Tixteller 550 Mg Potahované Tablety
Sp. zn. sukls135846/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
TIXTELLER 550 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje rifaximinum 550 mg. Pomocné látky:
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti 10 mm x 19 mm s označením „RX“ vyraženým na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek TIXTELLER je indikován ke snížení recidiv epizod zjevné jaterní encefalopatie u pacientů ve věku > 18 let (viz bod 5.1).
Devadesát jedna procent pacientů v pivotní studii současně užívalo laktulózu.
Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.
4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování
Doporučená dávka: 550 mg dvakrát denně. Klinický přínos byl stanoven na základě kontrolované studie, ve které byly subjekty léčeny po dobu 6 měsíců. Při léčbě delší než 6 měsíců je třeba vzít v úvahu individuální poměr přínosů a rizik, včetně těch spojených s progresí jaterní dysfunkce (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Přípravek TIXTELLER může být podáván s jídlem nebo bez jídla.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku TIXTELLER u pediatrických pacientů (do 18 let věku) nebyla stanovena.
Starší pacienti
Úprava dávkování není nutná, jelikož údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku TIXTELLER neprokázaly žádné rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty.
Porucha funkce jater
U pacientů s jatemí insuficiencí není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
I když se změna dávkování nepředpokládá, u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2).
Způsob podání Perorálně se sklenicí vody.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na rifaximin, deriváty rifamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.
• Případy střevní obstrukce.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při použití téměř všech antibakteriálních látek, včetně rifaximinu, byly popsány průjmy vyvolané Clostridium difficile (CDAD). Možnou souvislost léčby rifaximinem s CDAD a pseudomembranózní kolitidou (PMC) nelze vyloučit.
Vzhledem k nedostatku údajů a potenciálního závažného narušení střevní flóry s neznámými následky se současné podávání rifaximinu s jinými rifamyciny nedoporučuje.
Pacienty je třeba poučit, že nehledě na zanedbatelnou absorpci tohoto léku (méně než 1 %) rifaximin může, podobně jako všechny deriváty rifamycinu, způsobit načervenalé zabarvení moči.
Porucha funkce jater: používat s opatrností u pacientů se závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater a u pacientů se skóre modelu pro terminální fázi onemocnění jater MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 25 (viz bod 5.2).
Je třeba opatrnosti, pokud je nutné souběžné použití rifaximinu a inhibitoru glykoproteinu P, jako je cyklosporin (viz bod 4.5).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Neexistují zkušenosti s podáváním rifaximinu subjektům, kteří užívají jinou rifamycinovou antibakteriální látku k léčbě systémové bakteriální infekce.
Údaje ze studií in vitro ukazují, že rifaximin neinhibuje hlavní enzymy cytochromu P-450 (CYP), které metabolizují léky (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4). V in vitro studiích indukce rifaximin neindukoval CYP1A2 a CYP2B6, byl však slabým induktorem CYP3A4.
Studie klinických lékových interakcí u zdravých subjektů prokázaly, že rifaximin nemá významný vliv na farmakokinetiku substrátů CYP3A4, nicméně u pacientů s poruchou funkce jater nelze vyloučit, že by rifaximin mohl snižovat expozici současně podávaných substrátů CYP3A4 (jako jsou např. warfarin, antiepileptika, antiarytmika, perorální antikoncepce), a to v důsledku vyšší systémové expozice ve srovnání se zdravými subjekty.
Jedna in vitro studie naznačila, že rifaximin je středně významným substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a je metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Není známo, zda současně podávané léky, které inhibují CYP3A4, mohou zvýšit systémovou expozici rifaximinu.
U zdravých subjektů vedlo souběžné podání jedné dávky cyklosporinu (600 mg) , potentního inhibitoru glykoproteinu P, s jednou dávkou rifaximinu (550 mg) k 83násobnému a 124násobnému zvýšení průměrné Cmax rifaximinu, resp. AUC®. Klinický význam tohoto zvýšení systémové expozice není známý.
Potenciál pro vznik lékových interakcí na úrovni transportních systémů byl hodnocen in vitro, a tyto studie naznačují, že klinická interakce mezi rifaximinem a jinými látkami, které jsou vynášeny prostřednictvím P-gp a jiných transportních proteinů, je nepravděpodobná (MRP2, MRP4, BCRP a BSEP).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání rifaximinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly přechodné účinky na osifikaci a kostní variace u plodu (viz bod 5.3).
Podávání rifaximinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se rifaximin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání rifaximinu.
