Risperidon Mylan 2 Mg
sp.zn. sukls220785/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Risperidon Mylan 1 mg Risperidon Mylan 2 mg Risperidon Mylan 3 mg Risperidon Mylan 4 mg tablety dispergovatelné v ústech
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 1mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje risperidonum 1 mg.
Jedna 2mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje risperidonum 2 mg.
Jedna 3mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje risperidonum 3 mg.
Jedna 4mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje risperidonum 4 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 1mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 5 mg aspartamu (E951).
Jedna 2mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 10 mg aspartamu (E951).
Jedna 3mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 15 mg aspartamu (E951).
Jedna 4mg tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 20 mg aspartamu (E951).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tablety dispergovatelné v ústech.
1mg tablety: Světle růžové, jednobarevné až mramorované, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně vyraženo "M" a na druhé straně "R1".
2mg tablety: Světle růžové, jednobarevné až mramorované, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně vyraženo "M" a na druhé straně "R2".
3mg tablety: Světle růžové, jednobarevné až mramorované, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně vyraženo "M" a na druhé straně "R3".
4mg tablety: Světle růžové, jednobarevné až mramorované, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně vyraženo "M" a na druhé straně "R4".
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Risperidon Mylan je indikován k léčbě schizofrenie.
Risperidon Mylan je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod provázejících bipolární poruchy.
Risperidon Mylan je indikován ke krátkodobé léčbě (do 6 týdnů) přetrvávající agrese u pacientů se středně těžkou až těžkou Alzheimerovou demencí, kteří neodpovídají na nefarmakologické postupy a u kterých hrozí riziko sebepoškození nebo poškození ostatních.
Risperidon Mylan je indikován ke krátkodobé symptomatické léčbě (až do 6 týdnů) přetrvávající agrese při poruchách chování u dětí od 5 let věku a dospívajících s podprůměrnými intelektuálními funkcemi nebo mentální retardací diagnostikovanými na základě kritérií DSM-IV, u kterých závažnost agresivity nebo jiné formy disruptivního chování vyžadují farmakologickou léčbu. Farmakologická léčba má být součástí rozsáhlejšího léčebného programu, zahrnujícího i psychosociální a vzdělávací intervence. Doporučuje se, aby byl risperidon předepsán specialistou v dětské neurologii a psychiatrii pro děti a dospívající nebo lékařem, který je dobře seznámen s léčbou poruch chování u dětí a dospívajících.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Schizofrenie
Dospělí
Risperidon Mylan je možné užívat jednou nebo dvakrát denně.
Pacient by měl zahájit léčbu dávkou 2 mg risperidonu denně. Druhý den je možno dávku zvýšit na 4 mg. Tuto dávku lze ponechat nezměněnou nebo ji v případě potřeby dále individuálně upravovat. Pro většinu pacientů je optimální denní dávka 4 až 6 mg. U některých pacientů může být vhodná pomalejší titrační fáze a nižší úvodní a udržovací dávka.
Dávky nad 10 mg denně neprokázaly vyšší účinnost ve srovnání s nižšími dávkami a mohou způsobit zvýšený výskyt extrapyramidových symptomů. Bezpečnost dávek nad 16 mg denně nebyla hodnocena, proto se tyto dávky nedoporučují.
Starší pacienti
Léčba se zahajuje doporučenou dávkou 0,5 mg dvakrát denně. Toto dávkování lze individuálně přizpůsobovat zvyšováním o 0,5 mg dvakrát denně na 1 až 2 mg dvakrát denně.
Pediatrická populace
Risperidon Mylan se nedoporučuje k používání u dětí do 18 let věku se schizofrenií vzhledem k nedostatku údajů o účinnosti.
Manické epizody u bipolární poruchy
Dospělí
Risperidon Mylan by měl být užíván jednou denně, s počáteční dávkou 2 mg risperidonu. Tuto dávku lze v případě potřeby individuálně upravovat zvyšováním o 1 mg denně, avšak ne v kratších než 24hodinových intervalech. Risperidon Mylan může být podáván ve flexibilních dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg tak, aby u každého pacienta byla optimalizována úroveň účinnosti a snášenlivosti. Denní dávky nad 6 mg risperidonu nebyly u pacientů s manickými epizodami hodnoceny.
Jako u každé symptomatické léčby je zapotřebí pokračování léčby přípravkem Risperidon Mylan průběžně hodnotit a posuzovat.
Starší pacienti
Doporučená úvodní dávka je 0,5 mg dvakrát denně. Tuto dávku lze individuálně upravovat po 0,5 mg dvakrát denně do 1 až 2 mg dvakrát denně. Vzhledem k tomu, že klinické zkušenosti s podáváním starším pacientům jsou omezené, je nutno věnovat podávání risperidonu této skupině pacientů zvýšenou pozornost.
Pediatrická populace
Použití přípravku Risperidon Mylan u dětí ve věku do 18 let s bipolární mánií se nedoporučuje vzhledem k nedostatku klinických údajů o účinnosti.
Přetrvávající agrese u pacientů se středně těžkou až těžkou Alzheimerovou demencí
Úvodní doporučená dávka činí 0,25 mg dvakrát denně. Toto dávkování může být individuálně upravováno zvyšováním o 0,25 mg dvakrát denně, ale ne častěji než obden. Optimální dávka je pro většinu pacientů 0,5 mg dvakrát denně. Pro některé pacienty však může být vhodnější dávkování až do 1 mg dvakrát denně.
U pacientů s přetrvávající agresí u Alzheimerovy demence se Risperidon Mylan nemá podávat déle než 6 týdnů. Během léčby je zapotřebí pacienty často a pravidelně hodnotit a posuzovat nutnost další léčby.
Poruchy chování
Pediatrická populace ve věku od 5 do 18 let
U pacientů > 50 kg činí úvodní doporučená dávka 0,5 mg jednou denně. Tato dávka může být v případě potřeby individuálně upravována zvyšováním o 0,5 mg jednou denně, ne častěji než obden. Optimální dávka pro většinu pacientů představuje 1 mg jednou denně. Pro některé pacienty může být vhodná dávka 0,5 mg jednou denně, zatímco pro jiné 1,5 mg jednou denně. U pacientů < 50 kg činí úvodní doporučená dávka 0,25 mg jednou denně. Tato dávka může být v případě potřeby individuálně upravována zvyšováním o 0,25 mg jednou denně, ne častěji než obden. Optimální dávka pro většinu pacientů představuje 0,5 mg jednou denně. Pro některé pacienty může být vhodná dávka 0,25 mg, zatímco pro jiné pacienty bude optimální dávka 0,75 mg jednou denně.
Jako u každé symptomatické léčby je zapotřebí pokračování léčby risperidonem průběžně hodnotit a posuzovat nutnost další léčby.
Risperidon se nedoporučuje u dětí mladších než 5 let, protože u dětí do 5 let, které trpí touto poruchou, nejsou s podáváním risperidonu žádné zkušenosti.
