sp. zn. sukls36748/2012 a sukls36824/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Somatostatin Eumedica 0,25 mg Somatostatin Eumedica 3 mg Somatostatin Eumedica 6 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička přípravku Somatostatin Eumedica 0,25 mg obsahuje somatostatinum 0,25 mg. Jedna ampulka přípravku Somatostatin Eumedica 3 mg obsahuje somatostatinum 3 mg.

Jedna ampulka přípravku Somatostatin Eumedica 6 mg obsahuje somatostatinum 6 mg.

Pomocné látky:

Rozpouštědlo: roztok chloridu sodného (0,9%).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Somatostatin Eumedica 0,25 mg: prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Somatostatin Eumedica 3 mg, Somatostatin Eumedica 6 mg: prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

Popis přípravku:

•    prášek - bílý lyofilizát

•    rozpouštědlo - čirý, bezbarvý roztok

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Somatostatin Eumedica je indikován u dospělých v následujících případech:

•    Léčba akutního krvácení z žaludečních nebo dvanáctníkových vředů, hemoragické gastritidy nebo krvácej ících j ícnových varixů.

•    Léčba střevních a pankreatických pištěli.

•    Symptomatická léčba nadměrné sekrece endokrinně aktivních nádorů gastrointestinálního traktu.

4.2    Dávkování a způsob podání Dávkování

Doporučené dávkování je 3,5 pg/kg tělesné hmotnosti za hodinu, nebo obvykle 6 mg/24 hodin pro pacienta o hmotnosti 75 kg, podávané jako kontinuální infuze rychlostí 250 pg za hodinu. Infuze by měla být následně upravena na 12 nebo 24hodinovou (3 nebo 6 mg, v uvedeném pořadí).

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné dostatečné klinické studie, kterými by se stanovila bezpečnost a účinnost přípravku Somatostatin Eumedica u dětí a dospívajících. Proto se použití přípravku u této populace nedoporučuje.

Pacienti s vážným selháním ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min):

Dávka by měla být redukována na 1,75 pg/kg tělesné váhy za hodinu pro kontinuální infuzi a 1,75 pg/kg tělesné váhy pro bolusovou dávku.

Pacienti s poškozením jater:

Úprava dávkování u pacientů s poškozením jater není nutná.

Při léčbě krvácení do gastrointestinálního traktu: Nejprve se začne s aplikací somatostatinu formou intravenózní kontinuální infuze. Bezprostředně poté a současně s touto infuzí následuje bolusová dávka 3,5 pg/kg tělesné váhy (tedy jedna ampulka o obsahu 0,25 mg pro pacienta o hmotnosti 75 kg). Bolus je podáván pomalu (po dobu nejméně 1 minuty). Pro tuto indikaci je minimální doba léčby 48 hodin, maximální pak 120 hodin (5 dnů).

Při léčbě píštělí a nadměrné sekrece endokrinně aktivních nádorů: Dávkování je stejné jako u krvácení v horní části GIT. Použití bolusové dávky však není nezbytné. Ke zhojení píštělí dochází u většiny pacientů během 7 - 14 dní, ačkoli delší (nebo kratší) období je též možné. Po zhojení je třeba ještě pokračovat v léčbě poloviční dávkou po dobu 48 hodin. Tím lze zabránit možnému rebound efektu.

Způsob podání

Vzhledem ke krátkému eliminačnímu poločasu (1 až 2 minuty) se somatostatin podává v kontinuální intravenózní infuzi.

Lyofilizovaná substance somatostatinu se rozpustí těsně před použitím fyziologickým roztokem z přiložené ampulky (1 ml 0,9% roztoku NaCl k injekci).

4.3    Kontraindikace

Známá přecitlivělost na somatostatin nebo analogy somatostatinu.

Gravidita, kojení.

S použitím přípravku u dětí nejsou dostatečné klinické zkušenosti.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Somatostatin je určen k léčbě na lůžkovém oddělení. Bolusová dávka má být podávána pomalu po dobu nejméně 1 minuty. Pacienti léčení přípravkem by měli být pod lékařským dohledem. Infuze je nutno podávat pomalu a plynule. Je třeba monitorovat hladiny glukosy v krvi každých 4 až 6 hodin.

Přidání přípravku do směsí infuzních roztoků obsahujících glukosu nebo fruktosu zvyšuje možnost následných výkyvů glykémie a vyžaduje proto ještě pečlivější monitorování hladiny glukosy v krvi.

Endoskopicky zjištěné arteriální krvácení z ruptury cévy je třeba léčit chirurgicky.

Somatostatin způsobuje zhoršenou absorpci některých živin ve střevě. Proto je třeba při dlouhodobém podávání přípravku použít parenterální výživy. Somatostatin také snižuje sekreci hormonů gastrointestinálního traktu. Proto by při náhlém přerušení kontinuální infuze mohlo dojít k tzv. rebound efektu, zejména u pacientů s píštělemi.

