikace očekávat myelosupresi a mukositidu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako-terapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC-kód: L01XX17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Ovariální karcinom s relapsem

Ve srovnávací studii topotekanu a paclitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n = 112 an = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paclitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paclitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paclitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paclitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 - 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.)

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba [BSC] [n = 71] se samotnou BSC [n = 70] u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby [střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC], u kterých nebyla opakovaná léčba i.v. cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % I.S.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů [95 % C.I. 18,3; 31,6] ve srovnání s 13,9 týdny [95 % C.I. 11,1; 18,6] u pacientů užívajících samotnou BSC [p=0,0104].

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu, byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1).

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem

	Studie 065		Studie 396
	Perorální topotekan	Intravenózní topotekan	Perorální topotekan	Intravenózní topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití (týdny) (95% IS)	32,3 (26,3, 40,9)	25,1 (21,1, 33,0)	33,0 (29,1, 42,4)	35,0 (31,0, 37,1)

Poměr rizik (95% IS)	0,88 (0,59, 1,31)		0,88 (0,7, 1,11)
Odezva na léčbu (%) (95% IS)	23,1 (11,6, 34,5	14,8 (5,3, 24,3)	18,3 (12,2, 24,4)	21,9 (15,3, 28,5)
Rozdíl v reakci (95% IS)	8,3 (-6,6, 23,1)		-3,6 (-12,6, 5,5)
Střední doba do progrese (týdny) (95% IS)	14,9 (8,3, 21,3)	13,1 (11,6, 18,3)	11,9 (9,7, 14,1)	14,6 (13,3, 18,9)
Poměr rizik (95 % IS)	0,90 (0,60, 1,35)		1,21 (0,96, 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne a 12,3 týdne). Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78 - 1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu [n = 480] u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první volby byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činila míra odpovědi na léčbu 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Výsledky studie GOG-0179

ITT populace

	Cisplatina	Cisplatina
	50 mg / m2 d. 1	50 mg / m2 d. 1 +
	q21 d.	Topotekan
		0,75 mg / m2 dx3
		q21

Přežití (měsíce)	(n = 146)	(n = 147)
Medián (95 % I.S.)	6,5 (5,8, 8,8)	9,4 (7,9, 11,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
bez předchozího	Pacientky )odání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95 % I.S.)	8,8 (6,4, 11,5)	15,7 (11,9, 17,7)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,51 (0,31, 0,82)
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95 % I.S.)	5,9 (4,7, 8,8)	7,9 (5,5, 10,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,85 (0,59, 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % I.S.: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatriční pacienti

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci, k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2,0 mg/m2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfuze erytrocytů a 50 pacientů (46 %) dostalo transfuzi trombocytů ve více než 139 a 159 cyklech (30,5 % a 34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši 2,0 mg/m2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez podávání G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídá přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan má též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou roste proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Hlavním způsobem clearance topotekanu byla hydrolýza laktonového kruhu.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-demetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-demethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %

, zatímco vylučování N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-demethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhibuje humánní P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m2 oproti 21,3 l/h/m2 ) [n = 9](viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl ) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plazmatická clearance u pacientů s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41až 60 ml/min.) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou renálních funkcí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina vinná Mannitol (E421)

Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvičky 2 roky

Rekonstituované a naředěné roztoky

Přípravek má být použit ihned po rekonstituci, protože neobsahuje konzervační látky. Pokud se rekonstituce a ředění provádí za přísně aseptických podmínek (např. v laminámím boxu), je možné přípravek podat (infuze ukončena) až do 12 hodin (při uchovávání za pokojové teploty), případně až do 24 hodin (při uchovávání za teploty 2 až 8 °C po prvním otevření injekční lahvičky.

Fyzikálně-chemická stabilita léčivého přípravku po rozpuštění v doporučených roztocích pro infuzi (viz bod 6.6) byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2-8 °C a 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky pro uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Přípravek je dodáván v lahvičkách z čirého skla o velikosti 5 mls šedivou pryžovou zátkou o šířce 20 mm a červeným plastikovým chráničem o velikosti 20 mm. .

Jedna krabička obsahuje 1 lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Topotekan hydrochlorid 4 mg je nutné nejprve rozpustit přidáním vody na injekci v množství 4 ml. Rekonstituovaný, čirý roztok má světle žlutou barvu a koncentraci 1 mg topotekanu v 1 ml. Rekonstituovaný roztok je nutno dále naředit na vhodný objem buď 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukózy. Výsledná koncentrace roztoku topotekanu pro infuzi má být 25 až 50 mikrogramů v 1 ml.

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady::

-    Rekonstituci léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál

-    Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

-    Při rekonstituci tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

-    Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě

Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

- Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/309/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

6.10.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

29.5.2012

15/15