Tenofovir Disoproxil Stada 245 Mg Potahované Tablety

Sp. zn. sukls36267/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Stada 245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofoviri disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili succinas).

Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 105,0 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle modrá, potahovaná tableta tvaru mandle s rozměry přibližně 17,0 mm x 10,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

HIV-1 infekce

Přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg potahované tablety je indikován, v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, k léčbě dospělých infikovaných HIV-1.

U dospělých je důkaz přínosu tenofoviru u HIV-1 infekce založen na výsledcích jedné studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží (> 100 000 kopií/ml) a studiích, kdy byl tenofovir přidáván k stabilní původní terapii (především trojkombinaci) u pacientů již léčených antiretrovirotiky, u kterých došlo k časnému virologickému selhání (< 10 000 kopií/ml, s většinou pacientů, kteří měli < 5 000 kopií/ml).

Přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg potahované tablety je také indikován k léčbě dospívajících infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve věku 12 až < 18 let.

Rozhodnutí o použití přípravku Tenofovir disoproxil Stada 245 mg k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování individuální virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Hepatitida B

Přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg potahované tablety je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých:

• s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale

zvýšenými hladinami sérové ALT (alaninaminotransferázy) a s histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou (viz bod 5.1).

• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1).

• s dekompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg potahované tablety je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let:

• s kompenzovaným onemocněním jater s prokázaným aktivním onemocněním imunitního

systému, tj. aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT a s histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce a/nebo s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Tenofovir disoproxil Stada 245 mg k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem.

Chronická hepatitida B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

• U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně 6-12

měsíců po potvrzení HBe sérokonverze (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti HBe), nebo do HBs sérokonverze, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby byl detekován jakýkoli pozdější virologický relaps.

• U HBeAG negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do HBS

sérokonverze, nebo do evidentní ztráty účinnosti. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta ještě vhodné.

Pediatrická populace

HIV-1: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností > 35 kg je doporučená dávka 245 mg přípravku Tenofovir disoproxil Stada (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem (viz body 4.8 a 5.1).

Pro léčbu infekce HIV-1 u pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let se používají nižší dávky tenofovir-disoproxylu. Tenofovir disoproxil Stada 245 mg není vhodný pro použití u pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let, protože je dostupný pouze jako 245mg potahované tablety. Je třeba zkontrolovat dostupnost jiných vhodných lékových forem.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxylu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Chronická hepatitida B: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností > 35 kg doporučená dávka přípravku Tenofovir disoproxil Stada 245 mg je 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem (viz body 4.8 a 5.1). Optimální trvání léčby není v současnosti známé.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxylu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku 2 až < 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Vynechaná dávka

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir disoproxil Stada 245 mg a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg s jídlem a vrátit se k normálnímu režimu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir disoproxil Stada 245 mg a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému režimu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Tenofovir disoproxil Stada 245 mg , má užít další tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Tenofovir disoproxil Stada 245 mg, nemusí užít další dávku.

Zvláštní skupiny _pacientů Starší pacienti

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Dospělí

O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxylu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min). Tenofovir-disoproxyl se proto má používat u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min se doporučuje úprava dávkovacího intervalu.

Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)

Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxylu jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min)

Pokud nelze podávat nižší dávku, mohou se použít 245mg potahované tablety s použitím prodlouženého dávkovacího intervalu. Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se doporučuje podávání 245 mg tenofovir-disoproxylu každých 48

hodin, které však nebylo v klinických studiích potvrzeno. Proto je třeba u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti

Pokud není možné podávat nižší dávku a pokud není dostupná žádná alternativní léčba, je možné použít následující prodloužené intervaly při podání 245mg potahovaných tablet:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxylu se může podávat každých 72 - 96 hodin (dávkování dvakrát týdně).

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxylu se může podávat každých 7 dní po ukončení hemodialýzy*.