Porucha funkce ledvin a jater
Pacienti s poruchou funkce ledvin vykazují nižší schopnost eliminovat účinnou antipsychotickou složku než dospělí s normální funkcí ledvin. Pacienti s poruchou jaterních funkcí vykazují zvýšené plazmatické koncentrace volné frakce risperidonu.
Nezávisle na indikaci by měly být u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater sníženy úvodní a následné dávky na polovinu a zpomalena titrace dávky.
Risperidon Mylan by měl být u těchto skupin pacientů užíván s opatrností.
Prosím vezměte na vědomí, že zahajovacích dávek 0,25 mg a 0,5 mg nemůže být dosaženo s použitím přípravku Risperidon Mylan, protože tablety nelze pro účely podávání dělit. Pro podávání dávek, kterých nelze s použitím přípravku Risperidon Mylan prakticky dosáhnout je nutné použít jiné léčivé přípravky v odpovídající lékové formě.
Způsob podání
Risperidon Mylan je určen k perorálnímu podání. Potrava neovlivňuje absorpci risperidonu.
Neotevírejte blistr dříve, než j ste připraven(a) přípravek užít. Odloupněte fólii blistru, aby se odhalila tableta. Nevytlačujte tabletu přes fólii, protože se může rozlomit. Vyjměte tabletu z blistru suchýma rukama.
Ihned ji umístěte na jazyk. Tableta se začne rozpadat během několika sekund. Vodou lze tabletu zapít v případě potřeby.
Pro ukončení léčby se doporučuje postupné snižování dávky. Po náhlém vysazení vysokých dávek antipsychotických léčivých přípravků byly velmi vzácně popsány abstinenční příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, pocení a nespavost (viz bod 4.8). Může se také vyskytnout návrat psychotických příznaků a byl hlášen výskyt mimovolních pohybů (jako akatizie, dystonie a dyskineze).
Převádění z léčby ostatními antipsychotiky.
V lékařsky odůvodněných případech se doporučuje předchozí medikaci postupně snižovat a současně zavádět léčbu risperidonem. Pacienty dosud léčené depotními antipsychotiky lze v lékařsky odůvodněných případech převádět na risperidon namísto příští plánované injekce. Nutnost pokračování v zavedené medikaci antiparkinsoniky je zapotřebí průběžně opakovaně posuzovat.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Starší pacienti s demencí
Zvýšená mortalita u starších _pacientů s demencí
V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických studií atypických antipsychotik včetně risperidonu byla u starších pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky zjištěna zvýšená mortalita ve srovnání s placebem.
V placebem kontrolovaných klinických studiích s perorálním risperidonem byla v této populaci incidence mortality 4,0 % u pacientů léčených risperidonem ve srovnání s 3,1 % u skupiny léčené placebem. Poměr odds ratio (95% interval spolehlivosti) byl 1,21 (0,7; 2,1). Průměrný věk (rozmezí) pacientů, kteří zemřeli, byl 86 let (rozmezí 67-100).
Údaje ze dvou velkých observačních studií ukázaly, že starší lidé s demencí, kteří jsou léčeni konvenčními antipsychotiky mají také mírně zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří nejsou léčeni. Neexistuje dostatek údajů pro přesný odhad míry rizika a příčina zvýšeného rizika není známa. Míra do jaké lze zjištění zvýšené úmrtnosti v observačních studiích přičítat působení antipsychotického léku, a do jaké míry některé z charakteristik dané populace pacientů není jasné.
Současné užívání s furosemidem
V placebem kontrolovaných klinických studiích s risperidonem u starších pacientů s demencí byla mortalita ve skupině pacientů léčených furosemidem a risperidonem vyšší (7,3 %; průměrný věk 89 let, rozpětí 75-97) než při léčbě pouze risperidonem (3,1 %; průměrný věk 84 let, rozpětí 70-96) nebo samotným furosemidem (4,1 %; průměrný věk 80 let, rozpětí 67-90). Zvýšená mortalita pacientů léčených furosemidem spolu s risperidonem byla pozorována ve dvou ze čtyř klinických studií. Současné užívání risperidonu s dalšími diuretiky (hlavně thiazidovými diuretiky užívanými v nízké dávce) nebylo s podobnými nálezy spojeno.
Patofyziologický mechanizmus k vysvětlení tohoto jevu není znám a žádná konzistentní příčina úmrtí nebyla zjištěna. Přesto však je zapotřebí věnovat této kombinaci nebo současnému podávání dalších silných diuretik zvýšenou pozornost a před zahájením léčby touto kombinací posoudit riziko a prospěch. Incidence mortality u pacientů užívajících současně s risperidonem jiná diuretika nebyla zvýšena. Nezávisle na léčbě byla obecným rizikovým faktorem mortality dehydratace, a je proto zapotřebí ji u starších pacientů s demencí zamezit.
Cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE)
V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií u dementních pacientů léčených některými atypickými antipsychotiky bylo pozorováno přibližně 3krát zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků.
Souhrnné údaje získané ze šesti placebem kontrolovaných studií s risperidonem u převážně starších pacientů (> 65 let) s demencí ukazují, že cerebrovaskulární nežádoucí účinky (závažné i nezávažné, kombinované) se vyskytly u 3,3 % (33/1009) pacientů léčených risperidonem a u 1,2 % (8/712) pacientů, kteří užívali placebo. Poměr odds ratio činil (při 95% intervalu spolehlivosti) 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizmus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory cerebrovaskulárních příhod je nutno risperidon používat s opatrností.
Riziko cerebrovaskulárních příhod bylo významně zvýšeno u pacientů s demencí smíšeného nebo vaskulárního typu ve srovnání s Alzheimerovou demencí. Proto by pacienti s jinými typy demence než Alzheimerovou neměli být léčeni risperidonem.
Lékař by měl posoudit rizika a přínosy použití risperidonu u starších pacientů s demencí a vzít v úvahu rizikové faktory cévní mozkové příhody u konkrétního pacienta. Pacient nebo osoba poskytující péči by měli být upozorněni, aby neprodleně hlásili známky a příznaky možných cerebrovaskulárních příhod, jako je náhlá slabost nebo znecitlivění ve tváři, horních nebo dolních končetinách a obtíže s
5
řečí nebo poruchy vidění. V takovém případě by měly být neprodleně posouzeny všechny léčebné možnosti, včetně vysazení risperidonu.
Risperidon je možno u přetrvávající agrese u pacientů se středně těžkou až těžkou Alzheimerovou demencí použít pouze krátkodobě jako náhradu nefarmakologických přístupů, které měly pouze omezenou nebo žádnou účinnost a existuje-li potenciální riziko sebepoškození nebo poškození ostatních.
Pacienty je nutno opakovaně kontrolovat a nutnost léčby opakovaně přehodnocovat.
