Tezzimi 10 Mg
sp.zn.sukls193746/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tezzimi 10 mg Tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 68 mg monohydrátu laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Bílé nebo téměř bílé, oválné tablety (7,4 mm x 4,1 mm) s vyraženým "10" na jedné straně a „EZT“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Primární hypercholesterolemie
Přípravek Tezzimi 10 mg podávaný současně s inhibitorem reduktázy HMG-CoA (statinem) je indikován jako přídatná léčba k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu samotným statinem.
Přípravek Tezzimi 10 mg v monoterapii je indikován jako přídatná léčba k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých je statin považován za nevhodný nebo není tolerován.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Tezzimi 10 mg podávaný současně se statinem je indikován jako přídatná léčba k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).
Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Přípravek Tezzimi 10 mg je indikován jako přídatná léčba k dietě u pacientů s homozygotní familiární sitosterolemií.
Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl dosud prokázán.
4.2. Dávkování a způsob podání
Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě pokračovat i během léčby přípravkem Tezzimi 10 mg.
Způsob podání je perorální. Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Tezzimi 10 mg denně. Přípravek Tezzimi 10 mg může být podáván kteroukoliv denní dobu, s jídlem nebo mezi jídly.
Pokud je Tezzimi 10 mg přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé počáteční dávky daného statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě by měly být zohledněny pokyny pro dávkování konkrétního statinu.
Souběžné podávání se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Tezzimi 10 mg se má užívat buď > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin.
Starší osoby
U starších osob není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.
Děti a dospívající ve věku > 10 let (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší; dívky alespoň jeden rok po první menstruaci): není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (ve věku 10 - 17 let) jsou však omezené.
Pokud se přípravek Tezzimi 10 mg podává se statinem, je nutno se obeznámit s pokyny o dávkování statinu u dětí.
Děti >6 a <10 let: u této věkové skupiny jsou k dispozici omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti (viz body 5.1 a 5.2).
Děti <6 let: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku Tezzimi 10 mg v této věkové skupině.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutno dávku nijak upravovat.
Léčba přípravkem Tezzimi 10 mg se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebo těžkou (Child-Pugh skóre > 9) poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou renální funkce není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pokud se přípravek Tezzimi 10 mg podává současně se statinem, seznamte se, prosím, se souhrnem údajů o přípravku příslušného léčivého přípravku.
Terapie přípravkem Tezzimi 10 mg v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.
Podávání přípravku Tezzimi 10 mg současně se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním onemocněním nebo nevysvětlitelným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud se přípravek Tezzimi 10 mg podává současně se statinem, seznamte se, prosím, se souhrnem údajů o přípravku příslušného léčivého přípravku.
Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů, kteří dostávali ezetimib se statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (> 3násobek horní hranice normálního rozmezí [ULN]). Pokud se přípravek Tezzimi 10 mg podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).
V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4650) nebo do skupiny léčené placebem (n=4 620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení transamináz (> 3 x ULN) 0,7% u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,6% u placeba (viz bod 4.8).
Kosterní svalstvo
Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rabdomyolýzy.
Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala současně s ezetimibem i statin. Při monoterapii ezetimibem však byla rabdomyolýza zaznamenána velmi vzácně a velmi vzácně byla zaznamenána i po přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) na >10násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN), je nutno přípravek Tezzimi 10 mg, všechny statiny a ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Tezzimi 10 mg, je nutno upozornit na riziko myopatie a upozornit je, aby urychleně informovali lékaře o případné nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).
V klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny léčené ezetimibem10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4650) nebo do skupiny léčené placebem (n=4620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence myopatie / rabdomyolýzy 0,2% u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,1% u placeba (viz bod 4.8).
Jaterní insuficience
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou či těžkou jaterní insuficiencí se přípravek Tezzimi 10 mg nedoporučuje (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií byla vyhodnocována ve 12-ti týdenní placebem kontrolované klinické studii. Účinky ezetimibu při době léčby >12 týdnů nebyly u této věkové skupiny studovány (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších než 6 let věku (viz body 4.2 a 4.8).