Fertilita
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na samčí a samičí fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
V klinických kontrolovaných studiích byla hlášena závrať. Nicméně rifaximin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Klinické studie:
Bezpečnost rifaximinu u pacientů v remisi po jaterní encefalopatii (JE) byla hodnocena ve dvou studiích, v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 RFHE3001 a dlouhodobé, otevřené studii RFHE3002.
Studie RFHE3001 srovnávala 140 pacientů léčených rifaximinem (dávka 550 mg dvakrát denně po dobu 6 měsíců) se 159 pacienty léčenými placebem, zatímco ve studii RFHE3002 bylo 322 pacientů, z nichž 152 bylo ze studie RFHE3001, léčeno rifaximinem 550 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců (66 % pacientů) a 24 měsíců (39 % pacientů), s mediánem expozice 512,5 dne.
Dále bylo ve třech podpůrných studiích léčeno 152 pacientů s JE různými dávkami rifaximinu od 600 mg do 2400 mg denně po dobu až 14 dnů.
V následující tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených rifaximinem s incidencí > 5 % a s vyšší incidencí (> 1 %) než u pacientů užívajících placebo ve studii RFHE3001.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky vyskytující se u > 5 % pacientů dostávajících rifaximin a s vyšší incidencí než u placeba ve studii RFHE3001
|
Třída orgánových systémů podle MedDRA |
Příhoda |
Placebo N=159 n % |
Rifaximin N=140 n % | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
6 |
3,8 |
11 |
7,9 | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Ascites |
15 |
9,4 |
16 |
11,4 |
|
21 |
13,2 |
20 |
14,3 | ||
|
Bolest horní části břicha |
8 |
5,0 |
9 |
6,4 | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Periferní edém |
13 |
8,2 |
21 |
15,0 |
|
Pyrexie |
5 |
3,1 |
9 |
6,4 | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Svalové spazmy |
11 |
6,9 |
13 |
9,3 |
|
Artralgie |
4 |
2,5 |
9 |
6,4 | |
|
Poruchy nervového systému |
Závrať |
13 |
8,2 |
18 |
12,9 |
|
Psychiatrické poruchy |
8 |
5,0 |
10 |
7,1 | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
7 |
4,4 |
9 |
6,4 | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Pruritus |
10 |
6,3 |
13 |
9,3 |
|
6 |
3,8 |
7 |
5,0 | ||
V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v placebem kontrolované studii RFHE3001, dlouhodobé studii RFHE3002 a získané na základě zkušenostní po uvedení přípravku na trh, seřazené podle tříd orgánových systémů a kategorií frekvencí podle databáze MedDRA.
Kategorie frekvencí jsou definovány na základě následující konvence:
Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2: Nežádoucí účinky uvedené podle tříd orgánových systémů a kategorií frekvence podle databáze MedDRA
|
Třída orgánových systémů podle MedDRA |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Není známo |
|
Infekce a infestace |
Klostridiová infekce, infekce močových cest, kandidóza |
Pneumonie, celulitida, infekce horních dýchacích cest, rinitida | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
T rombocytopenie | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Anafylaktické reakce, angioedémy, hypersenzitivita | |||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
hyperkalémie |
Dehydratace | ||
|
Psychiatrické poruchy |
Stav zmatenosti, úzkost, hypersomnie, insomnie | |||
|
Poruchy nervového systému |
Závrať, bolest hlavy |
Poruchy rovnováhy, amnézie, křeče, poruchy pozornosti hypestézie, poruchy paměti | ||
|
Cévní poruchy |
Hypertenze, |
Presynkopa, synkopa | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Pleurální výpotek |
Chronická obstrukční plicní nemoc | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Bolest horní části břicha, břišní distenze, průjem, nauzea, zvracení, ascites |
Bolest břicha, krvácení z jícnových varixů, sucho v ústech, žaludeční obtíže |
Zácpa | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Abnormální výsledky jaterních testů | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Vyrážky, pruritus |
ekzém | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Svalové spazmy, artralgie |
Myalgie | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
polakisurie |
Proteinurie | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Periferní edém |
Edém, pyrexie |
Astenie | |
|
Vyšetření |
Abnormální mezinárodní normalizovaný poměr (INR) | |||
|
Poranění, otravy a procedurální komplikace |
Pády |
Kontuze, bolest spojená se zákrokem |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu : Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
V klinických studiích u pacientů trpících cestovatelským průjmem byly dávky až do 1800 mg/den dobře snášeny bez jakýchkoli závažných klinických příznaků. Ani u pacientů/subjektů s normální bakteriální flórou nevyvolal rifaximin v dávkách až do 2400 mg/den po dobu 7 dnů žádné relevantní klinické symptomy související s vysokým dávkováním.
