Sp.zn. sukls56293/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

STEOZOL 4 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok v předplněné stříkačce

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná stříkačka s 5 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 4 mg jako acidum zoledronicum dihemihydricum 4,66 mg 1 ml koncentrátu obsahuje acidum zoledronicum 0,8 mg.

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,12 mg sodíku v ml, což odpovídá 0,24 mmol sodíku (méně než 1 mmol, tzn., že je prakticky bez sodíku). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok v předplněné stříkačce.

Čirý roztok bez viditelných částic s pH od 6,0 do 6,8 a osmolalitou 298 - 320 mosm/kg.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

-    Prevence kostních příhod (patologické zlomeniny, kompresivní zlomeniny obratlů, radiační nebo chirurgická léčba kostí nebo hyperkalcemie vyvolaná nádorovým onemocněním) u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti. .

-    Léčba dospělých pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek STEOZOL musí být předpisován a podáván pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s intravenózním podáváním bisfosfonátů.

Dávkování

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti

Dospělí a starší pacienti

Doporučená dávka k prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.

Pacientům má být také perorálně denně podán doplněk 500 mg kalcia a 400 m j. vitamínu D.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Léčba hvperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním

Dospělí a starší pacienti

Doporučená dávka při léčbě hyperkalcemie (kalcium v séru korigované dle albuminu > 12,0 mg/dl nebo 3,0 mmol/l) je 4 mg kyseliny zoledronové v jedné dávce.

Porucha funkce ledvin

Hyperkalcemie vyvolaná nádorovým onemocněním:

U pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním trpících současně závažným zhoršením funkce ledvin se může o léčbě přípravkem STEOZOL uvažovat až po zhodnocení rizika a přínosu léčby. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 400 pmol/l nebo > 4,5 mg/dl byli z klinických studií vyloučeni. U pacientů s nádorem vyvolanou hyperkalcemií se sérovým kreatininem < 400 pmol/l nebo < 4,5 mg/dl není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícího kosti:

U pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami solidních nádorů do kostí musí být při zahájení léčby přípravkem STEOZOL stanoven sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLkr). CLkr se vypočte ze sérového kreatininu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce. Přípravek STEOZOL se nedoporučuje podávat pacientům, kteří již před zahájením léčby mají závažné poškození funkce ledvin, které je u této populace definováno jako CLkr < 30 ml/min. Pacienti s hladinou kreatininu v séru > 265 pmol/l nebo > 3,0 mg/dl byli z klinických studií kyseliny zoledronové vyloučeni.

U pacientů s kostními metastázami a mírným nebo středním postižením funkce ledvin před zahájením léčby, které bylo pro tuto skupinu pacientů definováno jako CLkr 30-60 ml/min, se doporučuje následující dávkování přípravku STEOZOL (viz bod 4.4).

Výchozí clearance kreatininu (ml/min)

Doporučená dávka přípravku STEOZOL*

> 60	4,0 mg kyseliny zoledronové
50-60	3,5 mg1 kyseliny zoledronové
40-49	3,3 mg1 kyseliny zoledronové
30-39	3,0 mg1 kyseliny zoledronové

Způsob podání Intravenózní podání.

Přípravek STEOZOL 4 mg koncentrát pro infuzní roztok, dále naředěný v 100 ml (viz bod 6.6), má být podáván jako jednorázová intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou doporučené snížené dávky přípravku STEOZOL (viz bod „Dávkování“ výše a bod 6.3).

Pokyny pro přípravu snížené dávky přípravku STEOZOL:

Následujícím způsobem odeberte odpovídající objem potřebného koncentrátu:

-    4,4    ml    pro    dávku    3,5 mg

-    4,1    ml    pro    dávku    3,3 mg

-    3,8    ml    pro    dávku    3,0 mg

Odebrané množství koncentrátu musí být naředěno ve 100 ml sterilního injekčního 0,9% roztoku chloridu sodného nebo v 5% roztoku glukózy. Dávka musí být podána jako jednorázová intravenózní infuze po dobu nejméně 15 minut.

Koncentrát přípravku STEOZOL nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty jako je Ringerův laktátový roztok, a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok samostatnou infuzní linkou.

Před a po podání přípravku STEOZOL musí být pacienti dobře hydratováni.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné bisfosfonáty nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    Kojení (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Před podáním přípravku STEOZOL se musí posoudit stav hydratace pacientů, aby se zajistilo, že jsou pacienti řádně hydratovaní.

U pacientů s rizikem srdečního selhání je nutné zabránit nadměrné hydrataci.