V případě, že jsou pankreatické nebo gastrointestinální píštěle nádorového nebo zánětlivého původu, je třeba se soustředit na léčbu etiologie základního onemocnění.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V případě přidání somatostatinu do roztoků obsahujících glukosu nebo fruktosu je třeba pečlivě monitorovat hladiny krevního cukru. Může být požadováno podávání insulinu.

4.6    Těhotenství a kojení

Protože dosud nebyla zcela prokázána bezpečnost použití přípravku během těhotenství a laktace, nesmí se somatostatin v těchto případech podávat.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nepřipadá v úvahu vzhledem k použití přípravku pouze v nemocničním prostředí.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji se nežádoucí účinky somatostatinu objevují po rychlé injekci přípravku. Těmto účinkům lze předejít pomalým podáváním látky.

Spontánně byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Srdeční poruchy:

•    atrioventrikulámí blok

•    bradykardie

•    arytmie

•    ventrikulární extrasystola

Gastrointestinální poruchy:

•    bolesti břicha

•    průjem

•    nauzea

•    zvracení

Poruchy metabolismu a výživy:

•    hyperglykemie

•    hypoglykemie

Cévní poruchy:

•    hypertenze

•    hypotenze

•    návaly horka

Na počátku infuze se může objevit hypoglykémie, která se v následujících 2 - 3 hodinách vyrovnává a přechází až ke zvýšené hladině glukosy v krvi, což je způsobeno změnou rovnováhy mezi somatostatinem, insulinem a glukagonem. Z tohoto důvodu je nezbytné monitorování glykémie v pravidelných intervalech.

4.9    Předávkování

Při předávkováni je indikováno přerušení aplikace.

Léčba předávkování je symptomatická, nejsou známa žádná specifická antidota.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormony - protirůstové hormony ATC kód: H01CB01

Somatostatin se běžně vyskytuje v organismu. Jedná se o oligopeptid obsahující 14 aminokyselin, který byl původně izolován z hypotalamu zvířat. Později se ukázalo, že se vyskytuje také v epiteliálních buňkách a nervových vláknech celého zažívacího ústrojí. Somatostatin Eumedica je synteticky vyrobený polypeptid, který je identický s přírodním hormonem.

Somatostatin hraje významnou roli jednak v regulaci endokrinní a exokrinní sekrece a rovněž motility v celém gastrointestinálním ústrojí. Somatostatin inhibuje ve farmakologicky užívaných dávkách motilitu gastrointestinálního systému a některé jeho funkce (zejména sekreci), snižuje také průtok krve splanchnickou oblastí bez současného vzestupu krevního tlaku v systémovém oběhu.

Injekční bolusová aplikace somatostatinu působí rychlý pokles tlaku v jícnových varixech u pacientů s jaterní cirhózou.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Eliminační poločas somatostatinu v krvi je u zdravých dobrovolníků asi 2 minuty (1,1 - 3,0 min). Rovnovážné fáze je dosaženo do 15 minut, její střední hodnoty závisí na rychlosti infuze a pohybují se při obvykle doporučovaném způsobu aplikace (250 gg/hod) mezi 300 až 3 000 pg/ml. Za těchto okolností je metabolická clearance kolem 2 000 ml/min, chronické jaterní onemocnění zřejmě výrazně metabolickou clearance neovlivňuje, zatímco chronická renální insuficience ji snižuje.

Kinetické vlastnosti somatostatinu jsou u zdravých dobrovolníků i neobézních diabetiků nezávislých na insulinu obdobné. Podkožní aplikace vede jen k velmi nízkým hladinám somatostatinu v plazmě.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Maximální letální dávka (LD₅₀) při intravenózním podání laboratorní myši činí asi 31,7 mg/kg u samců a 26,4 mg/kg u samic. Tato čísla je vhodné srovnat s bolusovou aplikací u lidí, při které jsou odpovídající hladiny 3,5 gg/kg, tedy zhruba 10 000krát nižší než akutní LD₅₀ u myší.

LD50 u potkanů se odhaduje při intravenózním dávkování na 22 mg/kg živé váhy (22 mg/kg u samců a 23 mg/kg u samic).

Stav laboratorních zvířat (myši, potkani), která přežila LD₅₀, se znormalizoval během 24 hodin od podání LD50. Pozdní úhyny nebyly nikdy zaznamenány.

Subakutní toxicita

Opakované kontinuální intravenózní infuze somatostatinu laboratorním potkanům a opicím (rodu Cynomolgus) po dobu 4 týdnů vedly k následujícím netoxickým hladinám látky: 0,2 mg/kg/den u samců, 1,8 mg/kg/den u samic potkanů, 1,2 mg/kg/den u opice. Srovnáním těchto hodnot s terapeutickými dávkami u člověka (0,08 mg/kg/den) je prokázána existence náležitého bezpečnostního intervalu. Právě tak porovnáním těchto netoxických hladin u zvířat s hladinami terapeutického dávkování u lidí je zřejmý 86 až 865násobný bezpečnostní přesah. Výše uvedené studie s opakovaným podáváním přípravku potvrzují, že kontinuální podávání tohoto peptidu je jak místně tak i celkově dobře snášeno.