Tyto úpravy dávkování nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že prodloužený interval mezi dávkami tenofoviru ve formě 245mg potahovaných tablet není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď. Proto je třeba pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

* Obecně se předpokládá dávkování jednou týdně při třech hemodialýzách týdně, každá v trvání přibližně 4 hodiny nebo kumulativní hemodialýze po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.

Pediatrická populace

Používání tenofovir-disoproxylu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba tenofovirem u pacientů s chronickou hepatitidou B současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Způsob podání

Přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg potahované tablety se mají užívat jednou denně, perorálně s jídlem.

U pacientů s problémy s polykáním potahovaných tablet lze za výjimečných okolností Tenofovir disoproxil Stada 245 mg potahované tablety rozdrtit a rozpustit v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy a ihned vypít.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látkunebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Před zahájením léčby tenofovir-disoproxylem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-1

Přestože bylo prokázáno, že virová suprese antiretrovirovou terapií významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržovat opatření k zabránění přenosu v souladu s národním doporučením.

Chronická hepatitida B

Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxyl zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

• Tenofovir disoproxil Stada 245 mg se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky

obsahuj ícími tenofovir-disoproxyl.

• Tenofovir disoproxyl se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.

• Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu se nedoporučuje.

• Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení

systémové expozice didanosinu, které může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxylem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.

Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů

Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV pacientů, když byl tenofovir-disoproxyl podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace

Účinky na ledviny

Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxylu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin

Před začátkem léčby tenofovir-disoproxylem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) za 2 až 4 týdny po zahájení léčby, následně po 3 měsících léčby a poté každých 6 měsíců u pacientů bez rizika poruchy funkce ledvin. U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Postup při poruše funkce ledvin

Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl hodnoty sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby tenofovir-disoproxylem.Přerušení léčby tenofovir-disoproxylem se má zvážit také u pacientů s progresivním poklesem funkce ledvin, u kterých nebyla zjištěna žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými léčivy a riziko renální toxicity

Tenofovir-disoproxyl se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxylu a nefrotoxických látek nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.

Byly hlášeny případy akutního selhání ledvin po nasazení vysoké dávky anebo kombinace nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) u pacientů léčených tenofovir-disoproxylem a s rizikovými faktory pro poruchu funkce ledvin. Pokud je tenofovir-disoproxyl podáván současně s NSAID, musí se odpovídajícím způsobem sledovat funkce ledvin.

Vyšší riziko poruchy funkce ledvin bylo hlášeno u pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxyl v kombinaci s ritonavirem anebo kobicistatem potencovaným inhibitorem proteázy. U těchto pacientů je nutné pečlivé monitorování funkcí ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s rizikovými faktory poruchy funkce ledvin musí být současné podávání tenofovir-disoproxylu a potencovaného inhibitoru proteázy pečlivě zváženo.

Tenofovir-disoproxyl nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů (human organic anion transportér, hOAT) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost užívání tenofovir-disoproxylu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxylu u pacientů s poruchou funkce ledvin j sou k dispozici jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxyl se má proto užívat pouze v případě, že potenciální přínos léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxylu nedoporučuje. Pokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba často kontrolovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti

U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles kostní denzity (bone mineral density,.BMD) v celkovém proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxylem ve 144. týdnu. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině až do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor

léčebné

proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy alternativní

režimy

Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

Dlouhodobé účinky kostní a renální toxicity jsou spojeny s nejasnostmi. Kromě toho není možné plně zjistit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučen multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na ledviny

V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a 5.1).

Sledování funkce ledvin

Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) mají být vyhodnoceny před léčbou a sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při poruše funkce ledvin

Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl potvrzeny hladiny sérových fosfátů < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální abnormality, má být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxylem.

Přerušení léčby tenofovir-disoproxylem se má zvážit také u pacientů s progresivním poklesem funkce ledvin, u kterých nebyla zjištěna žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými přípravky a riziko renální toxicity Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxylu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxylem se nemá zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby tenofovir-disoproxylem.

