Rispolux 1 Mg Potahované Tablety

sp.zn. sukls23732/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rispolux 1 mg potahované tablety Rispolux 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rispolux 1 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje risperidonum 1 mg. Rispolux 2 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje risperidonum 2 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Rispolux 1 mg potahované tablety: jedna tableta obsahuje 51,25 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Rispolux 2 mg potahované tablety: jedna tableta obsahuje 101,45 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Rispolux 1 mg potahované tablety: bílá, oválná tableta s půlicí rýhou, na jedné straně s vyraženým označením “1

Rispolux 2 mg potahované tablety: meruňkově zbarvená, oválná tableta s půlicí rýhou, na jedné straně s vyraženým označením “2

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Risperidon je indikován k léčbě schizofrenie.

Risperidon je indikován k léčbě středně závažných až závažných manických epizod provázejících bipolární poruchy.

Risperidon je indikován ke krátkodobé léčbě (do 6 týdnů) přetrvávající agrese u pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou demencí, kteří neodpovídají na nefarmakologické postupy a u kterých hrozí riziko sebepoškození nebo poškození ostatních.

Risperidon je indikován ke krátkodobé symptomatické léčbě (do 6 týdnů) přetrvávající agrese při poruchách chování u dětí od 5 let věku a dospívajících s podprůměrnými intelektuálními funkcemi nebo mentální retardací diagnostikovanými na základě kritérií DSM-IV, u kterých závažnost agresivity nebo jiné formy disruptivního chování vyžaduje farmakologickou léčbu. Farmakologická léčba má být integrální součástí komplexnějšího léčebného programu, zahrnujícího též psychosociální a vzdělávací intervenci. Doporučuje se, aby byl risperidon předepsán specialistou v dětské neurologii a psychiatrii dětí a dospívajících nebo lékařem dobře seznámeným s léčbou poruch chování u dětí a dospívajících.

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Schizofrenie

Dospělí

Risperidon lze podávat jednou nebo dvakrát denně. Léčba se má zahájit dávkou 2 mg risperidonu denně. Druhý den je možno dávku zvýšit na 4 mg. Poté lze tuto dávku ponechat nezměněnou nebo ji v případě potřeby dále individuálně upravovat. Pro většinu pacientů budou přínosné denní dávky 4 až 6 mg. U některých pacientů může být vhodná pomalejší titrační fáze a nižší úvodní i udržovací dávka. Dávky nad 10 mg denně již nemají vyšší účinnost ve srovnání s nižšími dávkami, ale mohou vést ke zvýšenému výskytu extrapyramidových příznaků. Nebyla ověřena bezpečnost dávek nad 16 mg denně, a takové dávky se proto nedoporučují.

Starší pacienti

Doporučuje se úvodní dávkování 0,5 mg* dvakrát denně. Toto dávkování lze individuálně přizpůsobovat zvyšováním o 0,5 mg* dvakrát denně na 1 až 2 mg dvakrát denně.

*Pro dávky nedosažitelné přípravkem Rispolux jsou k dispozici jiné přípravky obsahující risperidon.

Pediatrická populace

Vzhledem k chybějícím údajům o účinnosti se risperidon nedoporučuje k používání u dětí a dospívajících do 18 let věku se schizofrenií.

Manické epizody při bipolární poruše

Dospělí

Risperidon se má podávat jednou denně, úvodní dávkou 2 mg risperidonu. Tuto dávku lze v případě potřeby upravovat v intervalech ne kratších než 24 hodin zvyšováním o 1 mg denně. Risperidon může být podáván ve flexibilních dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg denně tak, aby u každého pacienta byla individuálně optimalizována úroveň účinnosti a snášenlivosti. Denní dávky nad 6 mg risperidonu u pacientů s manickými epizodami nebyly hodnoceny. Pokračování léčby risperidonem, jako každé symptomatické léčby, se musí průběžně vyhodnocovat a odůvodňovat.

Starší pacienti

Doporučuje se úvodní dávkování 0,5 mg* dvakrát denně. Toto dávkování lze individuálně přizpůsobovat zvyšováním o 0,5 mg* dvakrát denně na 1 až 2 mg dvakrát denně. Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem s podáváním starším osobám, je při jejich léčbě nutná opatrnost. *Pro dávky nedosažitelné přípravkem Rispolux jsou k dispozici jiné přípravky obsahující risperidon.

Pediatrická populace

Vzhledem k chybějícím údajům o účinnosti se risperidon nedoporučuje k používání u dětí a dospívajících do 18 let věku s bipolární mánií.

Přetrvávající agrese u pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou demencí Doporučuje se úvodní dávka 0,25 mg* dvakrát denně. Toto dávkování lze v případě potřeby individuálně přizpůsobovat zvyšováním o 0,25 mg* dvakrát denně, ale ne častěji než obden.

Optimální dávkování u většiny pacientů je 0,5 mg* dvakrát denně. U některých pacientů však mohou být přínosná dávkování až 1 mg dvakrát denně.

U pacientů s přetrvávající agresí při Alzheimerově demenci se risperidon nemá používat déle než 6 týdnů. Během léčby je nutno pacienty často a pravidelně hodnotit a přezkoumávat potřebu pokračování v léčbě.

*Pro dávky nedosažitelné přípravkem Rispolux jsou k dispozici jiné přípravky obsahující risperidon.

Poruchy chování

Pediatrická populace: Děti a dospívající ve věku od 5 do 18 roků

U pacientů s tělesnou hmotností > 50 kg se doporučuje úvodní dávkování 0,5 mg* jednou denně. Toto dávkování může být v případě potřeby individuálně upravováno zvyšováním o 0,5 mg* jednou denně, ne častěji než obden. U většiny pacientů je optimální dávkování 1 mg jednou denně. U některých pacientů však může být přínosné dávkování 0,5 mg* jednou denně, zatímco jiní mohou vyžadovat 1,5 mg* jednou denně.

U pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg se doporučuje úvodní dávkování 0,25 mg* jednou denně. Toto dávkování může být v případě potřeby individuálně upravováno zvyšováním o 0,25 mg* jednou denně, ne častěji než obden. U většiny pacientů je optimální dávkování 0,5 mg* jednou denně.

U některých pacientů však může být přínosné dávkování 0,25 mg* jednou denně, zatímco jiní mohou vyžadovat 0,75 mg* jednou denně.

*Pro dávky nedosažitelné přípravkem Rispolux jsou k dispozici jiné přípravky obsahující risperidon.

Pokračování léčby risperidonem, jako každé symptomatické léčby, se musí průběžně vyhodnocovat a odůvodňovat.