Po zahájení terapie přípravkem STEOZOL musí být pečlivě sledovány standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou sérové hladiny kalcia, fosfátu a magnesia. Pokud dojde k hypokalcemii, hypofosfatemii nebo hypomagnesemii, bude nutné podat krátkodobou doplňkovou léčbu. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obvykle do jisté míry poškozenou funkci ledvin, proto je nutné uvažovat o pečlivém sledování ledvinných funkcí.

Pacienti léčení přípravkem STEOZOL nemají být současně léčeni žádnými jinými léky obsahujícími kyselinu zoledronovou nebo souběžně jinými bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto látek nejsou známy.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s nádorem vyvolanou hyperkalcemií a zjištěným zhoršováním funkcí ledvin musí být velmi dobře posouzen jejich stav a je třeba zvážit, zda přínos léčby přípravkem STEOZOL převyšuje možné riziko léčby.

Při rozhodování, zda léčit pacienty s kostními metastázami za účelem prevence kostních příhod je nutno vzít v úvahu, že se účinky léčby projeví za 2-3 měsíce.

Stejně jako u jiných bisfosfonátů byla léčba přípravkem STEOZOL spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí, patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání přípravku STEOZOL nebo jiných bisfosfonátů stejně jako jiných nefrotoxických léčivých přípravků. I když je toto riziko sníženo při podávání přípravku STEOZOL v dávce 4 mg po dobu delší než 15 minut, může se poškození ledvin přesto vyskytnout. Bylo hlášeno zhoršení ledvinných funkcí a progrese do ledvinného selhání s nutností dialýzy u pacientů po úvodní nebo jednorázové dávce přípravku STEOZOL. Zvýšení kreatininu v séru se může u některých pacientů vyskytnout po opakovaném podání přípravku STEOZOL v dávkách doporučených k prevenci kostních příhod, i když méně často.

Před každou aplikací přípravku STEOZOL musí být pacientům stanovena hladina sérového kreatininu. U pacientů s kostními metastázami a s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu nižšími dávkami přípravku STEOZOL. U pacientů, u kterých bylo v průběhu léčby přípravkem STEOZOL prokázáno zhoršení funkce ledvin, musí být léčba přerušena. Podávání přípravku STEOZOL by se mělo obnovit pouze v případě, že se hladina sérového kreatininu vrátí do 10% původní hodnoty. Léčba přípravkem STEOZOL by se měla obnovit se stejnou dávkou, jako byla podaná dávka před přerušením léčby.

Vzhledem k možnému vlivu bisfosfonátů, včetně přípravku STEOZOL, na funkci ledvin, se pro nedostatek klinických údajů o bezpečnosti podávání u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin již před zahájením léčby (v klinických studiích definovaných hladinou kreatininu v séru > 400 ^mol/l nebo > 4,5 mg/dl u pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocnění a > 265 ^mol/l nebo > 3,0 mg/dl u pacientů s karcinomem a kostními metastázami) a pouze omezenému množství farmakokinetických údajů u těchto pacientů (clearance kreatininu < 30 ml/min) podávání přípravku STEOZOL pacientům se závažným poškozením funkce ledvin nedoporučuje.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, a proto nemohlo být dáno specifické doporučení pro tuto skupinu pacientů.

Osteonekróza čelisti

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti zejména u pacientů s maligním onemocněním, kteří byli léčeni bisfosfonáty, včetně přípravku STEOZOL. Mnoho těchto pacientů bylo také léčeno chemoterapií a kortikosteroidy. Většina hlášených případů byla spojena se stomatologickým výkonem, jako např. extrakcí zubů. Mnoho pacientů mělo známky lokální infekce včetně osteomyelitidy.

U pacientů s rizikovými faktory (např. rakovina, chemoterapie, kortikosteroidy, špatná ústní hygiena) je nutno před zahájením léčby bisfosfonáty zvážit stomatologické vyšetření spolu s preventivním ošetřením.

Pokud je to možné, je nutno se u těchto pacientů během léčby vyhnout stomatologickým výkonům. U pacientů, kde se osteonekróza čelisti vyvine během léčby bisfosfonáty, může stomatologický výkon zhoršit stav. Neexistují údaje, které by dokládaly, že vysazení léčby bisfosfonáty snižuje u pacientů vyžadujících stomatologický výkon riziko osteonekrózy čelisti. Plán léčby každého pacienta je nutno založit na individuálním klinickém posouzení poměru přínosu a rizika ošetřujícím lékařem.

Bolest svalové a kosterní soustavy

Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny silné bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů občas zneschopňující pacienty používající bisfosfonáty. Tato hlášení však byla vzácná. Tato kategorie léčivých přípravků zahrnuje přípravek STEOZOL (kyselinu zoledronovou). Doba do počátku příznaků je různá, od jednoho dne až po několik měsíců po zahájení léčby. Po přerušení léčby se většině pacientů od příznaků ulevilo. Podskupina pacientů zaznamenala opětovný návrat příznaků poté, co byla znovu léčena stejným léčivým přípravkem nebo jiným bisfosfonátem.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny, (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru.. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích byla kyselina zoledronová podávána souběžně s běžně používanými cytostatiky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, aniž by byl pozorován výskyt klinicky zřejmých interakcí.