Pediatrická populace (ve věku 10 až 17 let)
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem pacientům ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci.
V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, nebo jakýkoli vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby > 33 týdnů však nebyly studovány (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost přípravku Tezzimi 10 mg podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena.
Bezpečnost a účinnost přípravku Tezzimi 10 mg podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u pediatrických pacientů <10 let věku (viz body 4.2 a 4.8).
Dlouhodobá účinnost léčby přípravkem Tezzimi 10 mg u pacientů mladších 17 let na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Fibráty
Bezpečnost a účinnost přípravku Tezzimi 10 mg podávaného souběžně s fibráty nebyla stanovena.
Při podezření na cholelitiázu je u pacientů léčených přípravkem Tezzimi 10 mg a fenofibrátem indikováno vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).
Cyklosporin
Pokud je užíván cyklosporin, je zapotřebí opatrnost při zahájení podávání přípravku Tezzimi 10 mg. U pacientů užívajících přípravek Tezzimi 10 mg a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).
Antikoagulancia
Pokud se Tezzimi 10 mg přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulantům nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).
Pomocná látka
Přípravek Tezzimi 10 mg obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou nesnášenlivostí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
V předklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při souběžném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný současně s ezetimibem neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.
Antacida:
Souběžné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.
Kolestyramin:
Souběžné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu lipoproteinů nízké hustoty (LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).
Fibráty:
U pacientů léčených fenofibrátem a přípravkem Tezzimi 10 mg si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).
Při podezření na cholelitiázu je u pacientů léčených přípravkem Tezzimi 10 mg a fenofibrátem indikováno vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).
Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát a 1,7krát, v daném pořadí).
Souběžné podávání přípravku Tezzimi 10 mg s jinými fibráty nebylo hodnoceno.
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče, které vede k cholelitiáze. V předklinické studii u zvířat zvýšil někdy ezetimib hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči, ne však u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým použitím přípravku Tezzimi 10 mg nelze vyloučit.
Statiny:
Při souběžném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.
Cyklosporin:
Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé dávky 10 mg ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3-7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V další studii prováděné u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která byla provedena s dvanácti zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní současně s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den v průměru k 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou (AUC) (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při přidání přípravku Tezzimi 10 mg k terapii cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu musí být sledovány u pacientů užívajících Tezzimi 10 mg a cyklosporin (viz bod 4.4).
Antikoagulancia:
Souběžné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii s 12 zdravými dospělými muži. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je přípravek Tezzimi 10 mg přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutné adekvátní monitorování INR (viz bod 4.4).
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek Tezzimi 10 mg podávaný současně se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3), prosím, seznamte se se SPC konkrétního statinu.
Přípravek Tezzimi 10 mg by měl být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Kojení
Přípravek Tezzimi 10 mg nemá být užíván během kojení. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.
Fertilita
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že byl hlášen výskyt závratí.
4.8. Nežádoucí účinky
Klinické studie a poregistrační zkušenosti
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně 2396 pacientům, současně se statinem 11308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celkový výskyt uváděných nežádoucích účinků byl podobný u ezetimibu a placeba. Podobně procento ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo u ezetimibu a placeba srovnatelné.
Ezetimib podávaný samostatně nebo současně se statinem:
U pacientů léčených ezetimibem (N=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u placeba (N=1159), nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (N=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu
podávaného samostatně (N=9361). Poregistrační nežádoucí účinky byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.
