Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls70351/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAIRA 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg.

Jeden ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum monohydricum 0,8528 mg, což odpovídá acidum zoledronicum 0,8 mg .

Pomocné látky se známým účinkem: jeden ml koncentrátu obsahuje 4,8 mg dihydrátu natrium-citrátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok

Čirý a bezbarvý roztok bez viditelných částic s pH 6,0 - 6,5 a osmolalitou 240 - 325 mosmol/kg.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

-    Prevence kostních příhod (patologických zlomenin, kompresivních zlomenin obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo nádorem indukovaná hyperkalcemie) u dospělých pacientů ^pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti.

-    Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním (TIH).

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek TAIRA musí být předpisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózní aplikací bisfosfonátů.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s _pokročilým maligním onemocněním postihujícím hosti Dospělí a starší lidé

Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s_pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům má také být perorálně podán doplněk 500 mg kalcia a 400 m.j. vitaminu D denně.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Léčba TIH Dospělí a starší lidé

Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru korigované na albumin > 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Zhoršená funkce ledvin TIH:

U pacientů s TIH trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě přípravkem TAIRA uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s TIH se sérovým kreatininem > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícího kosti:

U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby přípravkem TAIRA stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr). CLcr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Přípravek TAIRA se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby trpí závažným poškozením funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLcr > 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni.

U pacientů s kostními metastázami a s mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLcr 30 - 60 ml/min, se doporučuje následující dávkování přípravku TAIRA (viz bod 4.4):

Výchozí hodnoty clearance kreatininu (ml/min)	Doporučené dávkování přípravku TAIRA*
> 60	4,0 mg kyseliny zoledronové
50-60	3,5 mg* kyseliny zoledronové
40-49	3,3 mg* kyseliny zoledronové
30-39	3,0 mg* kyseliny zoledronové

*Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mg-hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky přípravku TAIRA a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:

-    U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 pmol/l), zvýšení o 0,5 mg/dl nebo 44 pmol/l;

-    U pacientů s abnormální výchozí hodnotou sérového kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 pmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 pmol/l.

V klinických studiích bylo podávání zoledronové kyseliny znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba přípravkem TAIRA by měla být obnovena stejnou dávkou, která byla podávána před přerušením.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodu 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u dětí.

Způsob podání Intravenózní podání

TAIRA 4 mg koncentrát pro infuzní roztok naředěná ve 100 ml (viz bod 6.6) má být podávána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené redukované dávky přípravku TAIRA (viz bod “Dávkování” výše a bod 6.3).

Instrukce pro přípravu redukovaných dávek přípravku TAIRA Odeberte odpovídající objem koncentrátu pro infuzní roztok:

-    4,4 ml pro dávku 3,5 mg -4,1 ml pro dávku 3,3 mg

-    3,8 ml pro dávku 3,0 mg

Odebrané množství koncentrátu pro infuzní roztok musí být dále naředěno ve 100 ml sterilního injekčního roztoku 0,9% chloridu sodného nebo v roztoku 5% (50 mg/ml) glukózy. Dávka musí být podána v jedné intravenózní infuzi po dobu nejméně 15 minut.

Přípravek TAIRA koncentrát nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a měl by být podáván jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

Před a po podání přípravku TAIRA musejí být pacienti dobře hydratováni.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Kojení (viz bod 4.6)

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Před podáním přípravku TAIRA musí být posouzen stav hydratace pacientů, a v případě potřeby musí být hydratace adekvátně upravena.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrnému přívodu tekutin.

Po zahájení terapie přípravkem TAIRA musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Při výskytu hypokalcemie, hypofosfatemie nebo hypomagnesemie může být nutná krátkodobá substituční léčba. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.

Přípravek TAIRA obsahuje stejnou léčivou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení přípravkem TAIRA nemají být současně léčeni Aclastou nebo jinými bisfosfonáty, jelikož kombinovaný účinek těchto látek není známý.

Ledvinná nedostatečnost

U pacientů s TIH a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a zváženo, zda přínos léčby přípravkem TAIRA převáží možné riziko léčby.

Při rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami pro prevenci kostních příhod se má vzít v úvahu, že léčebný účinek nastupuje za 2 až 3 měsíce.

Tak jako u jiných bisfosfonátů, léčba kyselinou zoledronovou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí, patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání přípravku TAIRA nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. Přestože je toto riziko sníženo při podávání kyseliny zoledronové v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin stejně vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce kyseliny zoledronové. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání kyseliny zoledronové v dávkách doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.