Účinky na kosti

Tenofovir může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním tenofovir-disoproxylu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti nejsou v současné době známy (viz bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxylu u pacientů infikovaných HBV s jaterní dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a renální parametry.

Exacerbace hepatitidy

Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují se přechodným zvýšením hladiny sérové ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých pacientů vzrůst hladina sérové ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla nejsou tato zvýšení hladiny sérové ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence HIV se má u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxyl pouze jako součást vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (CART) projevuje zvýšená četnost výskytu abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení ALT může být součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby může dojít k nárůstu tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba dodržovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, kterébyly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími příhodami jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto příhody jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Typicky byly takové reakce nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu je třeba vyhodnotit a v případě potřeby zahájit příslušnou léčbu.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxyl nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxylem.

Přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg potahované tablety obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy tento léčivý přípravek nemají užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450 málo pravděpodobné.

Současné používání se nedoporučuje

Přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl.

Přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.

Didanosin

Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Jelikož je tenofovir primárně eliminován ledvinami, současné podávání tenofovir-disoproxylu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxyl se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxylem.

Další interakce

Interakce mezi tenofovir-disoproxylem, inhibitory proteáz a jinými antiretrovirovými látkami, než jsou inhibitory proteáz, jsou uvedeny v Tabulce 1 níže (nárůst je označen “|”, pokles “j”, beze změny “^”, dvakrát denně “b.i.d.” a jednou denně “q.d.”).

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxylem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na hladiny léků Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: AUC: \| 25% C_max: 4 28% Cmin: 4 26% Tenofovir: AUC: T 37% Cmax: T 34% Cmin: T 29%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla umocnit nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry lopinaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: T 32% ^Cmax^: ^ Cmin: T 51%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla umocnit nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry darunaviru/ritonaviru Tenofovir: AUC: T 22% Cmin: T 37%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla umocnit nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
NRTI

Didanosin	Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s významným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxylem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.	Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Adefovir	AUC: ~	Tenofovir-disoproxyl se nemá
dipivoxil	^Cmax^: ^	podávat současně s adefovir dipivoxylem (viz bod 4.4).
Entekavir	AUC: ~	Při současném podávání tenofovir-
	^Cmax^: ^	disoproxylu s entekavirem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Při současném podávání tenofovir-disoproxylu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (podporovaný ritonavirem, „boosted"), methadonem, ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí norgestimátem/ethinyl-estradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxyl se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxylem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxylu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Bylo prokázáno, že se tenofovir vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Proto se přípravek Tenofovir disoproxil Stada 245 mg během kojení nemá podávat.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV a HBV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV a HBV na kojence.

Fertilita

Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxylu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxylu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti však mají být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxylem byly hlášeny stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících tenofovir se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxylem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxylem přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu se nedoporučuje, protože může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Vzácně byly hlášeny případy pankreatitidy a laktátové acidózy, v některých případech fatální (viz bod 4.4).

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxylem nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxylu nauzea (5,4 %).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxylu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty, kteří užívali tenofovir-disoproxyl (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-disoproxyl 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxylem 245 mg denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxylem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxylu. Po počátečním poklesu renálních funkcí po prvních 4 týnech léčby přibližně o -4,9 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultovy rovnice) anebo - 3,9 ml/min/1,73 m² (při použití rovnice pro úpravu diety při onemocnění ledvin (MDRD - Modification of Diet in Renal Disease)) byl roční pokles renálních funkcí oproti výchozí hodnotě ve skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxylem -1,41 ml/min/rok (při použití Cockcroft-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m²/rok (při použití MDRD rovnice).

Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxylu u pacientů s jaterní dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve které dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxylem (n = 45) nebo emtricitabinem s tenofovir-disoproxylem (n = 45) nebo entekavirem (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxylem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku; u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly.