Ortostatická hypotenze
Vzhledem k blokádě alfa-aktivity způsobené risperidonem může docházet k (ortostatické) hypotenzi, zvláště během počáteční titrační fáze. Po uvedení přípravku na trh byla pozorována klinicky významná hypotenze při současném podávání risperidonu a antihypertenziv. Risperidon by měl být podáván s opatrností pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním (např. při srdečním selhání, infarktu myokardu, poruchách vedení vzruchu, dehydrataci, hypovolémii nebo cerebrovaskulárním onemocnění); zde je zapotřebí dávky postupně titrovat dle doporučení (viz bod 4.2). Pokud se v průběhu léčby vyskytne hypotenze, je zapotřebí zvážit snížení dávky.
Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
U antipsychotik včetně risperidonu byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy. Agranulocytóza byla během postmarketingového sledování hlášena velmi vzácně (< 1/10 000 pacientů).
Pacienti s anamnézou klinicky významného snížení počtu bílých krvinek (WBC) nebo léky vyvolanou leukopenií/neutropenií, by měli být během několika prvních měsíců léčby sledováni a při prvním náznaku klinicky významného poklesu WBC v nepřítomnosti jiných příčinných faktorů je nutné zvážit vysazení risperidonu.
Pacienti s klinicky významnou neutropenií by měli být pečlivě sledováni pro možný výskyt horečky nebo dalších příznaků nebo známek infekce a měli by být okamžitě léčeni, pokud se tyto příznaky projeví. Pacienti s těžkou neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1 x 109/l) by měli ukončit léčbu risperidonem a počet jejich WBC by měl být monitorován, dokud se neuzdraví.
Tardivní dyskineze/extrapyramidové příznaky (TD/EPS)
Léčba přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory je spojena s rizikem rozvoje tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby, především svalů jazyka a/nebo obličeje. Nástup extrapyramidových příznaků je rizikovým faktorem pro tardivní dyskinezi. Pokud se objeví příznaky tardivní dyskineze, mělo by být posouzeno vysazení všech antipsychotik.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
Při léčbě antipsychotiky byl rovněž popsán neuroleptický maligní syndrom projevující se hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní instabilitou, poruchami vědomí a zvýšenými plazmatickými hladinami kreatinfosfokinázy. K dalším příznakům může patřit myoglobinurie (rabdomyolýza) a akutní ledvinové selhání. Při výskytu uvedených příznaků je nutné vysadit všechna antipsychotika včetně risperidonu.
Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky
Při předepisování antipsychotik včetně risperidonu pacientům trpícím Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky (DLB) by měli lékaři posoudit poměr rizika a prospěchu. Parkinsonova
6
choroba se s risperidonem může zhoršit. U obou skupin může být zvýšené riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšená citlivost k antipsychotikům; tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. K projevům této zvýšené citlivosti může patřit zmatenost, otupělost, posturální nestabilita s častými pády doprovázející extrapyramidové příznaky.
Hyperglykémie a diabetes mellitus
V průběhu léčby risperidonem byla hlášena hyperglykémie, diabetes mellitus a zhoršení již existujícího diabetu. V některých případech předcházelo rozvoji hyperglykémie zvýšení tělesné hmotnosti, což může být predisponující faktor. Asociace s ketoacidózou byla hlášena velmi vzácně současně s diabetickým kómatem. Příslušné klinické monitorování se doporučuje v souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby. U pacientů léčených jakýmkoliv atypickým antipsychotikem, včetně risperidonu, je třeba sledovat příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetes mellitus je třeba pravidelně monitorovat pro možnost zhoršení schopnosti regulace hladiny glukózy.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Při užívání risperidonu bylo hlášeno významné zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesná hmotnost by měla být pravidelně monitorována.
Hyperprolaktinemie
Hyperprolaktinémie je častým průvodním jevem léčby risperidonem. Vyhodnocení úrovně prolaktinu v plazmě se doporučuje u pacientů s prokázanými nežádoucími účinky souvisejícími s prolaktinem (např gynekomastie, menstruační poruchy, poruchy ovulace, poruchy plodnosti, snížení libida, erektilní dysfunkce a galaktorea).
Studie na tkáňových kulturách ukazují, že buněčný růst v lidských nádorech prsu může být stimulován prolaktinem. Ačkoli dosud nebyla v klinických a epidemiologických studiích prokázána přímá souvislost s podáváním antipsychotik, u pacientů s příslušnou anamnézou je nutno postupovat opatrně. U pacientů s existující hyperprolaktinemií a u pacientů s tumory s možnou závislostí na prolaktinu je nutno risperidon používat s opatrností.
Prodloužení QT intervalu
Prodloužení QT intervalu bylo velmi vzácně hlášeno po uvedení přípravku na trh. Jako u jiných antipsychotik je nutno při předepisování risperidonu postupovat opatrně u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze, při bradykardii nebo poruchách elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hypomagnesémie), protože to může zvýšit riziko arytmogenního účinku, a při současném užívání s přípravky, které prodlužují QT interval.
Epileptické záchvaty
Risperidon je nutno používat opatrně u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnéze nebo u jiných stavů, které potenciálně snižují práh pro vznik záchvatů.
Priapismus
Během léčby risperidonem se může objevit priapismus vzhledem k blokádě alfa-adrenergního účinku risperidonem.
Regulace tělesné teploty
Antipsychotikům je přisuzováno narušení schopnosti těla snižovat teplotu tělesného jádra. Pacientům, u kterých dojde k situacím přispívajícím ke zvýšení teploty tělesného jádra, např. intenzivní cvičení, vystavení extrémním teplotám, současná léčba přípravky s anticholinergní aktivitou nebo dehydratace, je při předepisování risperidonu nutno věnovat příslušnou péči.
Antiemetický účinek
V preklinických studiích s risperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek vyskytne u lidí, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými přípravky nebo stavů jako je střevní obstrukce, Reyův syndrom nebo mozkový nádor.
Porucha funkce ledvin a jater
Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší schopnost eliminovat účinnou antipsychotickou složku než dospělí s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou funkce jater se zvyšuje plazmatická koncentrace volné frakce risperidonu (viz bod 4.2).
Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomné získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Risperidon Mylan tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.
Peroperační syndrom plovoucí duhovky
U pacientů léčených léky s alpha1a-adrenergním antagonistickým účinkem, včetně risperidonu, byl při operaci šedého zákalu pozorován peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS - Intraoperative Floppy Iris Syndrome) (viz bod 4.8). IFIS může zvýšit riziko vzniku očních komplikací v průběhu a po operaci. Před zahájením operace by měl být chirurg seznámený s dřívější nebo probíhající léčbou alpha1a-adrenergními antagonisty. Potenciální přínos zastavení léčby alpha1a-adrenergními antagonisty před operací katarakty nebyl stanoven a musí být zvážen oproti riziku zastavení antipsychotické léčby.
Pediatrická populace
Před předepsáním risperidonu dítěti nebo dospívajícímu s poruchou chování je nutno pečlivě zhodnotit fyzické a sociální příčiny agresivního chování, jako je bolest nebo nepatřičné požadavky okolí.
Sedativní účinek risperidonu je nutno u této populace důkladně monitorovat vzhledem k možnému vlivu na schopnost učit se. Změna doby podávání risperidonu může u dětí a dospívajících zmírnit vliv sedace na pozornost.