Při studiu in vitro (viz bod 5.2) nebyla patrná vazba kyseliny zoledronové na plazmatické bílkoviny, ani nebyla zjištěna inhibice lidských enzymů P450, ale žádná klinická studie interakcí nebyla provedena.

Vzhledem k tomu, že při souběžné aplikaci bisfosfonátů s aminoglykosidy může dojít k aditivnímu účinku obou léků s následným snížením hladiny kalcia v séru na dobu delší, než je žádoucí, doporučuje se zvláštní opatrnost.

Opatrnost je také nutná, pokud je přípravek STEOZOL indikován společně s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky. Je také nutné věnovat zvýšenou pozornost možnému vývoji hypomagnesemie během léčby.

U pacientů s mnohočetným myelomem může být zvýšené riziko poškození ledvin, pokud j sou intravenózní bisfosfonáty podávané v kombinaci s thalidomidem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádná adekvátní data o použití zoledronové kyseliny u těhotných žen. Reprodukční studie provedené s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek STEOZOL nemá být používán v těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována do mateřského mléka. Přípravek STEOZOL je u kojících žen kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Potenciální nežádoucí účinky kyseliny zoledronové na fertilitu v parentální a F1 generaci byly hodnoceny u potkanů. Došlo k výrazným farmakologickým účinkům, které je možné považovat za součást inhibice mobilizace vápníku v kostech, což se projevilo peripartální hypokalcemií, což je skupinový účinek bisfosfonátů, dystokií a předčasným ukončením studie. Z tohoto důvodu nemohl být určen konečný vliv kyseliny zoledronové na fertilitu lidí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky, jako jsou závratě, mohou ovlivnit schopnost řídit nebo používat stroje, i když studie tohoto účinku u zoledronové kyseliny nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Během tří dnů po podání přípravku STEOZOL byly často hlášeny reakce akutní fáze s příznaky zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii a třesavku. Tyto příznaky obvykle ustupují během několika dní (viz popis vybraných nežádoucích účinků).

Následují významná identifikovaná rizika přípravku STEOZOL ve schválených indikacích:

Porucha funkce ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, oční nežádoucí účinky, fibrilace síní, anafylaxe. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, uvedené níže v tabulce 1, byly získány z klinických studií a postmarketingového sledování převážně při dlouhodobé léčbě 4 mg kyseliny zoledronové:

Tabulka 1

Podle frekvence výskytu byly nežádoucí účinky řazeny od nejčastěji se vyskytujících, pomocí následující konvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů).

Poruchy krve a lymfatického systému
	Časté:	Anémie
	Méně časté:	Trombocytopenie, leukopenie
	Vzácné:	Pancytopenie
Poruchy imunitního systému
	Méně časté:	Hypersenzitivní reakce
	Vzácné:	Angioneurotický edém
Psychiatrické poruchy
	Méně časté:	Úzkost, poruchy spánku
	Vzácné:	Zmatenost
Poruchy nervového systému
	Časté:	Bolest hlavy
	Méně časté:	Závratě, parestézie, změna chuti, hypestézie, hyperestézie, třes, ospalost
Poruchy oka
	Časté:	Konjunktivitida
	Méně časté:	Rozmazané vidění, skleritida a zánět očnice
	Velmi vzácné:	Uveitida, episkleritida
Srdeční poruchy
	Méně časté:	Hypertenze, hypotenze, fibrilace síní, hypotenze vedoucí k synkopě nebo oběhovému kolapsu
	Vzácné:	Bradykardie
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy
	Méně časté:	Dušnost, kašel, bronchokonstrikce
Gastrointestinální poruchy
	Časté:	Nauzea, zvracení, nechutenství
	Méně časté:	Průjem, zácpa, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
	Méně časté:	Svědění, vyrážka (včetně erytematózní a makulární vyrážky), zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