Risperidon se nedoporučuje u dětí mladších 5 roků, protože s léčbou dětí mladších 5 roků u této poruchy nejsou zkušenosti.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají oproti dospělým s normální funkcí ledvin sníženou schopnost eliminovat účinnou antipsychotickou frakci. Pacienti s poruchou funkce jater vykazují zvýšené plasmatické koncentrace volné frakce risperidonu.

U pacientů s poruchou funkce ledvin či jater, bez ohledu na indikaci, se má na polovinu snížit úvodní i následné dávkování, a má se pomaleji provádět titrace dávkování.

Risperidon se u těchto skupin pacientů má používat s opatrností.

Způsob podání

Risperidon je určen k perorálnímu podání. Potrava neovlivňuje absorpci risperidonu.

Při ukončení léčby se doporučuje postupné snižování dávky. Po náhlém vysazení vysokých dávek antipsychotik byly velmi vzácně popsány akutní abstinenční příznaky, které zahrnovaly nevolnost, zvracení, pocení a nespavost (viz bod 4.8). Rovněž může dojít k návratu psychotických příznaků a byl hlášen vznik poruch s mimovolními pohyby (jako akatizie, dystonie a dyskineze).

Převod z léčby jinými antipsychotiky

V lékařsky odůvodněných případech se doporučuje postupné vysazování předchozí medikace za současného zahájení léčby risperidonem. U pacientů převáděných z léčby depotními antipsychotiky se, je-li to z lékařského hlediska vhodné, terapie risperidonem zahájí namísto příští plánované injekce. Je-li u pacienta zavedeno užívání antiparkinsonik, má se pravidelně přezkoumávat, zda je nezbytné

v něm pokračovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Starší pacienti s demencí

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí

V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických studií atypických antipsychotik včetně risperidonu byla u starších pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky zvýšená mortalita ve srovnání

s placebem. V placebem kontrolovaných studiích s perorálním risperidonem byla v této populaci incidence mortality 4,0 % u pacientů léčených risperidonem ve srovnání s 3,1 % u pacientů užívajících placebo. Podíl šancí (odds ratio) (95% interval spolehlivosti) byl 1,21 (0,7; 2,1).

Průměrný věk zemřelých pacientů byl 86 (rozpětí 67-100) roků. Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší pacienti s demencí léčení klasickými antipsychotiky mají mírně zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří antipsychotika neužívají. Z dostupných dat však nelze spolehlivě odhadnout přesnou míru rizika a i jeho příčina zůstává neznámá. Do jaké míry lze nálezy zvýšené úmrtnosti v observačních studiích spojit s antipsychotiky oproti některým charakteristikám pacientů je nejasné.

Souběžné použití s furosemidem

V placebem kontrolovaných studiích risperidonu u starších pacientů s demencí byla u pacientů léčených furosemidem plus risperidonem pozorována vyšší mortalita (7,3 %; průměrný věk 89 roků, rozpětí 75-97 roků) než u pacientů léčených samotným risperidonem (3,1 %; průměrný věk 84 roků, rozpětí 70-96 roků) nebo samotným furosemidem (4,1 %; průměrný věk 80 roků, rozpětí 67-90 roků). Vzestup mortality u pacientů léčených souběžně furosemidem a risperidonem byl pozorován ve dvou ze čtyř klinických studií. Souběžné použití risperidonu s jinými diuretiky (hlavně thiazidovými diuretiky v nízkých dávkách) nebylo spojeno s podobnými nálezy.

Nebyl identifikován patofyziologický mechanismus, jímž by tyto nálezy bylo možno vysvětlit, ani nebyl pozorován konzistentní vzorec příčin smrti. Přesto je nutná opatrnost a před rozhodnutím o použití se mají zvážit rizika a přínosy této kombinace nebo souběžné léčby s jinými silně účinnými diuretiky.

U pacientů užívajících souběžně s risperidonem jiná diuretika nebyl pozorován vzestup mortality. Nezávisle na léčbě byla obecným rizikovým faktorem mortality dehydratace, jíž je proto u starších pacientů s demencí zapotřebí pečlivě předcházet.

Cerebrovaskulární nežádoucí příhody (cerebrovascular adverse events; CVAEs)

V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích u pacientů s demencí léčených některými atypickými antipsychotiky bylo pozorováno přibližně trojnásobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Úhrnná data ze šesti placebem kontrolovaných studií s risperidonem u především starších pacientů (> 65 roků věku) s demencí ukázala, že CVAEs (dohromady závažné i nezávazné) se vyskytly u 3,3 % (33/1009) pacientů léčených risperidonem a u 1,2 % (8/712) pacientů užívajících placebo. Podíl šancí (odds ratio) (95% interval spolehlivosti) byl 2,96 (1,34; 7,50). Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo další populace pacientů.

U pacientů s rizikovými faktory pro vznik iktu se má risperidon používat s opatrností.

U pacientů s demencí smíšeného nebo vaskulárního typu bylo riziko CVAEs významně vyšší než u pacientů s Alzheimerovou demencí. Pacienti s demencí jiného typu než je demence Alzheimerova proto nemají být léčeni risperidonem.

Lékařům se doporučuje, aby u starších pacientů s demencí posoudili rizika a přínosy použití risperidonu a u každého jednotlivého pacienta vzali v úvahu rizikové faktory pro vznik iktu. Pacienti/osoby poskytující péči by měli být upozorněni, aby neprodleně hlásili subjektivní a objektivní příznaky možných CVAEs, jako jsou náhlá slabost nebo necitlivost v obličeji, horních nebo dolních končetinách a poruchy řeči nebo zraku. Neprodleně je nutno zvážit všechny léčebné možnosti, včetně vysazení risperidonu.

Pro léčbu přetrvávající agrese u pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou demencí se má risperidon používat pouze krátkodobě jako doplněk nefarmakologických přístupů, které měly pouze omezenou nebo neměly žádnou účinnost, a existuje-li potenciální riziko sebepoškození nebo poškození ostatních.

Pacienty je nutno opakovaně pravidelně kontrolovat a opakovaně přezkoumávat nezbytnost pokračování v léčbě.

Ortostatická hypotenze

V důsledku alfa-blokujícího působení risperidonu se může vyskytnout (ortostatická) hypotenze, zejména v úvodním titračním období. Po uvedení na trh byla pozorována klinicky významná hypotenze při souběžném použití risperidonu a antihypertenziv. U pacientů se známými kardiovaskulárními onemocněními (např. srdečním selháním, infarktem myokardu, převodními poruchami, dehydratací, hypovolémií nebo cerebrovaskulárním onemocněním) se risperidon má používat s opatrností a jeho dávkování se má postupně titrovat dle doporučení (viz bod 4.2). Vyskytne-li se hypotenze, má se zvážit snížení dávky.