V případě náhodného předávkování se doporučuje symptomatická léčba a podpůrná péče.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Přípravek TIXTELLER obsahuje rifaximin (4-deoxy-4’methylpyrido (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) rifamycin SV), v polymorfní formě a.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: střevní antiinfektiva - antibiotika ATC kód: A07AA11.
Mechanismus účinku
Rifaximin je antibakteriální léčivo ze třídy rifamycinových antibiotik, který se ireverzibilně váže na beta podjednotku bakteriálního enzymu DNA-dependentní RNA polymerázy a inhibuje tak syntézu bakteriální RNA.
Rifaximin má široké antimikrobiální spektrum proti většině grampozitivních a gramnegativních, aerobních a anaerobních bakterií, včetně amoniak produkujících druhů. Rifaximin může inhibovat dělení ureu deaminujících bakterií, a tím snižovat produkci amoniaku a dalších sloučenin, o kterých se má za to, že jsou důležité pro patogenezi jaterní encefalopatie.
Mechanismus rezistence
Rozvoj rezistence na rifaximin je dán zejména reverzibilní chromozomální jednokrokovou změnou v genu rpoB, který kóduje bakteriální RNA polymerázu.
Klinické studie, které zkoumaly změny citlivosti střevní flóry u pacientů trpících cestovatelským průjmem, nezjistily vznik grampozitivních (např. enterokoky) ani gramnegativních (E. coli) organizmů rezistentních na léčivo během třídenní léčebné kúry rifaximinem.
Rozvoj rezistence u normální střevní bakteriální flóry byl zkoumán při opakovaných, vysokých dávkách rifaximinu u zdravých dobrovolníků a pacientů s nespecifickými střevními záněty. Kmeny rezistentní na rifaximin se objevily, byly však nestabilní a nekolonizovaly gastrointestinální trakt ani nevytlačovaly kmeny citlivé na rifaximin. Po ukončení léčby rezistentní kmeny rychle vymizely.
Experimentální a klinické údaje naznačují, že podávání rifaximinu pacientům s Mycobacterium tuberculosis nebo Neisseria meningitidis nepovede k selekci rezistence na rifampicin.
Citlivost
Rifaximin je nevstřebatelná antibakteriální látka. Ke spolehlivému stanovení citlivosti nebo rezistence bakterií na rifaximin nelze používat in vitro testy citlivosti. V současné době nejsou dostupné dostatečné údaje, které by podporovaly stanovení klinické hraniční hodnoty pro testování citlivosti.
Rifaximin byl hodnocen in vitro u několika patogenů včetně amoniak produkujících bakterií jako např. Escherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. Vzhledem k velmi nízké absorpci z gastrointestinálního traktu není rifaximin klinicky účinný vůči invazivním patogenům, i když tyto bakterie jsou citlivé in vitro.
Klinická, účinnost.
Účinnost a bezpečnost rifaximinu 550 mg dvakrát denně u dospělých pacientů v remisi JE byla hodnocena v pivotní, 6měsíční, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 RFHE3001.
Dvě stě devadesát devět subjektů bylo randomizováno k podávání rifaximinu 550 mg dvakrát denně (n=140) nebo placeba (n=159) po dobu 6 měsíců. Více než 90 % subjektů v obou skupinách současně užívalo laktulózu. Nebyli zařazeni žádní pacienti s MELD skóre > 25.
Primárním cílovým parametrem byla doba do první průlomové epizody zjevné JE, a pacienti byli po průlomové epizodě zjevné JE vyřazeni. Během 6měsíčního období studie se průlomová epizoda zjevné JE vyskytla u 31 ze 140 subjektů (22 %) ve skupině s rifaximinem a 73 ze 159 (46 %) subjektů ve skupině s placebem. Rifaximin snížil riziko průlomu JE o 58 % (p < 0,0001) a riziko hospitalizací spojených s JE o 50 % (p < 0,013) ve srovnání s placebem.
Dlouhodobější bezpečnost a snášenlivost rifaximinu 550 mg dvakrát denně podávaného po dobu nejméně 24 měsíců byla hodnocena u 322 subjektů v remisi JE ve studii RFHE3002. Sto padesát dva subjektů do této studie přešlo ze studie RFHE3001 (70 ze skupiny s rifaximinem a 82 ze skupiny s placebem) a 170 subjektů bylo nových. Osmdesáti osmi procentům pacientů byla současně podávána laktulóza.