Četnosti výskytu byly definovány jako: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Monoterapie ezetimibem | ||
|
Třída orgánových systémů |
Nežádoucí účinky |
Četnost |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Snížení chuti k jídlu |
méně časté |
|
Cévní poruchy |
Návaly, hypertenze |
méně časté |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Bolest břicha, průjem, flatulence |
časté |
|
méně časté | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Artralgie, svalové spazmy, bolest šíje |
méně časté |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava |
časté |
|
Bolest na hrudi, bolest |
méně časté | |
|
Vyšetření |
Zvýšená hladina ALT a/nebo AST, zvýšená hladina CPK v krvi, zvýšená hladina gama-glutamyltransferázy, abnormální výsledky jaterních funkčních testů |
méně časté |
|
Další nežádoucí účinky při souběžném podávání ezetimibu se statinem | ||
|
Třída orgánových systémů |
Nežádoucí účinky |
Četnost |
|
Poruchy nervového systému |
časté | |
|
Parestézie |
méně časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Sucho v ústech, gastritida |
méně časté |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
méně časté | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Myalgie |
časté |
|
Bolest v zádech, svalová slabost, bolest v končetinách |
méně časté | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Asténie, periferní edém |
méně časté |
|
Vyšetření |
Zvýšená hladina ALT a/nebo AST |
časté |
|
Poregistrační zkušenosti (se statinem nebo bez něj) | ||
|
Třída orgánových systémů |
Nežádoucí účinek |
Četnost |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
T rombocytopenie |
není známo |
|
Poruchy imunitního systému |
Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému |
není známo |
|
Psychiatrické poruchy |
není známo | |
|
Poruchy nervového systému |
Závrať, parestézie |
není známo |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
není známo | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Pankreatitida, zácpa |
není známo |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Hepatitida, cholelitiáza, |
není známo |
|
cholecystitida | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Erythema multiforme |
není známo |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Myalgie, myopatie / rabdomyolýza (viz bod 4.4). |
není známo |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Astenie |
není známo |
Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem:
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena k porovnání léčebných skupin podle vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% interval spolehlivosti) klinicky významných zvýšení (>3x ULN, opakovaně) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9 - 8,8) a při podávání ezetimibu současně s fenofibrátem 2,7 % (1,2 - 5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0 - 3,1) a při podávání ezetimibu současně s fenofibrátem 1,7 % (0,6 - 4,0), (viz body 4.4 a 4.5).
Pediatrická _populace (6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (>3násobek ULN, několikrát po sobě) pozorováno u 1,1% (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0% ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (>10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n=248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (>3násobek ULN, opakovaně) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (>10násobek ULN) byly tyto hodnoty v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tyto studie nejsou vhodné k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 9000 pacientů léčených fixní dávkou ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 20 mg denně (n=4650) nebo placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4% u pacientů léčených ezetimibem v kombinaci se simvastatinem, 9,8% u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie / rabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených ezetimibem v kombinaci se simvastatinem a 0,1% u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 x ULN) se vyskytlo u 0,7% pacientů léčených ezetimibem v kombinaci se simvastatinem v porovnání s 0,6% pacientů léčených placebem. V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4% u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem, 9,5% u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.
Laboratorní hodnoty:
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/nebo AST >3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem současně se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK >10x ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v odpovídající kontrolní skupině (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10,
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dnů, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dnů, bylo celkově dobře snášeno.
U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5000 mg/kg potkanům a myším a 3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiné látky upravující lipidy.
ATC kód: C10AX09.
Přípravek Tezzimi 10 mg patří do nové skupiny hypolipidemik, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Přípravek Tezzimi 10 mg je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Přípravek Tezzimi 10 mg inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl prokázán.
KLINICKÉ STUDIE
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo současně se statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,64,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.
U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně 82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.
Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích s 1719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy, nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno do skupiny užívající po dobu 2 let ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo pouze simvastatin 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zkoumat působení kombinované terapie ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy a medie karotické tepny (IMT) ve srovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.
Primární cílový ukazatel, kterým byla změna průměrného IMT všech šesti segmentů karotidy měřená B-ultrazvukem, se u dvou léčených skupin významně nelišil (p=0,29). Během dvouletého trvání studie se hodnota tloušťky intimy a medie zvětšila o 0,0111 mm u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg a o 0,0058 mm u samostatně podávaného simvastatinu v dávce 80 mg (průměrná počáteční hodnota IMT karotidy byla 0,68 mm, resp. 0,69 mm).
Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg signifikantně více snížil LDL-C, celkový cholesterol, Apo B, a TG než samotná dávka 80 mg simvastatinu. Procentuální zvýšení HDL-C bylo obdobné u obou léčených skupin. Nežádoucí účinky hlášené pro dávku 10 mg ezetimibu v kombinaci s 80 mg simvastatinu odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu ezetimibu.
Klinické studie u pediatrických pacientů (6 až 17 let)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve věku 6 až 10 let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (HeFH, Heterozygous familial hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem, nebo placebem po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) a non-HDL-C (-26% vs. 0%). Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a HDL-C podobné (-6% vs +8%, a +2% vs. +1%, v uvedeném pořadí).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 dívek po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l, randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, do skupiny léčené kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené v otevřeném uspořádání ezetimibem
a simvastatinem (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem (všechny dávky) samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky TG a HDL-C (-17 % oproti -12 % a +7 % oproti +6 %, v uvedeném pořadí) byly u obou skupin podobné.
Ve 33. týdnu výsledky odpovídaly výsledkům v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených kombinací ezetimib a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) ohledně LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, což byl konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u dětských pacientů ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku < 10 let studována. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let ohledně snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 pacientů s klinickou a/nebo genotypovou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou aferézou LDL nebo bez ní. Ezetimib podávaný současně s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se simvastatinem (40 nebo 80 mg) snížil, ve srovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v monoterapii ze 40 na 80 mg, statisticky významně LDL-C o 15 %.
Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie)
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 8týdenní studii bylo 37 pacientů s homozygotní sitosterolemií randomizováno k léčbě ezetimibem 10 mg (n=30) nebo placebem (n=7). Někteří pacienti užívali i jiné léky (např. statiny, pryskyřice). Ezetimib signifikantně snížil hladinu dvou hlavních fytosterolů, sitosterolu a kampesterolu, o 21 % a 24 % proti počátku, v daném pořadí. Vliv snížení hladiny sitosterolu na morbiditu a mortalitu v této populaci není znám.
Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9438 pacientech s chronickým onemocněním ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem v dávce 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg bylo randomizováno celkem 4650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4620 pacientů, přičemž tito pacienti byli sledováni po medián doby 4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63% z nich byli muži, 72% běloši, 23% diabetici, přičemž u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. Po jednom roce, a to i u pacientů, kteří již nepodstupovali hodnocenou léčbu, došlo v porovnání s placebem ke snížení LDL-C o 26% u simvastatinu 20 mg samotného a o 38% u ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg.
Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru (intention to treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, mrtvice nebo revaskularizační procedura) pouze u těch pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem (n=4193) nebo placebem (n=4191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se simvastatinem (n=4650) nebo placebem (n=4620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve skupině léčené ezetimibem a simvastatinem) s relativním snížením rizika 16% (p=0,001).
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný příspěvek monokomponentního ezetimibu k účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Jednotlivé složky velké cévní příhody u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v Tabulce 1. Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko mrtvice a jakékoli revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.
Tabulka 1
Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARP (a)
|
Výsledek |
Ezetimib 10 mg kombinovaný se simvastatinem 20 mg [n=4650] |
Placebo [n=4620] |
Poměr rizik [95% CI] |
P hodnota |
|
Velké cévní příhody |
701 (15,1%) |
814 (17,6%) |
0,85 (0,77-0,94) |
0,001 |
|
Nefatální IM |
134 (2,9%) |
159 (3,4%) |
0,84 (0,66-1,05) |
0,12 |
|
Srdeční smrt |
253 (5,4%) |
272 (5,9%) |
0,93 (0,78-1,10) |
0,38 |
|
Jakákoli mrtvice |
171 (3,7%) |
210 (4,5%) |
0,81 (0,66-0,99) |
0,038 |
|
Nehemoragická mrtvice |
131 (2,8%) |
174 (3,8%) |
0,75 (0,60-0,94) |
0,011 |
|
Hemoragická mrtvice |
45 (1,0%) |
37 (0,8%) |
1,21 (0,78-1,86) |
0,40 |
|
Jakákoli revaskularizace |
284 (6,1%) |
352 (7,6%) |
0,79 (0,68-0,93) |
0,004 |
|
Velké |
526 (11,3%) |
619 (13,4%) |
0,83 (0,74-0,94) |
0,002 |
|
aterosklerotické | ||||
|
příhody (b) |
(a) Analýza podle léčebného záměru (Intention -to treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na začátku studie nebo po 1 roce.