	Časté:	Bolestivost kostí, myalgie, artralgie, generalizovaná bolest
	Méně časté:	Svalové křeče, osteonekróza čelisti*
Poruchy ledvin a močových cest
	Časté:	Poškození funkce ledvin
	Méně časté:	Akutní selhání ledvin, hematurie, proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
	Časté:	Horečka, chřipce podobné příznaky (včetně únavy, třesavky, malátnosti a návalů horka)
	Méně časté:	Astenie, periferní otoky, reakce v místě vpichu (včetně bolesti, podráždění, otoku, zatuhnutí), bolesti na hrudi, zvýšení tělesné hmotnosti, anafylaktická reakce/šok, kopřivka
Vyšetření
	Velmi časté:	Hypofosfatémie
	Časté:	Zvýšení kreatininu a urey v krvi, hypokalcemie
	Méně časté:	Hypomagnesemie, hypokalemie
	Vzácné:	Hyperkalemie, hypernatremie
* Založeno na klinických studiích s hlášením možných případů osteonekrózy čelisti. Vzhledem k tomu, že tato hlášení jsou ovlivněna zkreslujícími faktory, není možné spolehlivě stanovit kauzální vztah k expozici léčivým přípravkem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin

Léčba přípravkem STEOZOL byla spojena s hlášením renální dysfunkce. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení ledvinných funkcí, patří dehydratace a již existující poškození funkce ledvin, opakované cykly podávání přípravku STEOZOL nebo jiných bisfosfonátů, stejně jako souběžné užívání jiných nefrotoxických léčivých přípravků nebo použití kratší doby infuze, než jaká je dosud doporučena. Zhoršení funkce ledvin, progrese do renálního selhání a dialýza byly hlášeny u pacientů po počáteční dávce nebo jednotlivé dávce 4 mg kyseliny zoledronové (viz bod 4.4).

Osteonekróza čelisti

Případy osteonekrózy (zejména čelistí) převážně u pacientů s maligním onemocněním léčených léčivými přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je přípravek STEOZOL. Mnoho těchto pacientů mělo příznaky lokální infekce včetně osteomyelitidy, a většina hlášení se týkala pacientů s karcinomem po extrakci zubu nebo jiném stomatochirurgickém výkonu. Osteonekróza čelistí má mnoho dokumentovaných rizikových faktorů, zahrnujících diagnózu karcinomu, souběžné terapie (například chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy) a další přidružená onemocnění (např. anemie, koagulopatie, infekce, existující onemocnění dutiny ústní). Ačkoliv kauzalita nebyla prokázána, je doporučeno vyhnout se stomatologickému výkonu, protože hojení může být prodlouženo (viz bod 4.4).

Fibrilace síní

V jedné 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové v dávce 5 mg podávané jednou ročně oproti placebu při léčbě postmenopauzální osteoporózy (PMO), byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5 % (96 z 3862) u pacientů užívajících kyselinu zoledronovou v dávce 5 mg a 1,9 % (75 z 3852) u pacientů s placebem. Poměr vážných případů fibrilace síní byl 1,3 % (51 z 3862) u pacientů používajících kyselinu zoledronovou v dávce 5 mg a 0,6 % (22 z 3852) u pacientů používajících placebo. Tato nerovnováha pozorovaná ve studii nebyla zaznamenána v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií s přípravkem STEOZOL v dávce 4 mg podávanou každé 3-4 týdny onkologickým pacientům. Mechanismus původu zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné klinické studii není známý. Reakce akutní fáze

Tento nežádoucí účinek na léčivý přípravek se skládá ze souboru příznaků, které zahrnují horečku, myalgii, bolest

7

hlavy, bolest končetin, nauzea, zvracení, průjem a artralgii. Nastupuje ^ 3 dny po infuzi přípravku STEOZOL a reakce je také známá pod názvy „syndrom podobný chřipce“ nebo „syndrom po podání dávky“.

Atypické zlomeniny femuru

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná):

Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním kyselinou zoledronovou jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podávání kyseliny zoledronové v dávkách až do 48 mg. Pacienti, kteří dostávali vyšší dávky, než je dávka doporučená (viz bod 4.2), musí být pečlivě sledováni, protože bylo pozorováno poškození renálních funkcí (včetně renálního selhání) a abnormality v hladinách sérových koncentrací elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku). V případě hypokalcemie se dle klinické indikace může podat infuze kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonát, ATC kód: M05 BA 08

Kyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů, které působí primárně v kostech. Je to inhibitor osteoklastické resorpce kostí.

Selektivní působení bisfosfonátů v kostech spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale přesný mechanizmus účinku vedoucího k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn. V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostní resorpci bez nežádoucího ovlivnění tvorby, mineralizace nebo mechanických vlastností kostí.

Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V předklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti:

-    In vivo: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenní účinek, analgetický účinek.

-    In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní / antiinvazivní působení.

Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti

První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala kyselinu zoledronovou s placebem v prevenci kostních příhod (SRE = Skeletal Related Events) u pacientů s karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila počet pacientů, u kterých došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody (SRE), prodloužila medián času do první SRE o > 5 měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta -míru onemocnění kostí. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 36% snížení rizika vývoje SRE ve skupině s kyselinou zoledronovou. Pacienti dostávající kyselinu zoledronovou hlásili nižší nárůst bolestivosti než ti, kteří dostávali placebo. Rozdíl dosáhl významnosti v měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících kyselinu zoledronovou byl nižší výskyt patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.