Ve 168. týdnu se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxylem, 4 % (2/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxylem a 14 % (3/22) ze skupiny s entekavirem selhání snášenlivosti. Třináct procent (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxylem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxylem a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině s tenofovir-disoproxylem, 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxylem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla 18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxylem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxylem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní na lamivudin: V randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121), ve které dostávalo 280 pacientů rezistentních na lamivudin léčbu tenofovir-disoproxylem (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxylem (n=139) po dobu 96 týdnů, nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxylu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, j sou uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxylem na základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností

Četnost

tenofovir-disoproxyl

Poruchy metabolism a výživy:
Velmi časté:	hypofosfatemie¹
Méně časté:	hypokalemie¹
Vzácné:	laktátová acidóza³
Poruchy nervového systému:
Velmi časté:	závratě
Časté:	bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:	průjem, zvracení, nauzea
Časté:	bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté:	pankreatitida³
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:	zvýšení hladiny aminotransferáz
Vzácné:	jaterní steatóza³, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté:	vyrážka
Vzácné:	angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté:	rhabdomyolýza¹, svalová slabost¹
Vzácné:	osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)^{1, 2}, myopatie¹
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:	zvýšená hladina kreatininu
Vzácné:	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)², nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté:	astenie
Časté:	únava

¹ Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxylu.

² Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-disoproxylu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxyl

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a rozšířeném programu tenofovir-disoproxylu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků.

HIV-1 a hepatitida B:

Poruchy funkce ledvin

Protože tenofovir-disoproxyl může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie po přerušení podávání tenofovir-disoproxylu obvykle vymizí nebo se zmírní. Nicméně u některých pacientů pokles v clearance kreatininu úplně nevymizel, ačkoliv podávání tenofovir-disproxylu bylo přerušeno. Pacienti s rizikem poškození ledvin (jako jsou pacienti s rizikovými renálními faktory na začátku léčby, pokročilým HIV onemocněním nebo pacienti užívající současně nefrotocké léčivé přípravky) mají zvýšené riziko výskytu neúplné nápravy renálních funkcí navzdory ukončení podávání tenofovir-disoproxylu (viz bod 4.4).

HIV-1:

Interakce s didanosinem

Současné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly hlášeny případy pankreatitidy a laktátové acidózy, v některých případech fatální.

Metabolické _ parametry

Během antiretrovirové léčby může dojí ke zvýšení tělesná hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Hepatitida B:

Exacerbace hepatitidy během léčby

Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT o > 10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxylem. Střední doba do začátku zvyšování hladiny ALT byla 8 týdnů a postupně se normalizovalo během léčby, ve většině případů to bylo spojeno se snížením virové zátěže o > 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné kontrolování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů infikovaných HBV byla klinicky a laboratorně prokázána exacerbace hepatitidy po přerušení HBV terapie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace HIV-1

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxylem (n = 93) nebo placebo/srovnávací účinný přípravek (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxylem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxylem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxylem nižší než u pacientů dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxyl, nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Čtyři z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice tenofovir-disoproxyl-fumarátu 312 týdnů) ukončili studii kvůli nežádoucím účinkům odpovídajícím proximální renální tubulopatii. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m². Dva z těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Chronická hepatitida B

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na jedné randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u 106 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxylem v dávce 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54). Nežádoucí účinky pozorované u dospívajících pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxylem, byly shodné s účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxylem u dospělých (viz body

4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U dospívajících infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxylem bylo nižší než u pacientů dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxyl nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je třeba zvýšené opatrnosti při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxylem (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Protože tenofovir-disoproxyl může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin léčených tenofovirem se doporučuje pečlivé sledování funkce

ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání tenofovir-disoproxylu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování

Příznaky

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba

Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední hemodialyzační clearance tenofoviru je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanismus účinku a farmakodvnamické účinky

Tenofovir-disoproxyl-sukcinát je sůl proléčiva tenofovir-disoproxylu. Tenofovir-disoproxyl je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy a, P a y. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 pmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV

HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého typu laboratorního kmene HIV-1_IIIB je 1-6 pmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 pmol/l proti izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 pmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-disoproxyl nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz bod 4.4). Navíc byly tenofovirem selektovány kmeny se substitucí K70E v reverzní transkriptáze HIV-1, což vedlo k nízké hladině snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxylu 245 mg proti kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidineanalogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxylem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxylu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48, resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm³, průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou zátěž < 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log_J0 plazmatické HIV-1 RNA (DAVG₂₄) -0,03 log_J0 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxylu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxylu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG₂₄) počtu CD4 (+13 buněk/mm³ u tenofovir-disoproxylu 245 mg oproti -11 buněk/mm³ u placeba, p-hodnota = 0,0008).

Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxyl byla stálá během 48 týdnů (DAVG₄₈ byl -0,57 log_J0kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41 %, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-disoproxylem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm³, průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log₁₀ kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS. Pacienti byli rozděleni podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. Čtyřicet tři procent pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80%,resp. 76% ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %, resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 logi₀ kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 logi₀ kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg, resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila v mírně vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxylu než v aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se u jednoho pacienta vyvinula ve viru substituce K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV

HBVantivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC₅₀ pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 ^mol/l s hodnotami CC₅₀ (50 % cytotoxické koncentrace) > 100 ^mol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí na tenofovir-disoproxyl (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí na lamivudin a telbivudin vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí na adefovir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé na tenofovir s hodnotami EC₅₀ rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Důkaz přínosu tenofovir-disoproxylu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HbeAg pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxylem a pacienty s výchozí mutací spojenou s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxyl. Přínos byl také prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)

Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií fáze III, srovnávajících tenofovir-disoproxyl s adefovir-dipivoxylem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u 375 (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxyl významně účinnější než adefovir-dipivoxyl v případě primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxylem v dávce 245 mg byla také spojena s významně většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxylem v dávce 10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy), (viz tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxylem významně větší podíl pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg, než ve skupině s adefovir-dipivoxylem (viz tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 48. týdnu

	Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)		Study 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametr	Tenofovir-disoproxyl 245 mg n = 250	Adefovir-dipivoxyl 10 mg n = 125	Tenofovir-disoproxyl 245 mg n = 176	Adefovir-dipivoxyl 10 mg n = 90
Kompletní odpověď (%)^a	71*	49	67*	12
Histologie Histologická odpověď (%)^b	72	69	74	68
Střední pokles HBV DNA oproti výchozí hodnotě^c (logi₀ kopií/ml)	-4.7*	-4.0	-6.4*	-3.7
HBV DNA (%) < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalizované ALT^d	76	77	68*	54
Sérologie (%) Ztráta HBeAg /sérokonverze	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	22/21	18/18
Ztráta HBsAg /sérokonverze	0/0	0/0	3*/1	0/0

p-hodnota oproti adefovir-dipivoxylu < 0,05.

^a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. ^b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.

^c Střední změna HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) zkoušky.

^d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxyl byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání s adefovir-dipivoxylem (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxyl, 56 % pro adefovir-dipivoxyl a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxyl, 9 % pro adefovir-dipivoxyl).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální hladinou ALT (n = 21) a abnormální hladinou ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103. 49 z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď tenofovir-disoproxylem 245 mg nebo adefovir-dipivoxylem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxylem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxylem (viz níže tabulky 4 a 5) přetrvávaly.

Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby

Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)
Parametr^a	tenofovir-disoproxyl 245 mg n = 250	Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na tenofovir-disoproxyl 245 mg n = 125
Týden	96^b 144^e 192^g 240ⁱ 288^l 384^o	96^c 144^f 192^h 240 288^m 384^p

HBV DNA (%) < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)	90	87	84	83	80	74	89	88	87	84	84	76
ALT (%) Normalizované ALT^d	72	73	67	70	68	64	68	70	77	76	74	69
Sérologie (%)
Ztráta HBeAg / sérokonverze	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a	n/a
Ztráta HBsAg / sérokonverze	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0	1/1ⁿ	0/0	0/0	0/0	44 O o	1/1ⁿ	1/1ⁿ

^a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE - Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.