Léčba rifaximinem po dobu až 24 měsíců (otevřená prodloužená studie RFHE3002) nevedla k žádné ztrátě účinku ohledně ochrany proti průlomovým epizodám zjevné JE a ohledně snížení počtu hospitalizací. Analýza doby do první průlomové epizody zjevné JE prokázala dlouhodobé udržení remise u obou skupin pacientů, jak nových, tak pacientů pokračujících v užívání rifaximinu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Farmakokinetické studie u potkanů, psů a lidí prokázaly, že rifaximin v polymorfní formě a je po perorálním podání málo vstřebáván (méně než 1 %). Po opakovaném podávání terapeutických dávek rifaximinu zdravým dobrovolníkům a pacientům s poškozenou střevní sliznicí (nespecifické střevní záněty) jsou plazmatické hladiny zanedbatelné (méně než 10 ng/ml). U pacientů s JE podávání rifaximinu 550 mg dvakrát denně vykázalo průměrnou expozici rifaximinu přibližně 12krát vyšší, než byla expozice pozorovaná u zdravých dobrovolníků dodržujících stejný dávkovací režim. Klinicky nevýznamné zvýšení systémové absorpce rifaximinu bylo pozorováno při jeho podání během 30 minut po snídani s vysokým obsahem tuků.
Distribuce v organismu
Rifaximin se na lidské plazmatické proteiny váže ve střední míře. Při podání 550 mg rifaximinu in vivo byl průměrný poměr vazby na proteiny 67,5 % u zdravých subjektů a 62 % u pacientů s poruchou funkce jater.
Biotransformace
Analýza extraktů ze stolice prokázala, že rifaximin je přítomen jako intaktní molekula, z čehož vyplývá, že není během průchodu gastrointestinálním traktem ani degradován, ani metabolizován.
Ve studii používající radioaktivně značený rifaximin byl rifaximin nalezen v moči v množství odpovídajícím 0,025 % podané dávky, zatímco < 0,01 % dávky bylo přítomno jako 25-desacetylrifaximin, jediný metabolit rifaximinu, který byl identifikován u člověka.
Eliminace z organismu
Studie s radioaktivně značeným rifaximinem naznačila, že 14C-rifaximin je téměř výhradně a úplně vylučován stolicí (96,9 % podané dávky). Množství 14C-rifaximinu nalezené v moči nepřesahuje 0,4 % podané dávky.
Linearita/nelinearita
Rychlost a rozsah systémové expozice rifaximinu u člověka se zdály být charakterizovány nelineární (na dávce závislou) kinetikou, což je v souladu s možnou absorpcí rifaximinu omezenou rychlostí disoluce.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Nejsou dostupné žádné klinické údaje o podávání rifaximinu pacientům s poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Klinické údaje dostupné u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly systémovou expozici vyšší než expozice pozorovaná u zdravých subjektů. Systémová expozice rifaximinu byla přibližně 10krát, 13krát a 20krát vyšší u pacientů s mírnou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater, v tomto pořadí, ve srovnání s expozicí u zdravých dobrovolníků. Při výkladu zvýšení systémové expozice rifaximinu u subjektů s poruchou funkce jater je třeba brát v úvahu gastrointestinální lokální působení rifaximinu a jeho nízkou systémovou biologickou dostupnost, jakož i dostupné údaje o bezpečnosti rifaximinu u subjektů s cirhózou.
Nedoporučuje se tudíž žádná úprava dávkování, jelikož rifaximin působí lokálně.
Pediatrická populace
Farmakokinetika rifaximinu nebyla zkoumána u pediatrických pacientů žádného věku. Populace studovaná jak ohledně snížení recidivy jaterní encefalopatie (JE), tak při akutní léčbě JE, zahrnovala pacienty ve věku > 18 let.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studii embryofetálního vývoje u potkanů bylo při dávce 300 mg/kg/den (2,7násobek navrhované klinické dávky při jaterní encefalopatii, přepočítané na tělesný povrch) pozorováno mírné a přechodné zpoždění osifikace, které nemělo vliv na normální vývoj mláďat. Po perorálním podávání rifaximinu během březosti u králíků bylo zaznamenáno zvýšení výskytu kostních variací (při dávkách podobných dávkám navrhovaným pro jaterní encefalopatii při klinickém použití). Klinický význam těchto nálezů není znám.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
sodná sůl karboxymethylškrobu typ A
glycerol-distearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý
mastek
mikrokrystalická celulóza
Potahová vrstva (Opadry oy-s-34907):
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
dihydrát dinatrium-edetátu
propylenglykol
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PE/PVDC/Al blistr v krabičce po 14, 28, 42, 56 nebo 98 tabletách.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Alfa Wassermann S.p.A.
Via Enrico Fermi, 1 65020 Alanno (Pescara), Itálie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
15/054/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6.2.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU 26.10.2015