Před každou aplikací přípravku TAIRA musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby přípravkem TAIRA prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přerušena do doby, než se hladina sérového kreatininu vrátí na hodnoty, které se nebudou lišit o více než 10 % od výchozí hodnoty. Léčba přípravkem TAIRA má pokračovat stejnou dávkou, jaká byla podávaná před přerušením léčby.

Vzhledem k možnému vlivu bisfosfonátů, včetně kyseliny zoledronové, na funkci ledvin, se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl u pacientů s TIH a > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) podávání přípravku TAIRA pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.

Jaterní nedostatečnost

U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.

Osteonekróza čelisti

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti, zejména u pacientů s maligním onemocněním, kteří byli léčeni léčivými přípravky inhibujícími resorpci kostí, jako je TAIRA. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako např. zubní extrakcí. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy.

U pacientů s rizikovými faktory (např. maligním onemocněním, chemoterapií, kortikosteroidy, špatnou ústní hygienou) je nutno zvážit před zahájením léčby bisfosfonáty stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením.

Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout stomatologickým výkonům. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během bisfosfonátové léčby, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují data, která by dokládala, že vysazení bisfosfonátové léčby snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem.

Bolesti muskuloskeletálního systému

V    postmarketingovém použití byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty užívající přípravek TAIRA. Nicméně tato hlášení byla řídká. Doba do počátku nástupu projevů nežádoucích účinků od zahájení léčby je rozličná, od jednoho dne až po několik měsíců. Jakmile byla léčba přerušena, většině pacientů se od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat symptomů poté, co byla léčena znovu přípravkem TAIRA nebo jiným bisfosfonátem.

Atypické zlomeniny femuru

V    souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Přípravek TAIRA obsahuje sodík.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce, přípravek je prakticky bez sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí

V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky patrných interakcí.

Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba kyseliny zoledronové na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských P450 enzymů, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena.

Při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy se doporučuje zvláštní opatrnost, protože může dojít k aditivnímu účinku obou léků, s následným snížením hladiny kalcia v séru na delší dobu, než je žádoucí.

Opatrnost je také nutná, pokud je přípravek TAIRA indikován společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud je přípravek TAIRA podáván v kombinaci s thalidomidem.

Při léčbě přípravkem TAIRA současně s antiangiogenními léčivými přípravky byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek TAIRA nemá být během těhotenství podáván.

Kojení

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Přípravek TAIRA je kontraindikován u kojících matek (viz bod 4.3).

Fertilita

Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice metabolizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií (skupinovým účinkem bisfosfonátů), dystocií a časným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako je závrať a ospalost mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při řízení a obsluze strojů během používání přípravku TAIRA.

4.8    Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Během tří dnů po podání zolendronové kyseliny byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a ztuhlost, tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).

Následují významná identifikovaná rizika zolendronové kyseliny ve schválených indikacích:

Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, oční nežádoucí účinky, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v tabulce 1.

Nežádoucí účinky v tabulce

Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingových hlášení převážně při dlouhodobé léčbě kyselinou zoledronovou:

Tabulka 1

Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému Časté:

Méně časté:

Vzácné:

Poruchy imunitního systému

Méně časté:

Vzácné:

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

Vzácné:

Poruchy nervového systému Časté:

Méně časté:

Poruchy oka

Časté:

Méně časté: Velmi vzácné:

Srdeční poruchy

Méně časté:

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:    Bolestivost kostí, svalů a kloubů,

generalizovaná bolest

Méně časté:    Svalové křeče, osteonekróza čelisti*

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:    Zhoršení ledvinných funkcí

Méně časté:    Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie

* Založeno na klinických studiích s hlášením možných případů osteonekrózy čelisti. Protože jsou tato hlášení ovlivněna zkreslujícími faktory, není možné spolehlivě stanovit kauzální vztah k expozici léčivým přípravkem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin

Léčba zolendronovou kyselinou byla spojena s hlášením renální dysfůnkce. V souhrnné analýze bezpečnostních údajů klinických studií se zolendronovou kyselinou určenou pro prevenci skeletálních nežádoucích účinků u pacientů s pokročilými malignitami zahrnujícími kosti byla frekvence renálních nežádoucích účinků souvisejících se zolendronovou kyselinou následující: vícečetný myelom (3,2%), rakovina prostaty (3,1%), rakovina prsu (4,3%), plicní nebo jiné solidní nádory (3,2%). Faktory, které mohou zvýšit potenciál ke zhoršení funkce ledvin zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, mnohočetné cykly zolendronové kyseliny nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby iníůze, než je doporučeno. Zhoršení funkce ledvin, progrese k renálnímu selhání a dialýze byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy (zejména čelistí) převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je TAIRA. Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy a většina hlášení se týkala pacientů s maligním onemocněním po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelistí má mnohonásobně dokumentované rizikové faktory včetně diagnózy karcinomu, současných terapií (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a dalších přidružených onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, již existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4).