^b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.

^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-

disoproxylem.

^d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu. ^e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby. ^f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxylem.

^g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.

^h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-

disoproxylem.

ⁱ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.

^j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-

disoproxylem.

^k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.

^l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.

^m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-

disoproxylem.

ⁿ Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxylem (KM-TDF).

^o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.

^p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-

disoproxylem.

n/a = Neuplatňuje se.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametr³	tenofovir-disoproxyl 245 mg n = 176						Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na tenofovir-disoproxyl 245 mg n = 90
Týden	96^b	144^e	192^g	240¹	288‘	384^o	96^c	144^f	192^h	240¹	288^m	384^p
HBV DNA (%) < 400 kopií/ml	76	72	68	64	61	56	74	74	72	66	65	61

(< 69 IU/ml)

ALT (%)

Normalizované

ALT^d

Sérologie (%)

Ztráta HBeAg / sérokonverze

26/23

29/23

34/25

38/30

37/25

30/20

24/20

33/26

36/30

38/31

40/31

35/24

Ztráta HBsAg / sérokonverze

5/4

8/6^g

11/8^g

11/8¹

12/8¹

15/12^l

6/5

8/7^g

10/10¹

11/10¹

13/11^l

^a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE - Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 288. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 288 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.

^b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.

^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-

disoproxylem.

^g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxylem (KM-ITT). ^h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby. ⁱ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxylem.

^j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.

^k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-

disoproxylem.

^l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxylem (KM-TDF).

^m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.

ⁿ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-

disoproxylem.

^o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.

^p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxylem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz níže tabulka 6 níže). 95 % (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy 5-6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

	Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)		Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
	Tenofovir-disoproxyl 245 mg n = 250^c	Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na tenofovir-disoproxyl 245 mg	Tenofovir-disoproxyl 245 mg n = 176^c	Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na tenofovir-disoproxyl

		n = 125^d		245 mg n = 90^d
Histologická odpověď ^a’ ^b	88	85	90	92
(%)	[130/1481	[63/741	[63/701	[36/391

^a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).

^b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. ^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxylem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby. ^d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxylem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxylu 245 mg u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-disoproxylem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n = 18) oproti výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61 % pacientů normální ALT ve 48.týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)

Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg nebo tenofovir-disoproxylu 245 mg s 200 mg emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA > 1 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxyl 10 mg déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxylu oproti 60 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxylem dříve léčených lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxylem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem (p = 0,672). Navíc mělo 55 %

(29/53) pacientů léčených tenofovir-disoproxylem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [<

29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60% (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem. Dlouhodobé studie hodnotící

přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem u pacientů infikovaných pouze HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzacípo 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)

Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxylu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxylem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxylem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxylem a 9 ze 45 pacientů (20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxyl. Společné primární cílové parametry bezpečnosti byly přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT < 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovirdisoproxylem a 94 % (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxylem hodnotu HBV DNA < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxylem se samotným tenofovir-disoproxylem (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-0108
Parametr	T enofovir-disoproxyl 245 mg (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/ tenofovir-disoproxyl 245 mg (n = 45)	Entekavir (0,5 mg nebo 1 mg) n = 22
Selhání snášenlivosti (trvalé vysazení léku studie pro nežádoucí účinky vyžadující neodkladnou léčbu) n (%)^a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%)^b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNA n (%) < 400 kopií/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (%) Normální hladina ALT	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
> 2 bodové snížení v skóre CPT oproti výchozímu stavu n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Průměrná změna v skóre CPT oproti výchozímu stavu	-0.8	-0.9	-1.3
Průměrná změna ve skóre MELD oproti výchozímu stavu	-1.8	-2.3	-2.6

^a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622, ^b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108

Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů léčených tenofovir-disoproxylem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxylem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní ba lamivudin v 96. týdnu (studie GS-US-174-0121)

Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HbeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA > 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí na adefovir. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxylem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HbeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log₁₀ kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 96 týdnech léčby mělo 126 ze 141 pacientů (89 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxylem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 49 ze 79 pacientů (62 %) mělo normalizované hodnoty ALT. Po 96 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxylem mělo 120 ze 139 pacientů (86 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 52 z 83 pacientů (63 %) mělo normalizované hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-disoproxylem došlo u 10 z 65 pacientů (15%) ke ztrátě HBeAg a u 7 z 65 paci entů (11%) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 96. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem došlo u 9 z 68 pacientů (13 %) ke ztrátě HbeAg a u 7 z 68

pacientů (10 %) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 96. týdne. U žádného pacienta randomizovaného do skupiny s tenofovir-disoproxylem nedošlo ke ztrátě HBsAg nebo k anti-HBs sérokonverzi. U jednoho pacienta randomizovaného do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem došlo ke ztrátě HBsAg.

Klinická rezistence

426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n = 176) pacientů, kteří byli původně randomizováni do dvojitě zaslepené skupiny užívající tenofovir-disoproxyl a poté převedeni na otevřenou fázi léčby tenofovir-disoproxylem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování bylo provedeno u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 39), v 96. týdnu (n = 24), ve 144. týdnu (n = 6), ve 192. týdnu (n = 5), ve 240. týdnu (n = 4) a ve 288. týdnu (n=6) a 384(n=2) léčby tenofovir-disoproxylem, přičemž se u pacientů léčených monoterapií tenofovir-disoproxylem neprokázal vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxyl.

215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n = 90) pacientů, kteří byli původně randomizováni do dvojitě zaslepené skupiny užívající adefofovir-dipidoxyl a poté převedeni na otevřenou fázi léčby tenofovir-disoproxylem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování bylo provedeno u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 16), v 96. týdnu (n = 5), ve 144. týdnu (n = 1), ve 192. týdnu (n = 2), ve 240. týdnu (n = 1), ve 288. týdnu (n = 1) a ve 384. týdnu (n = 2) léčby tenofovir-disoproxylem, přičemž se u pacientů léčených monoterapií tenofovir-disoproxylem neprokázal vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxyl.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin a/nebo adefovir-dipivoxyl ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxyl po dobu až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 6 z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. Týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxyl. Genotypové testování bylo provedeno u 5 pacientů ve skupniě užívající tenofovir-disoproxyl ve 48. Týdnu. U žádného pacienta nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí tenofovir-disoproxyl.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí na lamivudin ve výchozím stavu tenofovir-disoproxyl po dobu až 96 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 6 z 9 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml v jejich posledním časovém bodě léčby tenofovir-disoproxylem. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-disoproxyl.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxyl po dobu až 72 týdnů. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6) a v 72. týdnu (n = 5). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí nai tenofovir-disoproxyl.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxyl (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxylu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxylem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584, v uvedeném pořadí. Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxylem, pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxylem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA

< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA

< 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxylem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro Z-skóre BMD bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4%) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxylem a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxylem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

4 z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxylem ve studii GS-US-104-0352 ukončili studii kvůli nežádoucím účinkům konzistentním s proximální renální tubulopatií (střední délka expozice 104 týdnů).

Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HbeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA >10⁵ kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (> 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxylem ale mohli být již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před skríninkem) nebo jakoukoli jinou perorální anti-HBV nukleosidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxyl(> 16 týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxylem celkem 88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 74 % pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxylem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). 95 % pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy, 84 % pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28) imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA >10⁵ kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené tenofovir-disoproxylem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxylem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo.