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

V souvislosti s užíváním antipsychotik včetně risperidonu se vyskytly případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy. Během postmarketingového sledování byla agranulocytóza hlášena velmi vzácně (< 1/10 000 pacientů).

Pacienti s klinicky významným nízkým počtem bílých krvinek (WBC) nebo léky vyvolanou leukopenií/neutropenií v anamnéze by měli být v průběhu několika prvních měsíců léčby sledováni a při prvním náznaku klinicky významného poklesu počtu bílých krvinek je při absenci jiných příčinných faktorů třeba zvážit vysazení risperidonu.

U pacientů s klinicky signifikantní neutropenií by měla být pečlivě sledována horečka nebo jiné příznaky nebo známky infekce, a pokud se tyto příznaky objeví, mají být neprodleně léčeny.

U pacientů s těžkou neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1 x 10⁹/l) má být přerušena léčba risperidonem a počet bílých krvinek sledován, dokud se buňky neobnoví.

Tardivní dvskineze/extrapvramidové příznaky (TD/EPS)

Léčiva s vlastnostmi antagonistů na dopaminových receptorech mohou vyvolávat tardivní dyskineze, vyznačující se rytmickými mimovolními pohyby, především jazyka a/nebo obličeje. Rizikovým faktorem vzniku tardivní dyskineze je nástup extrapyramidových příznaků. Vyskytnou-li se subjektivní a objektivní příznaky tardivní dyskineze, má se zvážit vysazení všech antipsychotik.

Neuroleptický Maligní Syndrom (NMS)

Při léčbě antipsychotiky byl hlášen výskyt neuroleptického maligního syndromu, vyznačujícího se hypertermií, svalovou rigiditou, vegetativní labilitou, poruchami vědomí a zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy v séru. K dalším příznakům může patřit myoglobinurie (rabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. V tomto případě se mají vysadit všechna antipsychotika včetně risperidonu.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky

Při předepisování antipsychotik, včetně risperidonu, pacientům trpícím Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky (DLB) mají lékaři zvážit poměr rizika a prospěchu. Při terapii risperidonem se může zhoršit Parkinsonova choroba. U obou skupin může být zvýšené riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšená citlivost k antipsychotikům; tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. K projevům této zvýšené citlivosti mohou kromě extrapyramidových příznaků patřit zmatenost, otupělost a posturální nestabilita s častými pády.

Hyperglykémie a diabetes mellitus

Během léčby risperidonem byly hlášeny hyperglykémie, diabetes mellitus a zhoršení již existujícího diabetu. V některých případech byl hlášen předchozí přírůstek tělesné hmotnosti, což mohlo být spouštěcím faktorem. Spojení s ketoacidózou bylo hlášeno velmi vzácně a spojení s diabetickým komatem vzácně. Doporučuje se příslušné klinické monitorování v souladu s užívanými doporučeními pro antipsychotika. U pacientů léčených jakýmkoli atypickým antipsychotikem, včetně risperidonu, je nutno monitorovat příznaky hyperglykémie (jako jsou polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienty s diabetem je nutno pravidelně monitorovat na zhoršení kontroly glykémie.

Přírůstek tělesné hmotnosti

Při užívání risperidonu byly hlášeny významné přírůstky tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je nutno pravidelně kontrolovat.

Hyperprolaktinémie

Studie na tkáňových kulturách svědčí o tom, že prolaktin může stimulovat buněčný růst v lidských tumorech prsu.

Ačkoli klinické ani epidemiologické studie dosud neprokázaly přímou souvislost s podáváním antipsychotik, u pacientů s příslušnou anamnézou se doporučuje postupovat opatrně.

Risperidon se má používat s opatrností u pacientů s preexistující hyperprolaktinémií jakož i u pacientů s možnými prolaktin-dependentními nádory.

Prodloužení intervalu QT

Po uvedení na trh bylo velmi vzácně hlášeno prodloužení intervalu QT. Stejně jako u jiných antipsychotik je nutná opatrnost při předepisování risperidonu pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním, s prodloužením intervalu QT v rodinné anamnéze, s bradykardií nebo poruchami elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hypomagnesémie), protože risperidon může zvýšit riziko arytmogenních efektů. Opatrnost je nutná rovněž při souběžném použití s jinými léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT.

Konvulze

Risperidon je nutno používat opatrně u pacientů s křečovými záchvaty v anamnéze nebo při jiných stavech, jež potenciálně snižují křečový práh.

Priapismus

V důsledku jeho blokády alfa-adrenergních účinků se při léčbě risperidonem může vyskytnout priapismus.

Regulace tělesné teploty

Antipsychotikům se přisuzuje vlastnost narušovat schopnost organismu snižovat tělesnou teplotu. Při předepisování risperidonu se doporučuje věnovat náležitou péči pacientům, u kterých jsou přítomny zvláštní okolnosti, jež mohou přispívat ke zvýšení tělesné teploty, jako je např. intenzivní tělesná činnost, expozice extrémnímu teplu, souběžná léčba léky s anticholinergními účinky nebo dehydratace.

Antiemetický účinek

V preklinických studiích s risperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek vyskytne u lidí, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými přípravky, nebo stavy jako je střevní neprůchodnost, Reyův syndrom a mozkový nádor.

Porucha funkce ledvin a jater

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají oproti dospělým s normální funkcí ledvin sníženou schopnost eliminovat aktivní frakci antipsychotika. Pacienti s poruchou funkce jater vykazují zvýšené plasmatické koncentrace volné frakce risperidonu (viz bod 4.2).

Žilní tromboembolismus

V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby risperidonem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky

U pacientů léčených alfa_1a-adrenergními antagonisty, vč. risperidonu (viz bod 4.8) byl v průběhu operace katarakty pozorován peroperační syndrom plovoucí duhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome - IFIS). IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu operace a po ní. Je třeba předem uvědomit očního chirurga o stávající nebo minulé léčbě alfa_1a-adrenergními antagonisty. Potenciální přínos přerušení léčby alfa₁-blokátory před operací katarakty nebyl prokázán a musí být zvážen oproti riziku přerušení antipsychotické léčby.

Pediatrická populace

Před předepsáním risperidonu dítěti nebo dospívajícímu s poruchou chování je nutno zevrubně zhodnotit možné tělesné a sociální příčiny agresivního chování, jako j sou bolesti nebo neúměrné nároky prostředí.