Fibrilace síní

V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3 862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3 862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou 5 mg a 0,6 % (22 z 3 852) u pacientů používajících placebo. Tento nežádoucí účinek pozorovaný ve studii nebyl zaznamenán v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s kyselinou zoledronovou 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý.

Reakce akutní fáze

Tento nežádoucí účinek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest hlavy, bolest končetin, nauzeu, zvracení, průjem a artralgii. Nastupuje < 3 dny po infuzi zolendronové kyseliny a reakce je také známá pod názvy “flu-like syndrom” (syndrom podobný chřipce) nebo “post-dose” syndrom (příznaky po podání dávky).

Atypické zlomeniny femuru

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):

Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a odchylky v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Zoledronová kyselina patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V

dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:

-    In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenní účinek, analgetický účinek.

-    In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a proapoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihující kosti

První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou 4 mg s placebem v prevenci kostních příhod (SREs = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta - míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36 % snížení rizika vývoje SREs ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo, rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou 4 mg byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

V druhé studii, kdy byly zahrnuty solidní nádory jiné než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody o > 2 měsíce a snížila poměr kostní morbidity. Analýza mnohočetných příhod ukázala 30,7 % snížení rizika ve vývoji kostních příhod ve skupině léčené kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s karcinomem prostaty a hormonální léčbou)

	Jakákoliv SRE(+TIH)		Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procento pacientů s SREs (%)	38	49	17	25	26	33
p-hodnota	0,028		0,052		0,119
Median SRE (dny)	488	321	NR	NR	NR	640
p-hodnota	0,009		0,020		0,055
Míra postižení kostí	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
p-hodnota	0,005		0,023		0,060
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	36		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,002		NA		NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR - nebylo dosaženo NA - není aplikovatelné

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)

	Jakékoliv SRE (+TIH)		Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo	Kyselina zoledronová 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procento pacientů s SREs (%)	39	48	16	22	29	34
p-hodnota	0,039		0,064		0,173
Median SRE (dny)	236	155	NR	NR	424	307
p-hodnota	0,009		0,020		0,079
Míra postižení kostí	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,8
p-hodnota	0,012		0,066		0,099
Snížení rizika mnohočetných příhod ** (%)	30,7		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,003		NA		NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR - nebylo dosaženo NA - není aplikovatelné

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III, byla srovnávána kyselina zoledronová 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová 4 mg měla v prevenci SREs srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s nádorem prsu a mnohočetným myelomem)

	Jakákoliv SRE (+TIH)		Zlomeniny*		Radiační léčba kostí
	Kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg	Kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg	Kyselina zoledronová 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procento pacientů s SREs (%)	48	52	37	39	19	24
p-hodnota	0,198		0,653		0,037
Median SRE (dny)	376	356	NR	714	NR	NR
p-hodnota	0,151		0,672		0,026

Míra postižení kostí	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
p-hodnota	0,084		0,614		0,015
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	16		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,030		NA		NA

* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

** Všechny kostní příhody, celkový počet stejně jako doba do každé události během studie NR - nebylo dosaženo NA - není aplikovatelné

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, byl hodnocen účinek 4 mg kyseliny zoledronové na riziko vzniku kostních příhod (SRE) počítané jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) vůči celkovému sledovanému období. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Podíl SRE (kostní příhody/osoba rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou proti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová 4 mg snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím Brief Pain Inventory BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Hodnocení bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.

Obrázek 1: Průměrná změna oproti počátečnímu stavu (hodnocena dle BPI). Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (kyselina zoledronová vs. placebo)

BPI mean change from baseline = BPI průměrná změna oproti počátečnímu stavu placebo

zoledronic acid = zoledronová kyselina Time on study (weeks) = Trvání studie (týdny)

Výsledky klinického hodnocení léčby TIH

V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním (TIH) demonstrováno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. V studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byly testované účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2 - 2,5 mg.