V druhé studii, kdy byly zahrnuty jiné solidní nádory než karcinomy prsu a prostaty, snížila kyselina zoledronová v dávce 4 mg významně počet pacientů s SRE a prodloužila medián času do první kostní příhody na > 2 měsíce a snížila výskyt kostní morbidity. Analýzy mnohočetných příhod ukázaly, ve srovnání s placebem, 30,7% snížení rizika vývoje SRE ve skupině s kyselinou zoledronovou. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

	Jakákoli SRE		Zlomeniny*		Radiační terapie
					do kosti
	Kyselina zoledronová 4	Placebo	Kyselina zoledronová 4	Placebo	Kyselina zoledronová	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Podíl pacientů s SRE (%)	38	49	17	25	26	33
p-hodnota	0,028		0,052		0,1	19
Medián času do SRE (dny)	488	321	NR	NR	NR	640
p-hodnota	0,009		0,020		0,055
Výskyt postižení kostí	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
p-hodnota	0,005		0,023		0,060
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	36		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,002		NA		NA

*    Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

*    * Všechny kostní příhody, celkový počet a také doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo

NA Neuplatňuje se

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než nádory prsu a prostaty)

	Jakákoli SRE		Zlomeniny*		Radiační terapie
					do kosti
	Kyselina zoledronová 4	Placebo	Kyselina zoledronová	Placebo	Kyselina zoledronová	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Podíl pacientů s SRE (%)	39	48	16	22	29	34
p-hodnota	0,039		0,064		0,173
Medián času do SRE (dny)	236	155	NR	NR	424	307
p-hodnota	0,009		0,020		0,079
Výskyt postižení kostí	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
p-hodnota	0,012		0,066		0,099
Snížení rizika mnohočetných příhod** (%)	30,7		NA	NA	NA	NA
p-hodnota	0,003		NA		N	A

*    Zahrnuje vertebrální i nevertebrální zlomeniny

*    * Všechny kostní příhody, celkový počet a také doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo

NA Neuplatňuje se

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III byla srovnávána kyselina zoledronová v dávce 4 mg nebo 90 mg pamidronátu při podávání každý 3. až 4. týden pacientům s mnohočetným myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina zoledronová v dávce 4 mg měla v prevenci SRE srovnatelnou účinnost jako 90 mg pamidronátu. Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou zoledronovou v dávce 4 mg o 16 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali

* * Všechny kostní příhody, celkový počet a také doba do každé události během studie NR Nebylo dosaženo NA Neuplatňuje se

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová studována u 228 pacientů s dokumentovanými kostními metastázami u karcinomu prsu, kde byl hodnocen účinek kyseliny zoledronové na výskyt vzniku kostních příhod (SRE), vypočítaný jako poměr celkového počtu kostních příhod (vyjma hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomenin) dělený celkovým rizikovým obdobím. Pacienti dostávali po dobu jednoho roku každé čtyři týdny buď 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovou nebo placebem.

Výskyt SRE (kostní příhody/osoba a rok) byl 0,628 u kyseliny zoledronové a 1,096 u placeba. Poměr pacientů s nejméně jednou příhodou SRE (vyjma hyperkalcemie) byl 29,8 % ve skupině léčené kyselinou zoledronovou oproti 49,6 % ve skupině s placebem (p=0,003). Medián času do zjištění první příhody SRE nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na konci studie dosažen a byl signifikantně prodloužen ve srovnání s placebem (p=0,007). Kyselina zoledronová snížila riziko příhod SRE o 41 % dle analýz mnohočetných příhod (podíl rizika=0,59, p=0,019) ve srovnání s placebem.

Za 4 týdny léčby ve skupině léčené kyselinou zoledronovou bylo v každém následujícím měření v průběhu léčby pozorováno statisticky významné zlepšení v hodnocení bolesti (použitím škály Brief Pain Inventory - BPI) ve srovnání s placebem (obrázek 1). Skóre bolesti ve skupině s kyselinou zoledronovou bylo konzistentně pod úrovní počátečního stavu a bylo provázeno trendem snížení užívání analgetik.

Obrázek 1: Průměrná změna proti počátečnímu stavu dle skóre BPI. Statisticky významné rozdíly jsou vyznačeny (*p<0,05) pro srovnání mezi léčbami (kyselina zoledronová vs.