U této věkové skupiny pacientů je nutno pečlivě sledovat sedativní účinek risperidonu kvůli možným nepříznivým dopadům na schopnost učit se. Dopad sedace na schopnost udržení pozornosti u dětí a dospívajících by mohl být zmírněn změnou denní doby, kdy se risperidon užívá.

S risperidonem byly spojeny střední vzestupy tělesné hmotnosti a body mass indexu (BMI).

U pacientů se doporučuje před zahájením léčby změřit tělesnou hmotnost a dále ji pravidelně sledovat. Přírůstky výšky v dlouhodobých pokračovacích otevřených studiích odpovídaly očekávaným normám v příslušném věku. Dlouhodobý vliv risperidonu na sexuální zrání a růst není dostatečně prostudován. Vzhledem k možným účinkům prolongované hyperprolaktinémie na růst a sexuální zrání dětí a dospívajících se má zvážit pravidelné klinické posuzování endokrinologického stavu, včetně měření výšky, tělesné hmotnosti, sexuální zralosti, sledování menstruací a jiných efektů potenciálně souvisejících s prolaktinem.

Během léčby risperidonem se rovněž mají provádět pravidelná vyšetření se zaměřením na extrapyramidové příznaky a jiné poruchy koordinace pohybů.

Specifická doporučení pro dávkování u dětí a dospívajících viz bod 4.2.

Pomocné látky

Potahované tablety obsahují laktosu. Tento léčivý přípravek nemají užívat pacienti se vzácnými vrozenými poruchami, jako je intolerance galaktosy, vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje opatrnost při předepisování risperidonu spolu s léčivy, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, např. antiarytmiky (např. chinidin, disopyramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricyklickými antidepresivy (tj. amitriptylin), tetracyklickými antidepresivy (tj. maprotilin), některými antihistaminiky, jinými antipsychotiky, některými antimalariky (tj. chinin a meflochin) a s léčivy způsobujícími poruchu elektrolytové rovnováhy (hypokalémii, hypomagnesémii), bradykardii nebo s léčivy, jež inhibují metabolizaci risperidonu v játrech. Tento seznam je příkladný, nikoli úplný.

Potenciální ovlivnění jiných léčiv risperidonem

Kvůli zvýšenému riziku sedace se má risperidon používat s opatrností v kombinaci s dalšími centrálně účinkujícími léčivy a látkami, počítaje v to zejména alkohol, opiáty, antihistaminika a benzodiazepiny.

Risperidon může antagonizovat účinek levodopy a jiných agonistů dopaminu. Je-li taková kombinace pokládána za nezbytnou, především v konečném stadiu Parkinsonovy choroby, má se předepsat nejnižší účinná dávka obou léčiv.

Po uvedení na trh byla pozorována klinicky významná hypotenze při souběžném použití risperidonu a antihypertenziv.

Risperidon nevykázal klinicky významný vliv na farmakokinetiku lithia, valproátu, digoxinu ani topiramátu.

Potenciální ovlivnění risperidonu jinými léčivy

Při souběžném užití s karbamazepinem bylo pozorováno snížení plasmatických koncentrací účinné antipsychotické frakce risperidonu. Podobné efekty mohou být pozorovány např. u rifampicinu, fenytoinu a fenobarbitalu, jež také indukují jaterní enzym CYP 3A4 jakož i P-glykoprotein. Při zahájení nebo ukončení léčby karbamazepinem nebo jinými induktory jaterního enzymu CYP 3A4/P-glykoproteinu (P-gp) má lékař přehodnotit dávkování risperidonu.

Fluoxetin a paroxetin, inhibitory CYP 2D6, zvyšují plasmatické koncentrace risperidonu, méně však účinné antipsychotické frakce. Předpokládá se, že podobným způsobem mohou plasmatické koncentrace risperidonu ovlivnit i jiné inhibitory CYP 2D6, jako např. chinidin. Při zahájení nebo ukončení souběžné léčby fluoxetinem nebo paroxetinem má lékař přehodnotit dávkování risperidonu. Verapamil, inhibitor CYP 3A4 a P-gp, zvyšuje plasmatické koncentrace risperidonu.

Galantamin a donepezil nevykazují klinicky významný vliv na farmakokinetiku risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.

Fenothiaziny, tricyklická antidepresiva a některé beta-blokátory mohou zvyšovat plasmatické koncentrace risperidonu, ale ne účinné antipsychotické frakce.

Amitriptylin neovlivňuje farmakokinetiku risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.

Cimetidin a ranitidin zvyšují biologickou dostupnost risperidonu, ale jen nepatrně biologickou dostupnost účinné antipsychotické frakce.

Erythromycin, inhibitor CYP 3A4, nemění farmakokinetiku risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.

Současné použití psychostimulancií (např. methylfenidátu) s risperidonem u dětí a dospívajících nemění farmakokinetiku ani účinnost risperidonu.

Zvýšená mortalita u starších pacientů s demencí současně užívajících furosemid - viz bod 4.4. Nedoporučuje se souběžné použití perorálního risperidonu s paliperidonem, protože paliperidon je aktivním metabolitem risperidonu a kombinace těchto dvou léčiv by mohla vést k aditivní expozici účinné antipsychotické frakci.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání risperidonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Risperidon nebyl ve studiích na zvířatech teratogenní, nicméně byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známo.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně risperidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Risperidon by neměl být užíván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Je-li nutné přerušení léčby během těhotenství, léčba se nemá ukončit náhle.

Kojení

Ve studiích na zvířatech se risperidon i 9-hydroxyrisperidon vylučovaly do mléka. Bylo prokázáno, že risperidon i 9-hydroxyrisperidon se v malých množstvích vylučují rovněž do lidského mateřského mléka. O nežádoucích účincích na kojence nejsou k dispozici žádné údaje. Proto by se měly zvážit výhody kojení proti možnému riziku pro dítě.

Fertilita

Podobně jako další léčivé přípravky, které antagonizují dopaminové D₂ receptory, zvyšuje risperidon hladinu prolaktinu. Hyperprolaktinemie může potlačovat hypothalamický GnRH, což vede ke snížení sekrece gonadotropinu hypofýzou. To může dále inhibovat reprodukční funkce u ženských i mužských pacientů narušením gonadální steroidogeneze.

V předklinických studiích nebyly pozorovány relevantní účinky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V důsledku možného působení na nervový systém nebo nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.8) může mít risperidon malý nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (výskyt > 10 %) jsou: parkinsonismus, sedace/somnolence, bolesti hlavy a nespavost.

Nežádoucí účinky, které se jevily jako závislé na dávce, zahrnovaly parkinsonismus a akatizii.