Risperidon byl spojován se středními přírůstky tělesné hmotnosti a body mass indexu (BMI). U pacientů se doporučuje před zahájením léčby změřit tělesnou hmotnost a dále ji pravidelně sledovat. Změny tělesné výšky v dlouhodobé otevřené rozšířené studii byly v rámci očekávaných norem příslušných věku. Dlouhodobý vliv risperidonu na sexuální zrání a tělesnou výšku nebyl plně vyhodnocen.
Vzhledem k potenciálnímu vlivu prolongované hyperprolaktinémie na růst a sexuální zrání u dětí a dospívajících je nutno zvážit pravidelné klinické posouzení endokrinologického stavu, včetně stanovení tělesné výšky, tělesné hmotnosti, sexuální zralosti, monitorování menstruace a jiných účinků potenciálně spojených s prolaktinem.
Výsledky z malé observační studie po uvedení na trh ukázaly, že osoby ve věku 8-16 let vystavené risperidonu byly v průměru o přibližně 3,0 až 4,8 cm vyšší než ti, kteří dostávali jiné atypické antipsychotikum. Tato studie není dostatečná k určení, zda má expozice risperidonu nějaký vliv na konečnou výšku v dospělosti, nebo zda byl výsledek způsoben přímým účinkem risperidonu na růst kostí, nebo šlo o účinek samotného základního onemocnění na růst kostí, nebo výsledek lepší kontroly základního onemocnění s následným zlepšením lineárního růstu.
Během léčby risperidonem je nutno provádět pravidelná vyšetření extrapyramidových symptomů a jiných poruch hybnosti.
Specifická doporučení pro dávkování u dětí a dospívajících jsou uvedena v bodě 4.2.
Pomocné látky
Risperidon Mylan obsahuje aspartam, který je zdrojem fenylalaninu a může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurií.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce související s farmakodynamikou
Léky, které prodlužují QT interval
Stejně jako u jiných antipsychotik je nutná opatrnost při předepisování risperidonu spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, např. antiarytmiky (např. chinidin, disopyramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricyklickými antidepresivy (např. amitriptylin), tetracyklickými antidepresivy (např. maprotilin), některými antihistaminiky, jinými antipsychotiky, některými antimalariky (např. chinin, meflochin) a přípravky způsobujícími poruchu elektrolytové rovnováhy (hypokalemii, hypomagnesemii), bradykardii nebo přípravky, které inhibují metabolizmus risperidonu v játrech. Tento seznam je informativní a neúplný.
Centrálně působící přípravky a alkohol
Risperidon je nutno používat opatrně v kombinaci s dalšími centrálně účinkujícími látkami, zejména s alkoholem, opioidy, antihistaminiky a benzodiazepiny, a to vzhledem ke zvýšenému riziku sedace.
Levodopa a agonisté dopaminu
Risperidon může zeslabit účinek levodopy a jiných agonistů dopaminu. Je-li tato kombinace nutná, zejména v konečném stadiu Parkinsonovy choroby, je nutno předepsat nejnižší účinnou dávku obou přípravků.
Přípravky s hypotenzním účinkem
V postmarketingovém období byla při současném používání risperidonu a antihypertenziv pozorována klinicky významná hypotenze.
Paliperidon
Současné užívání perorálního risperidonu s paliperidonem se nedoporučuje, protože paliperidon je aktivní metabolit risperidonu a jejich kombinace může vést ke zvýšené expozici účinné antipsychotické frakci.
Potrava neovlivňuje absorpci risperidonu.
Risperidon je metabolizován převážně prostřednictvím CYP2D6, a v menší míře prostřednictvím CYP3A4. Jak risperidon tak jeho aktivní metabolit 9-hydroxyrisperidon jsou substráty P-glykoproteinu (P-gp). Látky, které modifikují aktivitu CYP2D6, nebo látky silně inhibující nebo indukující CYP3A4 a/nebo P-gp aktivitu, mohou ovlivnit farmakokinetiku účinné antipsychotické frakce risperidonu.
Silné inhibitory CYP2D6
Současné podávání risperidonu se silným inhibitorem CYP2D6 může zvýšit plazmatické koncentrace risperidonu, méně však účinné antipsychotické frakce. Vyšší dávky silného inhibitoru CYP2D6 mohou zvýšit koncentraci účinné antipsychotické frakce risperidonu (např, paroxetin, viz níže). Předpokládá se, že další inhibitory CYP2D6, jako je chinidin, mohou mít podobný vliv na plazmatické koncentrace risperidonu. Při současném podávání paroxetinu, chinidinu nebo dalšího silného inhibitoru CYP2D6, zvláště při vyšších dávkách, musí lékař přehodnotit dávkování risperidonu při zahájení či ukončení léčby těmito přípravky.
CYP3A4 a/nebo P-gp inhibitory
Současné podávání risperidonu se silným CYP3A4 a/nebo P-gp inhibitorem může podstatně zvýšit plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu. Jestliže je zahájeno nebo ukončeno současné podávání itrakonazolu nebo dalšího silného CYP3A4 a/nebo P-gp inhibitoru, musí lékař přehodnotit dávkování risperidonu.
CYP3A4 a/nebo P-gp induktory
Současné podávání risperidonu se silným CYP3A4 a/nebo P-gp induktorem může snížit plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu. Jestliže je zahájeno nebo ukončeno současné podávání karbamazepinu nebo dalšího silného CYP3A4 a/nebo P-gp induktoru, musí lékař přehodnotit dávkování risperidonu.
Induktory CYP3A4 projevují svůj účinek v závislosti na čase a dosažení maximálního účinku po zavedení může trvat nejméně 2 týdny. Naopak, při ukončení, může trvat nejméně 2 týdny než indukce CYP3A4 vymizí.
Přípravky se silnou vazbou na proteiny
Když je risperidon podáván spolu s přípravky se silnou vazbou na proteiny, nedochází k žádnému klinicky relevantnímu vytěsňování jednotlivých látek z plazmatických proteinů.
Při použití současné léčby je nutné prostudovat informaci o přípravku s ohledem na způsob metabolismu daného přípravku a případně upravit dávkování.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Význam výsledků těchto studií pro pediatrické pacienty není znám.
Kombinované použití psychostimulancií (např methylfenidátu) a risperidonu u dětí a mladistvých neovlivnilo farmakokinetiku a účinnost risperidonu.
Příklady léků, které mohou potenciálně interagovat nebo u kterých bylo prokázáno, že k interakci
s risperidonem nedochází, jsou uvedeny níže:
Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku risperidonu
Antibakteriální přípravky:
• Erythromycin, středně silný inhibitor CYP3A4 a P-gp inhibitor, nemění farmakokinetiku risperidonu a účinné antipsychotické frakce.
• Rifampicin, silný induktor CYP3A4 a P-gp induktor, snížuje plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce.
Anticholinesterázy:
• Donepezil a galantamin, substráty CYP2D6 a CYP3A4, nevykazují klinicky významný účinek na farmakokinetiku risperidonu a účinné antipsychotické frakce.