Intratekální a epidurální podání

Studie místní neurotoxicky neprokázaly ani neurotoxický potenciál ani výrazné příznaky neurotoxicity. Neurotoxicita byla prokázána jen v koncentracích, které není možné po intravenózním podání in vivo v CNS dosáhnout.

Genotoxicita

Testy na genotoxicitu neprokázaly ani mutagenní ani blastogenní (tvorba klonů buněk) potenciál této látky.

Reprodukční studie, kancerogeneze

Tento typ studií nebyl prováděn, protože se doporučuje pouze krátkodobé podávání přípravku. Eliminační poločas tohoto přirozeně se vyskytujícího peptidu je výjimečně krátký, takže nedochází v organismu k akumulaci.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Somatostatin Eumedica 0,25 mg:

Rozpouštědlo: chlorid sodný, voda na injekci.

Somatostatin Eumedica 3 mg, 6 mg:

Prášek: hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková 36 % (úprava pH).

Rozpouštědlo: chlorid sodný, voda na injekci.

Ampulka s obsahem 1 ml roztoku je součástí balení. Používá se jako rozpouštědlo lyofilizované substance.

6.2    Inkompatibility

Nejsou známy.

Somatostatin je kompatibilní jak s roztokem glukosy (5% a 10%), tak i fruktosy (40%).

6.3    Doba použitelnosti

Somatostatin Eumedica v neporušeném obalu:

Somatostatin Eumedica 0,25 mg: 2 roky Somatostatin Eumedica 3 mg: 3 roky Somatostatin Eumedica 6 mg: 2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Somatostatin Eumedica v neporušeném obalu:

Somatostatin Eumedica 0,25 mg: Uchovávejte při teplotě 2 - 8 °C.

Somatostatin Eumedica 3 mg, 6 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Somatostatin Eumedica po rozpuštění:

Somatostatin Eumedica 0,25 mg:

Chemická a fyzikální stabilita roztoku somatostatinu pro parenterální použití připraveného rozpuštěním 0,25 mg somatostatinu v 1 ml chloridu sodného (0,9%) byla prokázána po dobu 24 hodin při nekontrolované teplotě.

Z mikrobiologického hlediska má být připravený roztok somatostatinu použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Po rozpuštění lyofilizátu je třeba roztok chránit před světlem.

Somatostatin Eumedica 3 mg, 6 mg:

Po rozpuštění 3 mg nebo 6 mg somatostatinu pro parenterální použití v 1 ml chloridu sodného (0,9%) je získaný roztok ihned dále ředěn buď 36 ml fyziologického roztoku v infuzní stříkačce o objemu 50 ml, nebo ve 480 ml fyziologického roztoku v infuzním vaku. Chemická a fyzikální stabilita takto připraveného roztoku somatostatinu byla prokázána po dobu 24 hodin při nekontrolované teplotě, chráněno před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být připravený roztok somatostatinu použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C, pokud rozpuštění/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Po rozpuštění lyofilizátu a následném naředění v infuzních roztocích je třeba roztok chránit před světlem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Somatostatin Eumedica 0,25 mg:

Prášek: lahvička z bezbarvého skla (třída I), uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou pro lyofilizované výrobky pro parenterální použití s víčkem. Jednodávkové balení.

Rozpouštědlo: ampulka z bezbarvého skla (třída I).

Velikost balení: 1 lahvička s práškem a 1 ampulka rozpouštědla v krabičce.

Somatostatin Eumedica 3 mg, 6 mg:

Prášek: ampulka z bezbarvého skla (třída I). Jednodávkové balení.

Rozpouštědlo: ampulka z bezbarvého skla (třída I).

Velikost balení: 1 ampulka s práškem a 1 ampulka rozpouštědla v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Somatostatin Eumedica 0,25 mg: Před použitím musí být prášek pro přípravu injekčního roztoku (0,25 mg) rekonstituován pomocí přiloženého rozpouštědla, tj. přidáním 1 ml roztoku chloridu sodného (0,9%) pro parenterální použití do lahvičky s práškem a zamícháním. Po rozpuštění by měl být roztok čirý a bezbarvý.

Somatostatin Eumedica 3 mg, 6 mg: Před použitím musí být prášek pro přípravu infuzního roztoku (3 mg nebo 6 mg) rekonstituován pomocí přiloženého rozpouštědla. Rozpouštědlo se pomocí sterilní stříkačky asepticky přenese do ampulky s práškem. Po rozpuštění je získaný roztok ihned dále ředěn, jak je popsáno výše.

Je nutné zajistit kontinuální infuzi (perfuzi) po dobu 24 hodin.

Somatostatin Eumedica 0,25 mg, 3 mg a 6 mg může být mísen pouze s přípravky uvedenými v bodě 6.4.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EUMEDICA SA Winston Churchill av. 67 BE-1180 Brusel Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Somatostatin Eumedica 0,25 mg: Somatostatin Eumedica 3 mg: Somatostatin Eumedica 6 mg:

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17. 3. 1993 / 21.4.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

17.4.2013

Stránka 7 z 7