V následujícím textu jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a postmarketingových zkušeností s risperidonem podle frekvence výskytu stanovené v klinických studiích. Používaná je následující terminologie a frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné

(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systému MedDRA	Frekvence	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Časté	Pneumonie, chřipka, bronchitida, infekce horních cest dýchacích, sinusitida, infekce ucha, infekce močového ústrojí
	Méně časté	Virová infekce, tonsilitida, celulitida, infekce oka, lokalizovaná infekce, akarodermatitida, infekce dýchacích cest, cystitida, onychomykóza
	Vzácné	Infekce
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté	Neutropenie, snížení počtu leukocytů, anemie, trombocytopenie, snížený hematokrit, zvýšený počet eozinofilů
Poruchy krve a lymfatického systému	Vzácné	Agranulocytóza
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita
Poruchy imunitního systému	Vzácné	Anafylaktická reakce^c
Endokrinní poruchy	Časté	Hyperprolaktinemie^a
Endokrinní poruchy	Vzácné	Nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu, přítomnost glukózy v moči
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, snížení chuti k jídlu
	Méně časté	Diabetes mellitus^b, anorexie, polydipsie, hyperglykemie, zvýšení hladiny cholesterolu v krvi, snížení tělesné hmotnosti
	Vzácné	Hyperhydratace^c, hypoglykemie, hyperinsulinemie^c, zvýšení hladiny trigliceridů v krvi
	Velmi vzácné	Diabetická ketoacidosa
Psychiatrické poruchy	Velmi časté	Nespavost^d
	Časté	Deprese, úzkost, agitovanost, porucha spánku
	Méně časté	Zmatenost, mánie, snížení libida, nervozita, noční můry
	Vzácné	Anorgasmie, otupělost
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Sedace/somnolence, parkinsonismus^d, bolest hlavy
	Časté	Akatizie^d, závrať, třes, dystonie^d, dyskineze^d
	Méně časté	Nereagování na podněty, ztráta vědomí, synkopa, snížená úroveň vnímání, dysartrie, porucha pozornosti, posturální závrať, porucha rovnováhy, tardivní dyskineze, abnormální koordinace, hypestezie, dysgeusie, cerebrální ischemie, konvulze^d, psychomotorická hyperaktivita, parestezie
	Vzácné	Neuroleptický maligní syndrom, diabetické koma, cerebrovaskulární porucha, titubace hlavy
Poruchy oka	Časté	Rozmazané vidění, konjuktivitida
	Méně časté	Oční hyperemie, suché oko, zvýšená tvorba slz, fotofobie
	Vzácné	Poruchy oční hybnosti, nekontrolované pohyby očí, glaukom, strupovitý okraj víčka, syndrom plovoucí duhovky (intraoperativní)^c
Poruchy ucha a labyrintu	Méně časté	Bolest ucha, tinitus, vertigo
Srdeční poruchy	Časté	Tachykardie
	Méně časté	Atrioventrikulární blokáda, atriální fibrilace, poruchy vedení, prodloužení QT intervalu na EKG, abnormální EKG, bradykardie, palpitace
	Vzácné	Sinusová arytmie
Cévní poruchy	Časté	Hypertenze
	Méně časté	Hypotenze, ortostatická hypotenze, návaly
	Vzácné	Plicní embolie, žilní trombóza
Respirační, hrudní	Časté	Dyspnoe, epistaxe, kašel, kongesce nosní sliznice,

a mediastinální poruchy		faryngolaryngeální bolest
	Méně časté	Sípot, aspirační pneumonie, plicní kongesce, poruchy dýchání, šelest, kongesce dýchacího traktu, dysfonie
	Vzácné	Syndrom spánkové apnoe, hyperventilace
Gastrointestinální poruchy	Časté	Zvracení, průjem, zácpa, nauzea, bolest břicha, abdominální diskomfort, dyspepsie, sucho v ústech, bolest zubů
	Méně časté	Dysfagie, gastroenteritida, inkontinence stolice, fekaloma, flatulence
	Vzácné	Obstrukce střeva, pankreatitida, otok jazyka, cheilitida
	Velmi vzácné	Ileus
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	Zvýšení transamináz, zvýšení gama-glutamyl transefázy, zvýšení jaterních enzymů
Poruchy jater a žlučových cest	Vzácné	Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka, erytém
	Méně časté	Kožní léze, poruchy kůže, svědění, akné, změna zbarvení pokožky, alopecie, seboroická dermatitida, suchá kůže, hyperkeratóza, urtikarie, ekzém
	Vzácné	Polékový exantém, lupy
	Velmi vzácné	Angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Artralgie, bolest zad, svalové křeče, muskuloskeletální bolesti
	Méně časté	Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, svalová slabost, bolest krční páteře, otoky kloubů, abnormální držení těla, ztuhlost kloubů
	Vzácné	Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest	Časté	Inkontinence moči
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Retence moči, dysurie, polakisurie
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím	Vzácné	Syndrom z vysazení léku u novorozenců⁰ (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Méně časté	Amenorea, sexuální dysfunkce, erektilní dysfunkce, porucha ejakulace, galaktorea, gynekomastie, poruchy menstruace^d, vaginální výtok, bolest prsu, prsní diskofort
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Vzácné	Priapismus^c, opožděná menstruace, pocit plnosti prsů, zvětšení prsů, výtok z prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Pyrexie, únava, otok^d, astenie, bolest na hrudi, bolest
	Méně časté	Otok obličeje, abnormální chůze, abnormální pocity, žízeň, tíže na hrudi, zimnice, zvýšená tělesná teplota, malátnost, diskomfort
	Vzácné	Hypotermie, snížená tělesná teplota, příznaky z vysazení, studené konce končetin, indurace^c
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Časté	Pád
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Méně časté	Procedurální bolest

^a) Hyperprolaktinémie může v některých případech vyvolat gynekomastii, poruchy menstruace, amenoreu, galaktoreu.

^b) V placebem kontrolovaných studiích byl diabetes mellitus hlášen u 0,18 % osob léčených risperidonem v porovnání s 0,11 % ve skupině s placebem. Celková incidence ze všech klinických studií byla 0,43 % u všech osob léčených risperidonem.

^c) Tyto účinky nebyly pozorovány v klinických studiích, ale při použití risperidonu po uvedení na trh.

^d) Mohou se objevit extrapyramidové příznaky: parkinsonismus (hypersekrece slin, muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, fenomén ozubeného kola, bradykineze, hypokineze, maskovitý obličej, svalové napětí, akineze, ztuhlost šíje, svalová ztuhlost, parkinsonská chůze a abnormální glabelární reflex, parkinsonský klidový třes), akatizie (akatizie, neklid, hyperkineze a syndrom neklidných nohou), třes, dyskineze (dyskineze, svalové záškuby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystonie.