Aby byly zhodnoceny účinky 4 mg kyseliny zoledronové proti 90 mg pamidronátu, byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s TIH kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg i 7. den. Byla pozorována následující míra odpovědí:

Tabulka 5: Procento kompletních odpovědí ve dnech v kombinovaných TIH studiích

	Den 4	Den 7	Den 10
Kyselina zoledronová 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 % (p=0,002)*
Kyselina zoledronová 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 % (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*p-hodnota značí statistickou významnost proti pamidronátu.

Medián doby k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Medián doby do relapsu (znovuzvýšení albuminem korigované hladiny kalcia v séru na > 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg kyseliny zoledronové). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statistický rozdíl.

V    klinických studiích 69 pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo přeléčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Frekvence odpovědí byla u těchto pacientů přibližně 52 %. Pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové nejsou dostupné údaje, protože tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.

V    klinických studiích, provedených u pacientů s hyperkalcemií indukovanou nádorovým onemocněním (TIH), byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let

Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, otevřené studii se 74 pacienty v rameni s kyselinou zoledronovou a 76 pacienty v rameni s pamidronátem. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců, léčbě předcházelo 4 - 9 týdnů období screeningu, během kterých byla po dobu nejméně 2 týdnů podávána suplementace vitaminu D a kalcia. V klinické studii byli pacienti ve věku 1 až méně než 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Je použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému

Časté:    Bolesti hlavy

Srdeční poruchy

Časté:    Tachykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté:    Nazofaryngitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:    Zvracení, nauzea

Časté:    Bolesti žaludku

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:    Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a

kostí

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté:

Časté:

Vyšetření Velmi časté Časté:

¹ Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den.

Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t^a 0,24 a t^P 1,87 hodiny je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t^y 146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni.

Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské P450 enzymy in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což předpokládá, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.

Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 %, nebo 72 % u pacientů, u nichž byla clearance kreatininu 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství údajů.

Afinita kyseliny zoledronové k buňkám krve nebyla prokázána a vazba na plazmatické proteiny je nízká (přibližně 56 %) a je nezávislá na koncentraci kyseliny zoledronové.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita.

Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2 - 3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.

Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení spongiózy v metafýzách dlouhých kostí. Tyto nálezy reflektují farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké. Kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAELs = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně zažívacího traktu, jater, ledvin, plic a místa intravenózní injekce.

Reprodukční toxicita

Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek > 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla pozorována po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) dystocie.

Mutagenita a kancerogenní účinek

V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Dihydrát natrium-citrátu Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Aby se zabránilo možným inkompatibilitám, musí být přípravek TAIRA koncentrát ředěn 0,9% (9 mg/ml) roztokem chloridu sodného nebo 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy.

Přípravek TAIRA koncentrát nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a má být podáván jako samostatný intravenózní roztok oddělenou infuzní linkou.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

Roztok kyseliny zoledronové po naředění 100 ml fyziologického roztoku 0,9% (9 mg/ml) nebo 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy je stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 2°C - 8°C.

Z mikrobiologického hlediska má být asepticky naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba uchovávání a podmínky před použitím v plné zodpovědnosti uživatele. Celkový čas mezi naředěním, uchováváním v chladničce při teplotě 2 - 8°C a konečným použitím nesmí překročit 24 hodin. Chlazený roztok musí být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného infuzního roztoku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Přípravek TAIRA koncentrát pro infuzní roztok je dodáván v balení obsahujícím 1, 4 a 10 injekčních lahviček.

Plastová lahvička: 6 ml injekční lahvička z čirého, bezbarvého plastu(kopolymeru cykloolefinu) uzavřená šedivou pryžovou zátkou a aluminiovým víčkem s plastovým flip-off uzávěrem.

Skleněná lahvička: 6 ml skleněná lahvička třídy I uzavřená šedivou pryžovou zátkou a aluminiovým víčkem s plastovým flip-off uzávěrem.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před aplikací musí být 5,0 ml koncentrátu z jedné injekční lahvičky nebo obsah koncentrátu odebraný dle potřeby dále naředěn ve 100 ml roztoku, který neobsahuje kalcium (0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného nebo 5% (50 mg/ml) roztok glukózy).

Další informace o nakládání s přípravkem TAIRA zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek jsou uvedeny v bodu 4.2.

Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze pro jednorázové použití.

Smí být použit pouze čirý, bezbarvý roztok bez částic.

Zdravotnickým pracovníkům se důrazně doporučuje, aby nelikvidovali nevyužitý přípravek TAIRA v lokálním odpadovém systému.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Heaton a.s.

Na Pankráci 14 140 00 Praha 4 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/604/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19.12.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.12.2012

17