Žádný z pacientů nedosáhl primárního cílového parametru bezpečnosti, kterým byl 6% pokles Z-skóre BMD bederní páteře. U pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxyl nebo placebo, bylo průměrné (SD) výchozí Z-skóre BMD bederní páteře -0,43 (0,764) a -0,28 (0,813) a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla bylo -0,20 (1,126) a -0,26 (0,878). Průměrné (SD) změny Z-skóre BMD bederní páteře v 72. týdnu oproti výchozímu stavu byly u pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl -0,05 (0,310) a u pacientů užívajících placebo 0,07 (0,377). Průměrná změna pro Z-skóre BMD celého těla u pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl byla -0,15 (0,379) a u pacientů užívajících placebo 0,06 (0,361). Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti. Průměrný procentuální nárůst Z-skóre BMD celého těla a Z-skóre BMD bederní páteře v 72. týdnu oproti výchozímu stavu byl u pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl

2,84 % a 4,95 %, v uvedeném pořadí. Tyto průměrné procentuální hodnoty zvýšení Z-skóre BMD celého těla a Z-skóre BMD bederní páteře byly při porovnání se skupinou užívající placebo o 2,53 % a 3,19 % menší. 3 pacienti ve skupině léčené tenofovir-disoproxylem a 2 pacienti ve skupině užívající placebo měli pokles Z-skóre BMD bederní páteře > 4 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxyl je ve vodě rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce

Po perorálním podání tenofovir-disoproxylu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxyl rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxylu s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty C_max, AUC a C_min tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ngh/ml, resp. 64,4 (39,4 %) ng/ml.

Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxylu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxylu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40 % a C_max přibližně o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxylu pacientům po jídle se střední C_max v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxylu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce

Distribuční objem tenofoviru v ustáleném stavu po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxylu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba tenofoviru na plazmatické nebo sérové proteiny byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 pg/ml.

Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl, ani tenofovir nej sou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných), než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxyl v koncentraci 100 pmol/l neměl žádný účinek na jakékoli izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se mohly objevit klinicky významné interakce tenofovir-disoproxylu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace

Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem s přibližně 70-80 % dávky eliminované močí v nezměněném stavu po intravenózním podání. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což překračuje míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxylu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví

Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum

Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností > 35 kg. Průměrné hodnoty (±SD) C_max a AUC_tau jsou 0,38 ± 0,13 pg/ml a 3,39 ± 1,22 pgh/ml. Expozice tenofoviru dosažená u dospívajících pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg jednou denně.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxylu 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších 12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Poruchy funkce ledvin

Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl), (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; mírná porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je střední hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12 %) ngh/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ngh/ml, 6 009 (42 %) ngh/ml, resp. 15 985 (45 %) ngh/ml u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, s prodlouženým intervalem mezi dávkami, by měla vést k vyšší vrcholové koncentraci v plazmě a k nižší hodnotě Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U hemodialyzovaných pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), (CrCl < 10 ml/min) podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi dialýzami, kdy po 48 hodinách dosáhla střední hodnoty C_max 1 032 ng/ml a střední hodnoty AUC_0-48h 42 857 ngh/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxylu 245 mg modifikoval u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u dialyzovaných pacientů s ESRD (viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u nehemodialyzovaných pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min a u pacientů s ESRD s peritoneální dialýzou nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Poruchy funkce jater

Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxylu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatněji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování.

Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty C_max a AUC₀.^ tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ngh/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ngh/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Intracelulární farmakokinetika.

Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujících periferních krevních mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Poznatky ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici a pravděpodobně důležité pro klinické použití zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená hustota kostních minerálů (BMD), (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých pacientů. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity vykázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty. Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dření myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních tumorů v případě extrémně vysokých dávek u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, graviditu nebo na parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxyl snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při dávkách toxických pro matku.

Léčivá látka tenofovir-disoproxyl a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Laktosa

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Oxid titaničitý (E171)

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 4000 (E1521)

Mastek (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

Doba použitelnosti po prvním otevření: 30 dní, je-li uchováván při teplotě do 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a HDPE nádobku obsahující vysoušedlo silikagel.

Velikost balení:

30 (1x 30) potahovaných tablet

Vícečetné balení obsahuje: 90 (3x30) potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 - 18 61118 Bad Vilbel Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/243/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1.6.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

1.6.2016