Dystonie zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikollis, mimovolní svalové kontrakce, svalovou kontrakturu, blefarospasmus, okulogyraci, paralýzu jazyka, faciální spasmus, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus, pleurototonus, spasmus jazyka a trismus. Je nutno upozornit, že je zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí být nutně extrapyramidového původu. Insomnie zahrnuje počáteční nespavost, střední nespavost; konvulze zahrnují křeče typu Grand mal; menstruační poruchy zahrnují nepravidelnou menstruaci, oligomenoreu; edém zahrnuje generalizovaný edém, periferní edém, důlkový edém.

Nežádoucí účinky zaznamenané u paliperidonu

Paliperidon je účinným metabolitem risperidonu, a proto jsou profily nežádoucích účinků těchto sloučenin (včetně orální i injekční formy) navzájem relevantní. Kromě výše uvedených nežádoucích účinků, byly následující nežádoucí účinky zaznamenány při použití paliperidonu a lze očekávat, že se objeví i v případě použití risperidonu:

Srdeční poruchy: syndrom posturální ortostatické tachykardie

Skupinové účinky

Podobně jako u jiných antipsychotik byly po uvedení na trh hlášeny velmi vzácné případy prodloužení intervalu QT při terapii risperidonem. K dalším hlášeným účinkům na srdce vyvolávaným skupinou antipsychotik prodlužujících interval QT patří ventrikulární arytmie, ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie, náhlá smrt, zástava srdce a torsade de pointes.

Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky - četnost není známa.

Zvyšování tělesné hmotnosti

V úhrnné analýze šesti- až osmitýdenních, placebem kontrolovaných studií, provedených u dospělých pacientů se schizofrenií, byly porovnány podíly pacientů splňujících kritérium > 7% přírůstku tělesné hmotnosti ve skupině uživatelů risperidonu oproti skupině uživatelů placeba. Zjištěna byla statisticky významně vyšší incidence přírůstku tělesné hmotnosti u risperidonu (u 18 % pacientů) oproti placebu (u 9 % pacientů). V úhrnné analýze třítýdenních, placebem kontrolovaných studií, provedených

u dospělých pacientů s akutní mánií, byla incidence > 7% přírůstku tělesné hmotnosti na konci studie srovnatelná ve skupinách risperidonu (u 2,5 % pacientů) a placeba (u 2,4 % pacientů) a byla mírně vyšší u skupiny s aktivní kontrolou (3,5 %).

V hodnoceném souboru dětí a dospívajících s agresivitou nebo jinými disruptivními poruchami chování došlo v dlouhodobých studiích ke zvýšení tělesné hmotnosti po 12 měsících léčby v průměru o 7,3 kg. Očekávaný přírůstek tělesné hmotnosti u normálních dětí ve věku 5-12 roků je 3 až 5 kg za rok. Mezi 12. a 16. rokem věku je tento očekávaný přírůstek tělesné hmotnosti 3 až 5 kg za rok zachován u dívek, zatímco chlapci přibývají přibližně 5 kg za rok.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny častěji u starších pacientů s demencí nebo u pediatrických pacientů než u dospělé populace.

Starší pacienti s demencí

U starších pacientů s demencí byly jako nežádoucí příhody v klinických studiích hlášeny tranzitorní ischemické ataky u 1,4 % a cerebrovaskulární příhoda u 1,5 % nemocných. Dále byly u starších pacientů s demencí hlášeny tyto nežádoucí příhody s frekvencí > 5 % a přinejmenším dvojnásobnou frekvencí než u ostatních dospělých: infekce močových cest, periferní edém, letargie a kašel.

Pediatrická populace

Obecně se předpokládá, že typ nežádoucích účinků u dětí bude podobný nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých. U pediatrických pacientů (ve věku od 5 do 17 roků) byly s frekvencí > 5 % a přinejmenším dvojnásobnou frekvencí než v klinických studiích u dospělých hlášeny tyto nežádoucí příhody:

somnolence/sedace, únava, bolesti hlavy, zvýšení chuti k jídlu, zvracení, infekce horních cest dýchacích, kongesce nosní sliznice, bolesti v břiše, závratě, kašel, pyrexie, třes, průjem a enuréza.

Vliv dlouhodobé léčby risperidonem na pohlavní zrání a výšku nebyl odpovídajícím způsobem hodnocen (viz bod 4.4, část “Pediatrická populace”).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky

Obecně byly hlášeny subjektivní a objektivní příznaky vyplývající z vystupňovaných známých farmakologických účinků risperidonu. Patří k nim ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze a extrapyramidové příznaky. Při předávkování byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT a konvulze. Ve spojitosti s kombinovaným předávkováním risperidonem a paroxetinem byla hlášena

torsade de pointes.

V případě akutního předávkování se má zvážit možnost předávkování vícerými léčivy.

Léčba

Je třeba uvolnit dýchací cesty a udržovat jejich průchodnost a zajistit adekvátní okysličení a ventilaci. Výplach žaludku (po intubaci, je-li pacient v bezvědomí) a podání aktivního uhlí spolu s laxativem lze zvážit jen tehdy, jestliže od ingesce léčiva neuplynula doba delší než jedna hodina. Okamžitě se má zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí, jehož součástí má být i kontinuální elektrokardiografické monitorování, aby byly odhaleny možné arytmie.

Specifické antidotum risperidonu neexistuje, a proto se mají zavést vhodná podpůrná opatření. Hypotenze a cirkulační kolaps se mají léčit náležitými opatřeními, jako je intravenózní podání tekutin a/nebo sympatomimetik. V případě závažných extrapyramidových příznaků se má podat anticholinergikum. Pečlivý lékařský dohled a monitorování mají pokračovat až do normalizace stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX08 Mechanismus účinku

Risperidon je selektivní monoaminergní antagonista s jedinečnými vlastnostmi. Má vysokou afinitu k serotoninergním 5-HT₂ receptorům a dopaminergním D₂ receptorům. Risperidon se váže také na alfa₁-adrenergní receptory a s nižší afinitou na histaminergní H₁ receptory a na alfa₂-adrenergní receptory. Risperidon nemá afinitu k cholinergním receptorům.