Doba trvání studie (týdny)

Výsledky klinického hodnocení léčby hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním V klinických studiích bylo u hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním prokázáno, že působení kyseliny zoledronové je charakterizováno poklesem hladiny kalcia v séru a vylučování kalcia močí. Ve studii fáze I pro vyhledávání dávky u pacientů s mírnou až střední hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním byly testovány účinné dávky v rozmezí přibližně 1,2-2,5 mg.

Za účelem hodnocení účinků kyseliny zoledronové proti pamidronátu v dávce 90 mg byly výsledky dvou pilotních multicentrických studií u pacientů s nádorem vyvolanou hyperkalcemií kombinovány v předem plánované analýze. Po dávce kyseliny zoledronové 8 mg byla rychlejší normalizace hodnot korigovaného kalcia v séru pozorována již 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4 mg a 8 mg 7. den. Byl pozorován následující výskyt odpovědí:

Tabulka 5: Podíl kompletních odpovědí dle dnů v kombinovaných studiích hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním

	Den 4	Den 7	Den 10
Kyselina zoledronová 4 mg	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4% (p=0,002)*
Kys8lina zoledronová 8 mg	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*p-hodnota ve srovnání s

Střední doba k dosažení normokalcemie byla 4 dny. Střední doba do relapsu (opětovné zvýšení albuminem korigované hladiny kalcia v séru na > 2,9 mmol/l) byla u pacientů léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40 dnů proti 17 dnům u pacientů léčených pamidronátem v dávce 90 mg (p-hodnoty: 0,001 pro 4 mg a 0,007 pro 8 mg). Mezi dvěma dávkami kyseliny zoledronové nebyl nalezen statisticky významný rozdíl.

V klinických studiích bylo 69 pacientů s relapsem nebo refraktemích na počáteční léčbu (kyselina zoledronová 4 mg, 8 mg nebo pamidronát 90 mg) bylo znovu léčeno dávkou 8 mg kyseliny zoledronové.

Výskyt odpovědí byl u těchto pacientů přibližně 52 %.

Vzhledem k tomu, že tito pacienti byli znovu léčeni pouze dávkou 8 mg kyseliny zoledronové, nejsou údaje pro srovnání s dávkou 4 mg kyseliny zoledronové dostupné. V klinických studiích provedených u pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi 3 léčenými skupinami (kyselina zoledronová 4 a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný v typech i závažnosti.

Pediatrická populace

Výsledky klinické studie v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let

Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové v léčbě těžké formy osteogenesis imperfecta (typ I, III a IV) u pediatrických pacientů (věk 1 až 17 let) byly srovnány s intravenózně podávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované, nezaslepené studii se 74 pacienty, respektive 76 pacienty v každé léčebné skupině. Doba léčby ve studii byla 12 měsíců. Léčbě předcházelo 4-9 týdnů období skríningu, během kterých byl po dobu nejméně 2 týdnů podáván doplňkově vitamín D a kalcium. V klinickém programu byli pacienti ve věku 1 až < 3 roky léčeni dávkou 0,025 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3-17 let byli léčeni dávkou 0,05 mg/kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,83 mg) každé 3 měsíce. Studie byla prodloužena za účelem vyhodnocení dlouhodobé celkové a renální bezpečnosti podávání kyseliny zoledronové jednou nebo dvakrát ročně v průběhu 12 měsíců prodloužené léčby u dětí, které dokončily 1 rok léčby kyselinou zoledronovou nebo pamidronátem v základní studii.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo sledování procentuální změny původního stavu kostní denzity bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečné robustní k průkazu non-inferiority kyseliny zoledronové. Především nedošlo k jasnému prokázání účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolesti. Nežádoucí účinky ve smyslu zlomenin dlouhých kostí dolních končetin byly hlášené u přibližně 24 % (femur) a 14 % (tibia) pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou oproti 12 % a 5 % pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených pamidronátem, bez ohledu na typ poruchy a kauzalitu, ale souhrnný výskyt zlomenin u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl srovnatelný: 43 % (32/74) vs 41 % (31/76). Vyhodnocení rizika zlomenin je ztíženo tím, že zlomeniny jsou častým jevem u pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta jako součást průběhu onemocnění.

Nežádoucí účinky sledované u této populace byly podobné účinkům dříve zjištěným u dospělých pacientů s pokročilými malignitami ovlivňujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky řazené podle četností jsou uvedené v Tabulce 6. Byla použita následující konvenční klasifikace: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, <1/10); méně časté (> 1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10000); neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky sledované u pediatrických pacientů s těžkou formou oteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté:	Bolest hlavy
Srdeční poruchy Časté:	Tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy: Časté	Nazofaryngitida
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Časté:	Zvracení, nauzea Bolesti břicha
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně
Časté:	Bolestivost končetin, artralgie, bolesti svalů a kostí
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté Časté:	Pyrexie, únava Reakce akutní fáze, bolest
Vyšetření Velmi časté: Časté:	Hypokalcemie Hypofosfátemie

¹ Nežádoucí účinky s četností < 5 % byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že tyto případy odpovídají stanovenému bezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové (viz bod 4.8).

U pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny zoledronové v porovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím kyselinu zoledronovou u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u pacientů s pokročilou formou nádorového onemocnění postihujícího kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Následující farmakokinetické údaje získané po jednorázové a opakované 5 a 15 minutové infuzi 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami neprokázaly závislost na dávce.

Po zahájení infuze kyseliny zoledronové stoupá rychle koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě a dosahuje vrcholu před ukončením infuze, následuje rychlý pokles a za 4 hodiny je koncentrace v plazmě < 10 % vrcholové koncentrace. Za 24 hodin klesne hladina v plazmě na < 1 % a pak následuje dlouhé období nízké koncentrace, která nepřesahuje 0,1 % vrcholové koncentrace, před druhou infuzí kyseliny zoledronové 28. den.

Kyselina zoledronová podaná intravenózní infuzí je vylučována třífázovým procesem: rychlé dvojfázové mizení z krevního oběhu s poločasem t_1/2a = 0,24 a t_1/2p 1,87 hodiny je následováno dlouhou fází vylučování s terminálním poločasem vylučování t_1/2y =146 hodin. Po opakovaném podání za 28 dnů nebyla pozorována akumulace kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a je vylučována nezměněná ledvinami. Během prvních 24 hodin bylo močí vyloučeno 39 ± 16 % aplikované dávky, zatímco zbytek byl vázán převážně v kostní tkáni. Z kostní tkáně je látka velmi pomalu uvolňována zpět do krevního oběhu a je vylučována ledvinami. Celková tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l/h, není závislá na dávce ani ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Prodloužení doby infuze z 5 na 15 minut způsobí na konci infuze 30% pokles koncentrace kyseliny zoledronové, ale plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas není ovlivněna.

Variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové mezi jednotlivými pacienty je vysoká, stejně jako je tomu u ostatních bisfosfonátů.

U pacientů s hyperkalcemií nebo s jaterní nedostatečností nejsou pro kyselinu zoledronovou dostupné farmakokinetické údaje. Kyselina zoledronová neinhibuje lidské enzymy P450 in vitro, nevykazuje biotransformaci a ve studiích na zvířatech bylo < 3 % z aplikované dávky nalezeno ve stolici, což naznačuje, že játra nebudou hrát významnou úlohu ve farmakokinetice kyseliny zoledronové.

Ledvinná clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, ledvinová clearance reprezentuje 75 ± 33 % clearance kreatininu, jejíž průměr byl u 64 studovaných pacientů s nádorovým onemocněním 84 ± 29 ml/min (rozmezí 22 až 143 ml/min). Populační analýza ukázala, že u pacientů s clearance kreatininu 20 ml/min (závažné poškození ledvin), nebo 50 ml/min (středně závažné poškození) je možné odhadnout, že clearance kyseliny zoledronové by byla 37 % resp. 72 % u pacientů, u nichž byla z clearance kreatininu pacientů 84 ml/min. U pacientů se závažným postižením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je dostupné jen omezené množství farmakokinetických údajů.

Afinita kyseliny zoledronové k buněčným komponentám krve nebyla prokázána a vazba na plazmatické proteiny je nízká (přibližně 56 %) a je nezávislá na koncentraci kyseliny zoledronové.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti

Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou formou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové je u dětí ve věku 3 až 17 let při obdobném dávkování v mg/kg podobná farmakokinetice u dospělých pacientů. Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a clearance kreatininu neměly vliv na systémovou expozici kyseliny zoledronové.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Nejvyšší jednorázová intravenózní dávka, kdy nedošlo k žádnému úmrtí zvířat, byla pro myši 10 mg/kg a u laboratorních potkanů 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledronová byla dobře snášena, pokud byla aplikována subkutánně laboratorním potkanům a intravenózně psům v dávce 0,02 mg/kg denně po dobu 4 týdnů. Dávka 0,001 mg/kg/den aplikovaná subkutánně potkanům a intravenózní dávka 0,005 mg/kg aplikovaná jednou za 2-3 dny psům po dobu 52 týdnů byla také dobře snášena.

Nejčastějšími nálezy po opakovaném podání studovaných dávek zvířatům v době růstu bylo, téměř po všech dávkách, zvýšení množství spongiózy v metafýzách dlouhých kostí, což reflektuje farmakologické antirezorpční vlastnosti sloučeniny.