(b) Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaskularizaci.
Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí ezetimibu kombinovaného se simvastatinem bylo nižší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami LDL-C (< 2,5 mmol/l) a u pacientů, kteří byli při vstupu do studie na dialýze, než u ostatních pacientů, přičemž odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo oslabeno.
Aortální stenóza
Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie „Simvastatin a ezetimib k léčbě aortální stenózy“ (SEAS) s mediánem trvání 4,4 roku se uskutečnila u 1873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou (AS) zdokumentovanou pomocí Dopplerova měření maximální rychlosti proudění aortou v rozmezí 2,5 až 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni jen ti pacienti, u kterých se zvážilo, že není potřebná léčba statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizovaní v poměru 1:1 a dostávali placebo nebo jim byl denně souběžně podáván ezetimib 10 mg a simvastatin 40 mg.
Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), kongestivního srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, bypassu koronární artérie (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní angínu pectoris a nehemoragické mrtvice. Sekundárními cílovými ukazateli byli kombinace podskupin kategorií událostí primárního cílového ukazatele.
Ezetimib/simvastatin 10/40 mg v porovnání s placebem signifikantně nesnížily riziko MCE. Primární výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině s placebem (poměr rizika ve skupině ezetimib/simvastatin 0,96; 95% interval spolehlivosti 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve skupině s placebem (poměr rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18; p=0,97). Ve skupině ezetimib/simvastatin (n=148) mělo méně pacientů ischemické kardiovaskulární příhody než ve skupině s placebem (n=187), (poměr rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p=0,02) především z důvodu nižšího počtu pacientů, kteří podstoupili bypass koronární artérie.
Ve skupině ezetimib/simvastatin se častěji vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p=0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP potvrzena.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu.
Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční podání.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv. Přípravek Tezzimi 10 mg lze podávat s jídlem nebo bez něj.
Distribuce
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92 %. Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce fáze II), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce fáze I) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě, v uvedeném pořadí. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.
Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidským subjektům představoval celkový ezetimib přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období izolováno ze stolice a z moči, v uvedeném pořadí. Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.
Zvláštní populace:
Pediatrická populace
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (>6 let věku) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoF, HeFH nebo sitosterolemií.
Starší osoby
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (>65 let) přibližně dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.
Jaterní nedostatečnost
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou jaterní nedostatečností (skóre 5-6 podle Child-Pugha) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností (skóre 7-9 podle Child-Pugha) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib 1. a 14. den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou jaterní nedostatečností není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (skóre >9 podle Child-Pugha) se nedoporučuje těmto pacientům Tezzimi 10 mg podávat (viz bod 4.4).
Renální nedostatečnost
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota CrCl <30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvýšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou renální funkce není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.
Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší než u mužů (přibližně 20 %). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u mužů i žen léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie na zvířatech hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (>0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým používáním přípravku Tezzimi 10 mg nelze vyloučit.
Ve studiích kombinovaného podávání ezetimibu se statiny byly pozorovány toxické účinky prakticky stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny, nevykazoval žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet kaudálních žeber). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Mikrokrystalická celulosa
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
3roky
Lahvičky:
Po prvním otevření: 9 měsíců. Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistry: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvičky: Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Podmínky uchovávání po prvním otevření viz bod 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Al/Al blistr nebo PVC/PVDC/Al blistr: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 a 100 (nemocniční balení) tablet.
Bílá HDPE lahvička uzavřená bílým pojistným PP šroubovacím uzávěrem obsahujícím LDPE tobolku se silikagelem: 100 tablet a 250 tablet (pro nemocniční použití a dávka vydávaná pouze v lékárnách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
31/247/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
5.6.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
10.12.2015
16