Antiepileptika:
• Karbamazepin, silný CYP3A4 a P-gp induktor, snižuje plazmatické koncentrace antipsychotické frakce risperidonu. Podobné účinky mohou být pozorovány např. u fenytoinu a fenobarbitalu, které také indukují jaterní enzymy CYP3A4 i P-glykoprotein.
• Topiramát mírně snižuje biologickou dostupnost risperidonu, ale ne účinné antipsychotické frakce. Proto je nepravděpodobné, že by interakce byla klinicky významná.
Antimykotika:
• Itrakonazol, silný CYP3A4 a P-gp inhibitor, v dávce 200 mg/den zvyšuje plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce přibližně o 70% při dávkách risperidonu od 2 do 8 mg/den.
• Ketokonazol, silný CYP3A4 a P-gp inhibitor, v dávce 200 mg/den zvyšuje plazmatické koncentrace risperidonu a snižuje plazmatické koncentrace 9-hydroxyrisperidonu.
Antipsychotika:
• Fenothiaziny mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné antipsychotické frakce.
Antivirotika:
• Inhibitory proteázy: nejsou k dispozici žádné formální údaje ze studií; nicméně protože ritonavir je silným inhibitorem CYP3A4 a slabým inhibitorem CYP2D6, ritonavir a ritonavirem posílené inhibitory proteázy mohou potenciálně zvyšovat koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu.
Beta-blokátory:
• Některé beta-blokátory mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné antipsychotické frakce.
Blokátory kalciových kanálů:
• Verapamil, středně silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, zvyšuje plazmatickou koncentraci risperidonu a účinné antipsychotické frakce.
Gastrointestinálni přípravky:
• Antagonisté H2 receptorů: Cimetidin a ranitidin, oba slabé inhibitory CYP2D6 a CYP3A4, zvyšují biologickou dostupnost risperidonu, ale pouze nepatrně zvyšují biologickou dostupnost účinné antipsychotické frakce.
SSRI a tricyklická antidepresiva:
• Fluoxetin, silný inhibitor CYP2D6, zvyšuje plazmatickou koncentraci risperidonu, méně však plazmatickou koncentraci účinné antipsychotické frakce.
• Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, zvyšuje plazmatické koncentrace risperidonu, ale v dávkách do 20 mg/den zvyšuje méně plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce. Avšak vyšší dávky paroxetinu mohou zvýšit koncentraci účinné antipsychotické frakce risperidonu.
• Tricyklická antidepresiva mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné antipsychotické frakce. Amitriptylin neovlivňuje farmakokinetiku risperidonu nebo účinné antipsychotické frakce.
• Sertralin, slabý inhibitor CYP2D6, a fluvoxamin, slabý inhibitor CYP3A4 nejsou v dávkách až do 100 mg/den spojeny s klinicky významnými změnami v koncentraci účinné antipsychotické frakce risperidonu. Nicméně, dávky sertralinu nebo fluvoxaminu vyšší než 100 mg/den mohou zvýšit koncentraci účinné antipsychotické frakce risperidonu.
Účinek risperidonu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků.
Antiepileptika:
• Risperidon nevykazuje klinicky významný účinek na farmakokinetiku valproátu nebo topiramátu.
Antipsychotika:
• Aripiprazol, substrát CYP2D6 a CYP3A4: Risperidon tablety nebo injekce neovlivnily v součtu farmakokinetiku aripiprazolu a jeho aktivního metabolitu, dehydroaripiprazolu.
Digitalisové glykosidy:
• Risperidon nevykazuje klinicky významný účinek na farmakokinetiku digoxinu.
Lithium:
• Risperidon nevykazuje klinicky významný účinek na farmakokinetiku lithia.
Současné užívání risperidonu s furosemidem
• Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí současně užívajících furosemid viz bod 4.4.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání risperidonu těhotným ženám. Risperidon nebyl ve
studiích na zvířatech teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známo.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
risperidonu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
12
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Risperidon by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Pokud je vysazení během těhotenství nutné, nemělo by být náhlé.
Kojení
Ve studiích na zvířatech byl risperidon i 9-hydroxy-risperidon vylučován do mléka. Bylo prokázáno, že se risperidon a 9-hydroxy-risperidon vylučují v malém množství také do lidského mateřského mléka. O nežádoucích účincích na kojené děti nejsou dostupné údaje. Výhody kojení by proto měly být posouzeny oproti potenciálnímu riziku pro dítě.
Fertilita
Stejně jako jiné léky, které působí jako antagonisté dopaminových D2 receptorů, zvyšuje risperidon hladinu prolaktinu.
Hyperprolaktinémie může potlačit hypothalamický GnRH, což vede ke snížení sekrece gonadotropinu z hypofýzy. Toto může následně inhibovat reprodukční funkci narušením tvorby steroidů v pohlavních orgánech žen i mužů.
V neklinických studiích nebyly pozorovány žádné relevantní účinky.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Risperidon má malý nebo středně významný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje vzhledem k jeho potenciálním účinkům na nervový systém a na zrak (viz bod 4.8). Proto by pacienti měli být
upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.
4.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (výskyt > 10 %) jsou: Parkinsonismus, sedace/somnolence, bolest hlavy a nespavost.
Nežádoucí účinky, které se jevily závislé na dávce, zahrnovaly parkinsonismus a akatizii.