Farmakodynamické účinky

Ačkoli je risperidon silným D2 antagonistou, což je vlastnost, jíž se přisuzuje zlepšení pozitivních příznaků schizofrenie, navozuje menší útlum motorické aktivity a méně vyvolává katalepsii než klasická antipsychotika. Vyvážený centrální antagonismus serotoninu a dopaminu může snižovat náchylnost k nežádoucím extrapyramidovým účinkům a současně rozšiřovat terapeutickou účinnost na negativní a afektivní příznaky schizofrenie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Schizofrenie

Účinnost risperidonu v krátkodobé léčbě schizofrenie byla potvrzena ve čtyřech studiích, trvajících 4 až 8 týdnů, do nichž bylo zahrnuto více než 2 500 pacientů, kteří splňovali kritéria pro schizofrenii podle DSM-IV. V šestitýdenní placebem kontrolované studii, která zahrnovala titraci risperidonu v dávkách až do 10 mg/den podávaných rozděleně dvakrát denně, byl risperidon účinnější než placebo při hodnocení podle celkového skóre stupnice Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). V osmitýdenní placebem kontrolované studii, zahrnující 4 fixní dávkování risperidonu (2, 6, 10 a 16 mg/den, rozděleně dvakrát denně), byly všechny čtyři dávkové skupiny risperidonu lepší než placebo při hodnocení podle celkového skóre stupnice Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).

V osmitýdenní studii porovnávající pět fixních dávkování risperidonu (1, 4, 8, 12 a 16 mg/den, rozděleně dvakrát denně), byly dávkové skupiny risperidonu 4, 8, a 16 mg/den lepší než dávková skupina risperidonu 1 mg/den při hodnocení podle celkového skóre stupnice PANSS. Ve čtyřtýdenní placebem kontrolované studii, zahrnující dvě fixní dávkování risperidonu (4 a 8 mg/den, jednou denně), byly obě dávkové skupiny risperidonu lepší než placebo v několika kritériích PANSS, včetně celkového skóre PANSS a hodnocení odpovědi (> 20% snížení celkového skóre PANSS).

V dlouhodobé studii byli dospělí ambulantní pacienti, převážně splňující kritéria pro schizofrenii podle DSM-IV a klinicky stabilní po dobu nejméně 4 týdnů při léčbě antipsychotikem, randomizováni k léčbě risperidonem v dávkách 2 až 8 mg/den, nebo haloperidolem, na dobu 1 až 2 roků za účelem sledování relapsů. V průběhu tohoto období byla doba do relapsu u pacientů léčených risperidonem významně delší než u pacientů léčených haloperidolem.

Manické epizody při bipolární poruše

Účinnost monoterapie risperidonem v akutní léčbě manických epizod spojených s bipolární poruchou I byla prokázána ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích s monoterapií u přibližně 820 pacientů, kteří trpěli bipolární poruchou I podle kritérií DSM-IV.

V těchto třech studiích bylo prokázáno, že risperidon v dávkách 1 až 6 mg/den (úvodní dávkování bylo ve dvou studiích 3 mg, v jedné studii 2 mg) byl významně lepší než placebo v předem specifikovaném primárním kritériu, tj. změně celkového skóre stupnice Young Mania Rating Scale (YMRS) ve 3. týdnu oproti výchozí hodnotě. Sekundární kritéria účinnosti obecně odpovídala primárnímu kritériu. Procento pacientů s poklesem celkového skóre YMRS ve 3. týdnu oproti výchozí hodnotě o > 50 % bylo u risperidonu významně vyšší než u placeba. Jedna z těchto tří studií zahrnovala rameno s haloperidolem a devítitýdenní dvojitě zaslepenou udržovací fází. Účinnost byla zachována po celé devítitýdenní období udržovací léčby. Změna celkového skóre YMRS se stále zlepšovala a ve 12. týdnu byla u risperidonu srovnatelná jako u haloperidolu.

Účinnost risperidonu přidaného ke stabilizátorům nálady při léčbě akutní mánie byla prokázána v jedné ze dvou třítýdenních, dvojitě zaslepených studií u přibližně 300 pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I. V jedné třítýdenní studii byl risperidon v dávkách 1 až 6 mg/den (úvodní dávka 2 mg/den) jako přídavek k lithiu nebo valproátu lepší než samotné lithium nebo samotný valproát v předem specifikovaném primárním kritériu, tj. změně celkového skóre stupnice YMRS ve 3. týdnu oproti výchozí hodnotě. Ve druhé třítýdenní studii risperidon přidaný v dávkách 1 až 6 mg/den (úvodní dávka 2 mg/den) k lithiu, valproátu nebo karbamazepinu nebyl lepší než samotné lithium, samotný valproát nebo samotný karbamazepin ve snížení celkového skóre YMRS. Možným vysvětlením selhání této studie je karbamazepinem navozená indukce clearance risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu, vedoucí k subterapeutickým hladinám risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu. Když byla v post hoc analýze vyloučena skupina pacientů, kteří užívali karbamazepin, byl ve snížení celkového skóre YMRS risperidon kombinovaný s lithiem nebo valproátem lepší než lithium nebo valproát bez risperidonu.

Přetrvávající agrese při demenci

Účinnost risperidonu v léčbě behaviorálních a psychologických příznaků deprese (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia = BPSD), které zahrnují poruchy chování, jako je agresivita, agitovanost, psychóza, poruchy aktivity a afektivity, byla prokázána ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u 1 150 starších pacientů se středně závažnou až závažnou demencí. Jedna studie byla s fixními dávkami risperidonu 0,5, 1 a 2 mg/den. Dvě studie byly s flexibilním dávkováním, v rozmezí v jedné studii od 0,5 do 4 mg/den a ve druhé studii od 0,5 do 2 mg/den. Risperidon vykázal statisticky významnou a klinicky důležitou účinnost v léčbě agrese a méně konzistentně v léčbě agitovanosti a psychózy u starších pacientů s demencí [měřeno pomocí Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) a Cohen Mansfield Agitation Inventory (CMAI)]. Léčebný účinek risperidonu nebyl závislý na skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) (a tedy na závažnosti demence), na sedativních vlastnostech risperidonu, na přítomnosti či absenci psychózy, ani na typu demence (Alzheimerova, vaskulární nebo smíšená) (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace

Porucha chování

Účinnost risperidonu v krátkodobé léčbě disruptivních poruch chování byla prokázána ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u přibližně 240 pacientů ve věku od 5 do 12 roků s diagnózou disruptivních poruch chování (disruptive behaviour disorders; DBD) podle DSM-IV a hraničními intelektuálními funkcemi nebo mírnou až středně závažnou mentální retardací/poruchou učení. V těchto dvou studiích byl risperidon v dávkách 0,02 až 0,06 mg/kg/den významně účinnější než placebo v předem specifikovaném primárním kritériu, tj. změně v podstupnici Conduct Problem formuláře Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) v 6. týdnu oproti výchozí hodnotě.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Risperidon je metabolizován na 9-hydroxyrisperidon, který má podobnou farmakologickou účinnost jako risperidon (viz Biotransformace a eliminace).