Hranice bezpečnosti z hlediska účinku na ledviny byly při dlouhodobém opakovaném parenterálním podávání experimentálním zvířatům velmi úzké, avšak kumulativní hladiny bez nežádoucího účinku (NOAEL = no adverse event levels) po jednorázovém podání (1,6 mg/kg) a po opakovaném podávání až po dobu 1 měsíce (0,06 až 0,6 mg/kg/den) nenaznačily působení na ledviny v dávkách ekvivalentních nebo přesahujících nejvyšší dávky určené pro humánní aplikaci. Dlouhodobé opakované podávání kyseliny zoledronové v dávkách přesahujících nejvyšší předpokládané terapeutické dávky mělo toxické účinky na jiné orgány včetně gastrointestinálního traktu, jater, ledvin, plic a místa intravenózní injekce.

Reprodukční toxicita

Kyselina zoledronová byla při subkutánním podání dávek > 0,2 mg/kg potkanům teratogenní. Ačkoli teratogenita nebo fetotoxicita nebyla pozorována u králíků, byla zjištěna toxicita u březích samic. U potkanů byla po nejnižší dávce (0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) pozorována dystokie.

Mutagenita a kancerogenní účinek

V provedených testech mutagenity a kancerogenity nebyl pro kyselinu zoledronovou pozorován ani mutagenní ani kancerogenní účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Dihydrát natrium-citrátu (E331)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Koncentrát přípravku STEOZOL nesmí být míchán s infuzními roztoky obsahujícími kalcium nebo jiné bivalentní kationty jako je Ringerův laktátový roztok, a musí být podáván odděleně jako samostatný intravenózní roztok samostatnou infuzní linkou.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s ostatními léčivými přípravky mimo těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3    Doba použitelnosti 3 roky

Naředěný roztok: Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba uchovávání delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C a 25 °C.

Chlazený roztok má být před podáním temperován na pokojovou teplotu.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

5 ml koncentrát pro infuzní roztok je dodáván v kalibrované plastové stříkačce skládající se z krystalicky čirého polymerového (polycykloolefin) válce s plastovým krytem hrotu a

krystalicky čirého polymerového (styren-butadien) pryžového uzávěru.

Velikost balení: 1, 3, 4 nebo 10 předplněných stříkaček s 1, 3, 4 nebo 10 jehlami pro rekonstituci roztoku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před aplikací musí být 5,0 ml koncentrátu z jedné stříkačky nebo množství koncentrátu odebrané dle potřeby dále rozpuštěno ve100 ml 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy.

Další informace o manipulaci s přípravkem STEOZOL, zahrnující instrukce o přípravě redukovaných dávek, jsou uvedeny v bodu 4.2.

Pro ředění použijte rekonstituční jehlu, kde je třeba.

Studie se skleněnými lahvemi, stejně jako s několika typy infuzních vaků a infuzních linek vyrobených z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu (předem naplněných 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 0,5% roztoku glukózy) neprokázaly inkompatibilitu s přípravkem STEOZOL.

Během přípravy infuze musí být dodržen aseptický postup. Pouze k jednorázovému použití. Je třeba používat pouze čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic.

Zdravotníkům se doporučuje nelikvidovat nepoužitý přípravek STEOZOL do domácího odpadu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chemi S.p.A.

Via dei Lavoratori,

54 - Cinisello Balsamo,

Itálie

8.    REGISTRAČNÍ ČISLA

87/007/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 26.2.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU 26.2.2014

16

1

Dávky byly vypočteny z předpokládané AUC 0,66 (mg^hod/l) (CLkr = 75 ml/min). Při podávání snížených dávek pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je možné očekávat dosažení stejných AUC, jaké byly pozorovány u pacientů s clearance kreatininu 75 ml/min.

Po zahájení léčby musí být stanovován sérový kreatinin před podáním každé dávky přípravku STEOZOL a při zhoršení reálních funkcí musí být léčba přerušena. V klinických studiích bylo zhoršení funkcí ledvin definováno následovně:

-    U pacientů s normální výchozí hodnotou sérového kreatininu (< 1,4 mg/dl nebo < 124 pmol/l), zvýšení

o 0,5 mg/dl nebo 44 pmol/l).

-    U pacientů s abnormální výchozí hodnotou kreatininu (> 1,4 mg/dl nebo > 124 pmol/l), zvýšení o 1,0 mg/dl nebo 88 pmol/l.

V klinických studiích bylo podávání kyseliny zoledronové znovu zahájeno pouze tehdy, pokud se hodnota kreatininu vrátila do rozmezí 10 % od výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba kyselinou zoledronovou se má obnovit se stejnou dávkou, jako byla dávka před přerušením léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku 1 rok až 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.1. Není však možné poskytnout žádné doporučení ohledně dávkování.