Dále jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a postmarketingového sledování. Používána je následující terminologie a frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů z klinických studií nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu
Infekce a infestace
Časté: pneumonie, bronchitida, infekce horních cest dýchacích, sinusitida, infekce
močových cest, infekce ucha, chřipka
Méně časté: infekce dýchacích cest, cystitida, infekce oka, tonsilitida, onychomykóza,
celulitida, lokalizovaná infekce, virová infekce, akarodermatitida Vzácné: infekce
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: neutropenie, pokles počtu bílých krvinek, trombocytopenie, anémie, snížený
hematokrit, zvýšený počet eozinofilů
Vzácné: agranulocytózac
Poruchy imunitního systému
Méně časté: přecitlivělost
Vzácné: anafylaktická reakce
Endokrinní poruchy
Časté: hyperprolaktinémiea
Vzácné: nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu, přítomnost cukru v moči
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: nárůst tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, snížená chuť k jídlu
Méně časté: diabetes mellitusa, hyperglykémie, polydipsie, snížení tělesné hmotnosti, anorexie,
zvýšená hladina cholesterolu v krvi
Vzácné: intoxikace vodouc, hypoglykémie, hyperinzulinémiec, zvýšené hladiny triglyceridů
v krvi
Velmi vzácné: diabetická ketoacidóza
Psychiatrické poruchy
Velmi časté: nespavostd
Časté: poruchy spánku, agitovanost, deprese, úzkost
14
mánie, stavy zmatenosti, pokles libida, nervozita, noční můra pocit otupělosti, anorgasmie
Poruchy nervového systému
Velmi časté: sedace, ospalost, parkinsonismusd, bolest hlavy
|
Časté: Méně časté: |
akatizied, dystonied, závratě, dyskinezed, třes tardivní dyskineze, cerebrální ischemie, neodpovídání na podněty, ztráta vědomí, poruchy vědomí, křečed, synkopa, psychomotorická hyperaktivita, poruchy rovnováhy, poruchy koordinace, posturální závratě, poruchy pozornosti, dysartrie, poruchy chuti, hypestezie, parestezie |
|
Vzácné: |
neuroleptický maligní syndrom, cerebrovaskulární porucha, diabetické koma, titubace hlavy |
|
Poruchy oka Časté: Méně časté: Vzácné: |
rozmazané vidění, konjunktivitida fotofobie, suché oči, zvýšené slzení, překrvení oka glaukom, porucha pohybu očí, otáčení okem, tvorba krust na okraji víčka, syndrom plovoucí duhovky (peroperační)c |
Méně časté: Vzácné:
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: vertigo, tinitus, bolest ucha
Srdeční poruchy
Časté: tachykardie
|
Méně časté: |
fibrilace síní, atrioventrikulární blok, porucha vedení, prodloužení QT intervalu, bradykardie, abnormální EKG, palpitace |
|
Vzácné: |
sinusová arytmie |
|
Cévní poruchy Časté: Méně časté: Vzácné: |
hypertenze hypotenze, ortostatická hypotenze, zrudnutí plicní embolie, žilní trombóza |
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: dyspnoe, faryngolaryngeální bolest, kašel, epistaxe, kongesce nosní sliznice
|
Méně časté: |
aspirační pneumonie, plicní kongesce, kongesce dýchacího traktu, chropy, sípání, dysfonie, poruchy dýchání, |
|
Vzácné: |
syndrom spánkové apnoe, hyperventilace |
Gastrointestinální poruchy
Časté: bolesti břicha, břišní diskomfort, zvracení, nevolnost, zácpa, průjem, dyspepsie,
|
Méně časté: Vzácné: Velmi vzácné: |
sucho v ústech, bolest zubů inkontinence stolice, faekalom, gastroenteritida, dysfagie, flatulence pankreatitida, obstrukce střeva, otok jazyka, cheilitida ileus |
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: zvýšení hladin transamináz v krvi, zvýšení hladiny gama-glutamyltransferázy,
15
zvýšení hladin jatemích enzymů žloutenka
Vzácné:
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: vyrážka, erytém
Méně časté: kopřivka, svědění, alopecie, hyperkeratóza, ekzém, suchá kůže, změna barvy kůže,
akné, seboroická dermatitida, kožní poruchy, kožní léze Vzácné: poléková vyrážka, lupy
Velmi vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: svalové křeče, bolest svalů a kostí, bolesti zad, bolesti kloubů
Méně časté: zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi, abnormální držení těla, ztuhlost kloubů,
otoky kloubů, svalová slabost, bolest krku Vzácné: rabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: inkontinence moči
Méně časté: polakisurie, retence moči, dysurie
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné: syndrom z vysazení léku u novorozencůc
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: erektilní dysfunkce, poruchy ejakulace, amenorea, menstruační poruchyd,
gynekomastie, galaktorea, sexuální dysfunkce, bolest na prsou, diskomfort prsou, výtok z pochvy
Vzácné: priapismusc, zpoždění menstruace, překrvení prsou, zvětšení prsou, výtok z prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: otokd, horečka, bolest na hrudi, astenie, únava, bolest
Méně časté: otok obličeje, zimnice, zvýšená tělesná teplota, abnormální chůze, žízeň, hrudní
diskomfort, malátnost, abnormální pocity, diskomfort Vzácné: hypotermie, pokles tělesné teploty, chladné periferní oblasti organismu, syndrom
z vysazení léku, zduřeníc
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté: pády
Méně časté: bolest při lékařském výkonu
(a) Hyperprolaktinémie může v některých případech vést ke gynekomastii, poruchám menstruace, amenorei, anovulaci , galaktorei, poruchám plodnosti, snížení libida a erektilní dysfunkci.
(b) V placebem kontrolovaných studiích byl výskyt diabetes mellitus hlášený u 0,18 % pacientů léčených risperidonem v porovnání s 0,11% v placebové skupině. Celková incidence ze všech klinických studií byla 0,43 % u všech pacientů léčených risperidonem.
(c) Nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány v post-marketingovém sledování
16
risperidonu.
(d) Mohou se objevit extrapyramidové příznaky: Parkinsonismus (hypersekrece slin, muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, rigidita ozubeného kola, bradykineze, hypokineze, maskovitý obličej (ztuhlost obličejových svalů), svalové napětí, akineze, ztuhlost šíje, svalová ztuhlost, parkinsonská chůze a abnormální glabelární reflex, parkinsonský klidový třes), akatizie (akatizie, neklid, hyperkineze a syndrom neklidných nohou), třes, dyskineze (dyskineze, svalové záškuby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystonie.
Dystonie zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikolis, mimovolní svalové kontrakce, svalové kontrakce, blefarospasmus, okulogyrickou krizi, paralýzu jazyka, faciální spasmus, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus, pleurototonus, spasmus jazyka a trismus. Je nutno poznamenat, že je zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí být nutně extrapyramidového původu.
Nespavost zahrnuje: počáteční nespavost, nespavost uprostřed obvyklé doby spánku; Křeče zahrnují: křeče typu grand mal; Menstruační poruchy zahrnují: nepravidelnou menstruaci, oligomenoreu; Edém zahrnuje: generalizovaný edém, periferní edém, edém s tvorbou důlků.
Nežádoucí účinky zaznamenané u přípravků obsahujících paliperidon
Paliperidon je aktivní metabolit risperidonu, a proto jsou profily nežádoucích reakcí těchto sloučenin (a to jak perorálních tak injekčních přípravků) navzájem relevantní. Kromě výše uvedených nežádoucích účinků, byly při použití přípravků s paliperidonem zaznamenány tyto nežádoucí účinky u kterých lze očekávat, že se mohou vyskytnout i při léčbě risperidonem.
Srdeční poruchy
Syndrom posturální ortostatické tachykardie.
Účinky této skupiny léčiv
Podobně jako u jiných antipsychotik byly po uvedení na trh hlášeny velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu. Další účinky na srdce spojené s touto skupinou přípravků hlášené u antipsychotik, které prodlužují QT interval, zahrnují ventrikulární arytmii, ventrikulární fibrilaci, ventrikulární tachykardii, náhlé úmrtí, zástavu srdce a torsade de pointes.
Žilní tromboembolie
Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a případů hluboké žilní trombózy, byly hlášeny ve spojitosti s užíváním antipsychotik (frekvence není známo).