Absorpce

Risperidon je po perorálním podání kompletně absorbován, maximálních plasmatických koncentrací dosahuje za 1-2 hodiny. Absolutní biologická dostupnost risperidonu po perorálním podání je 70% (CV = 25 %). Relativní perorální biologická dostupnost risperidonu z tablet je 94% (CV = 10 %) v porovnání s roztokem. Absorpce není ovlivněna potravou, a proto lze risperidon užívat s jídlem nebo nalačno. Ustáleného stavu risperidonu je u většiny pacientů dosaženo během 1 dne. Ustáleného stavu 9-hydroxyrisperidonu je dosaženo po 4-5 dnech podávání.

Distribuce

Risperidon se rychle distribuuje. Distribuční objem je 1-2 l/kg. V plasmě se risperidon váže na albumin a kyselý alfa₁-glykoprotein. Na plasmatické proteiny je risperidon vázán z 90 %, 9-hydroxyrisperidon ze 77 %.

Biotransformace a eliminace

Risperidon je metabolizován prostřednictvím CYP 2D6 na 9-hydroxyrisperidon, který má podobnou farmakologickou účinnost jako risperidon. Risperidon plus 9-hydroxyrisperidon tvoří účinnou antipsychotickou frakci. CYP 2D6 podléhá genetickému polymorfismu. Rychlí CYP 2D6 metabolizátoři přeměňují risperidon na 9-hydroxyrisperidon rychle, zatímco pomalí CYP 2D6 metabolizátoři jej přeměňují mnohem pomaleji. I když oproti pomalým metabolizátorům mají rychlí metabolizátoři nižší koncentrace risperidonu a vyšší koncentrace 9-hydroxyrisperidonu, farmakokinetika kombinace risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu (tj. účinné antipsychotické frakce) po jednorázovém podání i opakovaném podávání je u rychlých CYP 2D6 metabolizátorů podobná jako u pomalých metabolizátorů CYP 2D6.

Jinou cestou metabolizace risperidonu je N-dealkylace. Studie in vitro na lidských jaterních mikrosomech prokázaly, že risperidon v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje podstatně metabolizaci léčiv metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 včetně CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4, a CYP 3A5. Za jeden týden po podání se 70 % dávky vyloučí močí, 14 % stolicí. V moči představují risperidon a 9-hydroxyrisperidon 35-45 % dávky. Zbytek jsou inaktivní metabolity. Po perorálním podání psychotickým pacientům je risperidon eliminován s poločasem kolem 3 hodin. Eliminační poločas 9-hydroxyrisperidonu a účinné antipsychotické frakce činí 24 hodin.

Linearita/nelinearita

Plasmatické koncentrace risperidonu jsou v rozmezí terapeutických dávek úměrné velikosti dávky. Starší pacienti, porucha funkce ledvin a jater

Studie s jednorázovým podáním zjistila u seniorů v průměru o 43 % vyšší plasmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce, o 38 % prodloužený poločas a o 30 % sníženou clearance účinné antipsychotické frakce. U pacientů s poruchou funkce ledvin byly pozorovány v průměru o 60 % vyšší plasmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce a snížení clearance účinné antipsychotické frakce. U pacientů s poruchou funkce jater byly normální plasmatické koncentrace risperidonu, ale průměrná volná frakce risperidonu v plasmě byla zvýšena přibližně o 35 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika risperidonu, 9-hydroxyrisperidonu a účinné antipsychotické frakce u dětí je podobná jako u dospělých.

Další zvláštní populace: Pohlaví, rasa a kuřácké návyky

Populační farmakokinetická analýza neodhalila zjevný vliv pohlaví, rasy ani kuřáckého návyku na farmakokinetiku risperidonu ani účinné antipsychotické frakce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích (sub)chronické toxicity, v nichž bylo dávkování zahájeno u pohlavně nezralých potkanů a psů, byly zjištěny na velikosti dávky závislé účinky na samčí a samičí pohlavní ústrojí a mléčnou žlázu. Tyto účinky souvisely se zvýšenými hladinami prolaktinu v séru, jež byly výsledkem blokády dopaminových D₂ receptorů risperidonem. Kromě toho studie na tkáňových kulturách svědčí o tom, že prolaktin může stimulovat buněčný růst v lidských tumorech prsu. Risperidon nebyl teratogenní u potkanů a králíků. V reprodukčních studiích s risperidonem u potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na páření rodičů a na porodní hmotnost a přežití mláďat. Intrauterinní expozice risperidonu byla u potkanů spojena s kognitivními deficity v dospělosti. Podávání jiných antagonistů dopaminu březím samicím mělo nepříznivé účinky na učení a motorický vývoj mláďat. Ve studiích toxicity u mláďat potkanů byly pozorovány vyšší mortalita mláďat a zpožďování fyzického vývoje. Ve 40týdenní studii u štěňat bylo zpožděno pohlavní zrání. Růst dlouhých kostí nebyl dotčen u psů při 3,6násobku maximální humánní expozice pro dospívající (1,5 mg/den) na základě posouzení AUC; účinek na dlouhé kosti a pohlavní zrání byly pozorovány při 15násobku maximální humánní expozice pro dospívající. V řadě testů risperidon nebyl genotoxický. Ve studiích karcinogenity s perorální aplikací risperidonu u potkanů a myší byl pozorován zvýšený výskyt adenomů hypofýzy (myši), endokrinních adenomů pankreatu (potkani) a adenomů mléčné žlázy (oba druhy). Tyto nádory mohou souviset s prodlouženou antagonizací na D₂ receptorech a hyperprolaktinémií. Význam nálezů těchto nádorů u hlodavců ve smyslu rizika pro člověka není znám. Modely in vitro a in vivo u zvířat ukazují, že vysoké dávky risperidonu mohou způsobit prodloužení intervalu QT, které u lidských pacientů bylo spojeno s teoreticky zvýšeným rizikem torsade depointes.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Tablety obsahují:

Jádro

monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa (E460) předbobtnalý kukuřičný škrob koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) magnesium-stearát (E470b)

Potah

Rispolux 1 mg potahované tablety: hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) makrogol 4000 monohydrát laktosy

Rispolux 2 mg potahované tablety: hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) makrogol 4000 monohydrát laktosy žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/COC/PVDC/Al blistr

HDPE obal s PP uzávěrem s vysoušedlem

Velikosti balení: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 100, 100x1 a 250 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rispolux 1 mg potahované tablety: 68/217/05-C Rispolux 2 mg potahované tablety: 68/218/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.6.2005 / 28.1.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.8.2014

18/18