Nárůst tělesné hmotnosti
Podíl pacientů se schizofrenií léčených risperidonem a placebem, kteří dosáhli nárůstu tělesné hmotnosti > 7 %, byl porovnán v souhrnné analýze 6-8týdenních placebem kontrolovaných klinických studií; závěrem byl statisticky významně větší nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených risperidonem (18 %) oproti placebu (9 %). V souhrnné analýze 3týdenních placebem kontrolovaných studií u dospělých pacientů s akutní mánií byl výskyt nárůstu tělesné hmotnosti > 7 % v cílovém parametru srovnatelný u skupiny s risperidonem (2,5 %) a u skupiny s placebem (2,4 %) a byl mírně vyšší u skupiny s aktivní kontrolou (3,5 %).
V populaci dětí a dospívajících s poruchami chování a jinými disruptivními poruchami chování byl v dlouhodobých klinických studiích střední nárůst tělesné hmotnosti 7,3 kg po 12 měsících léčby. Očekávaný přírůstek tělesné hmotnosti normálních dětí mezi 5-12 lety je 3 až 5 kg za rok. Mezi 12-16
17
rokem věku je nárůst tělesné hmotnosti 3 až 5 kg za rok zachován u dívek, zatímco u chlapců je přibližně 5 kg za rok.
Další informace u zvláštních populací
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšším výskytem u starších pacientů s demencí nebo pediatrických pacientů než u dospělé populace, jsou uvedeny níže:
Starší pacienti s demencí
Frekvence tranzitorních ischemických atak a cerebrovaskulárních příhod hlášených jako nežádoucí účinky v klinických studiích u starších pacientů s demencí byla 1,4 %, resp. 1,5 %. Dále byly s frekvencí > 5 % as nejméně dvojnásobnou frekvencí než u dospělé populace hlášeny u starších pacientů s demencí tyto nežádoucí účinky: infekce močových cest, periferní otok, letargie a kašel.
Pediatrická populace
Obecně platí, že se u dětí dají předpokládat obdobné nežádoucí účinky jako u dospělých.
U pediatrických pacientů (5 až 17 let) byly s frekvencí > 5 % a s nejméně dvojnásobnou frekvencí než v klinických studiích u dospělé populace hlášeny tyto nežádoucí účinky: somnolence/sedace, únava, bolest hlavy, zvýšení chuti k jídlu, zvracení, infekce horních cest dýchacích, kongesce nosní sliznice, bolest břicha, závrať, kašel, pyrexie, tremor, průjem a enuréza.
Vliv dlouhodobé léčby risperidonem na sexuální vyzrávání a tělesnou výšku nebyl dostatečně hodnocen (viz bod 4.4, podbod "Pediatrická populace”).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Všeobecně se jedná o příznaky vyplývající z vystupňování známých farmakologických účinků risperidonu. Patří k nim ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze a extrapyramidové symptomy. Při předávkování byly hlášeny případy prolongace QT intervalu a konvulzí. Torsade de pointes byly hlášeny v souvislosti s kombinovaným předávkováním risperidonem a paroxetinem.
V případě akutního předávkování je zapotřebí zjistit, zda se nejedná o současné předávkování více přípravky.
Léčba
Je nutné udržovat průchodnost dýchacích cest a zajistit adekvátní okysličení a ventilaci. Je možno zvážit rovněž výplach žaludku (po intubaci, je-li pacient v bezvědomí) a podání živočišného uhlí
18
společně s laxativem, pouze pokud byl příjem léčivého přípravku méně než před jednou hodinou. Okamžitě je nutno zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí a udržovat je kontinuálně s cílem detekce možných arytmií.
Specifické antidotum risperidonu není známo, proto je zapotřebí zahájit podpůrnou léčbu. Hypotenzi a cirkulační kolaps je nutno léčit adekvátním způsobem - intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetiky. Při závažných extrapyramidových příznacích by měla být podávána anticholinergika. Pacient by měl být podroben pečlivému lékařskému dohledu a monitorován až do normalizace stavu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná antipsychotika. ATC kód: N05AX08.
Mechanismus účinku
Risperidon je selektivní monoaminergní antagonista s jedinečnými vlastnostmi. Vyznačuje se vysokou afinitou k serotoninergnímu 5-HT2 a dopaminergnímu D2 receptoru. Risperidon se rovněž váže na alfa1-adrenergní receptory a s nižší afinitou na H1-histaminové a alfa2-adrenergní receptory. Risperidon nemá afinitu k cholinergním receptorům. Ačkoliv je risperidon velmi silným D2 antagonistou, s čímž souvisí jeho terapeutický účinek na pozitivní příznaky schizofrenie, ve srovnání s klasickými antipsychotiky způsobuje nižší útlum motorické aktivity a méně často navozuje katalepsii. Vyvážený centrální serotoninový a dopaminový antagonismus může snižovat pohotovost k nežádoucím extrapyramidovým účinkům a současně rozšiřovat terapeutickou účinnost na negativní a afektivní symptomy schizofrenie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost risperidonu v krátkodobé léčbě schizofrenie byla stanovena ve čtyřech studiích s trváním 4 až 8 týdnů, do kterých bylo zahrnuto více než 2500 pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro schizofrenii. V 6týdenní placebem kontrolované studii, která zahrnovala titraci risperidonu v dávkách až do 10 mg/den podávaných dvakrát denně, byl risperidon superiorní vůči placebu v celkovém skóre na škále Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). V 8týdenní placebem kontrolované klinické studii zahrnující 4 fixní dávky risperidonu (2, 6, 10 a 16 mg/den podávaných dvakrát denně), byly všechny čtyři skupiny s risperidonem superiorní vůči placebu v celkovém skóre na škále Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). V 8týdenní studii porovnávající dávky, která zahrnovala pět fixních dávek risperidonu (1, 4, 8, 12 a 16 mg/den podávaných dvakrát denně), byly skupiny se 4, 8 a 16 mg risperidonu za den superiorní vůči skupině s 1 mg risperidonu v celkovém skóre na škále PANSS. Ve 4týdenní placebem kontrolované studii porovnávající dávky, která zahrnovala dvě fixní dávky risperidonu (4 a 8 mg/den podávaných jednou denně), byly skupiny s oběma dávkami risperidonu superiorní vůči placebu v několika kritériích PANSS, včetně celkového PANSS a hodnocení odpovědi (> 20% snížení celkového skóre PANSS). V dlouhodobém hodnocení byli dospělí ambulantní pacienti splňující kritéria DSM-IV pro schizofrenii a klinicky stabilizovaní po nejméně 4 týdny na antipsychotické léčbě randomizováni do skupiny s risperidonem 2 až 8 mg/den nebo haloperidolem na pozorování relapsu po dobu 1 až 2 let. Během srovnávaného období byla doba do relapsu u pacientů léčených risperidonem signifikantně delší než u pacientů s haloperidolem.
Manické epizody u bipolámí poruchy
Účinnost monoterapie risperidonem u akutní léčby manických epizod spojených s bipolámími poruchami I byla prokázána ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích s monoterapií u přibližně 820 pacientů, kteří trpěli bipolární poruchou I, založeno na kritériích DSM-IV. Ve třech studiích byl risperidon v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 3 mg ve dvou studiích a 2 mg v jedné studii) významně superiorní vůči placebu podle předem stanoveného primárního cílového parametru, tj. změny od původního stavu v celkovém skóre Young Mania Rating Scale (YMRS) ve 3. týdnu. Sekundární výstupy prokazující účinnost byly konzistentní s primárním výstupem. Procento pacientů s poklesem > 50 % celkového skóre YMRS od počátečního stavu do hodnocení po 3. týdnu bylo signifikantně vyšší u risperidonu než u placeba. Jedna z těchto studií zahrnovala i větev s haloperidolem a 9týdenní dvojitě zaslepenou udržovací fázi. Účinnost byla zachována po celé 9týdenní sledované období. Změna celkového YMRS od výchozího stavu se stále zlepšovala a ve 12. týdnu byla srovnatelná pro risperidon a haloperidol.
Účinnost risperidonu jako přídatné léčby k stabilizátorům nálady při léčbě akutní mánie byla doložena v jedné ze dvou 3týdenních dvojitě zaslepených studií u přibližně 300 pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I. V jedné 3týdenní studii byl risperidon podáván v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 2 mg/den) spolu s lithiem nebo valproátem; kombinace s risperidonem byla superiorní vůči samotnému lithiu nebo valproátu v předem stanoveném primárním cílovém parametru, tj. změně od výchozího stavu v celkovém skóre YMRS ve 3. týdnu. Ve druhé 3týdenní studii nebyl risperidon v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 2 mg/den) kombinovaný s lithiem, valproátem nebo karbamazepinem superiorní v redukci celkového skóre YMRS vůči lithiu, valproátu nebo karbamazepinu v monoterapii. Možným zdůvodněním selhání této studie byla indukce clearance risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu karbamazepinem, která vedla k subterapeutickým hladinám risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu. Po vyloučení skupiny s karbamazepinem v dodatečné analýze, byl risperidon podaný spolu s lithiem nebo valproátem superiorní ve snížení celkového skóre YMRS vůči samotnému lithiu nebo valproátu.
Přetrvávající agrese při demenci
Účinnost risperidonu při léčbě behaviorálních a psychologických symptomů deprese (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia = BPSD), které zahrnují poruchy chování jako je agresivita, agitovanost, psychóza, poruchy aktivity a afektivity, byla prokázána ve třech dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích u 1150 starších pacientů se středně těžkou nebo těžkou demencí. Jedna studie byla s fixními dávkami risperidonu 0,5, 1 a 2 mg/den. Dvě studie byly s proměnlivými dávkami, kde byly skupiny s dávkou risperidonu v rozmezí 0,5 až 4 mg/den, resp. 0,5 až 2 mg/den. U risperidonu se prokázala statisticky významná a klinicky důležitá účinnost při léčbě agrese a méně konsistentní účinnost při léčbě agitovanosti a psychózy u starších pacientů s demencí (měřeno pomocí Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] a Cohen Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Léčebný účinek risperidonu nebyl závislý na skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) (a tím na závažnosti demence), na sedativních vlastnostech risperidonu, na přítomnosti nebo absenci psychózy a na typu demence, Alzheimerova typu, vaskulární nebo smíšené (viz také bod 4.4).
Pediatrická populace
Porucha chování
Účinnost risperidonu v krátkodobé léčbě disruptivního chování (DBD) byla prokázána ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u přibližně 240 pacientů ve věku 5 až 12 let s diagnózou DBD podle DSM-IV a hraničními intelektuálními funkcemi nebo mírnou až středně těžkou mentální retardací/poruchou učení. Ve dvou studiích byl risperidon v dávce 0,02 až 0,06 mg/kg/den
20
významně superiomí vůči placebu v předem stanoveném cílovém parametru, tj. změně oproti výchozímu stavu u podstupnice problematického chování v Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) v 6. týdnu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Risperidon ve formě tablet dispergovatelných v ústech je bioekvivalentní s risperidonem ve formě potahovaných tablet.
Risperidon se metabolizuje na 9-hydroxy-risperidon, který má podobnou farmakologickou aktivitu jako risperidon (viz Biotransformace a eliminace).
Absorpce
Risperidon je po perorálním podání úplně vstřebán, vrcholových plazmatických koncentrací dosahuje během 1 až 2 hodin. Absolutní biologická dostupnost risperidonu po perorálním podání je 70 % (CV = 25 %). Relativní perorální biologická dostupnost risperidonu z tablet je 94 % (CV = 10 %) ve srovnání s roztokem. Absorpce není ovlivněna potravou a risperidon tak lze užívat s jídlem nebo nalačno. Rovnovážného stavu je u většiny pacientů dosaženo během 1 dne. Rovnovážného stavu 9-hydroxy-risperidonu je dosaženo během 4-5 dní po podání.
Distribuce
Risperidon je rychle distribuován. Distribuční objem činí 1-2 l/kg. V plazmě se risperidon váže na albumin a kyselý alfa1-glykoprotein. Podíl risperidonu vázaného na plazmatické proteiny představuje 90 %, u 9-hydroxy-risperidonu 77 %.
Biotransformace a eliminace
Risperidon je metabolizován enzymem cytochromu P450 CYP2D6 na 9-hydroxy-risperidon, jehož farmakologický účinek je podobný risperidonu. Risperidon a 9-hydroxy-risperidon tvoří účinnou antipsychotickou frakci. CYP2D6 je předmětem genetického polymorfismu. Rychlí metabolizátoři CYP2D6 přeměňují risperidon na 9-hydroxy-risperidon rychle, zatímco pomalí metabolizátoři CYP2D6 jej přeměňují mnohem pomaleji. Ačkoli rychlí metabolizátoři mají nižší hladinu risperidonu a vyšší hladinu 9- hydroxy-risperidonu než pomalí metabolizátoři, farmakokinetika kombinace risperidonu a 9-hydroxy- risperidonu (tj. aktivní antipsychotické frakce) po jednorázovém a opakovaném podání je obdobná jak u rychlých tak i pomalých metabolizátorů CYP2D6.
Další cestou metabolizace risperidonu je N-dealkylace. In vitro studie na lidských jaterních mikrozomech ukázaly, že risperidon v klinicky významných koncentracích neinhibuje podstatně metabolismus látek metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 včetně CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Jeden týden po podání je 70 % dávky vyloučeno močí a 14 % stolicí. V moči představují risperidon a 9-hydroxy-risperidon 35-45 % dávky. Zbývající podíl tvoří neaktivní metabolity. Po perorálním podání psychotickým pacientům je risperidon eliminován s poločasem přibližně 3 hodiny. Eliminační poločas 9-hydroxy-risperidonu a aktivní antipsychotické frakce činí 24 hodin.
Linearita/nelinearita
Koncentrace risperidonu v plazmě jsou v rámci terapeutického rozmezí poměrně odpovídající dávce.
Starší pacienti, porucha funkce jater a ledvin
Studie s jednorázovým podáním prokázala v průměru o 43 % vyšší plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce, o 38 % delší poločas a snížení clearance účinné antipsychotické frakce o 30% u starších pacientů. U dospělých se středně závažným onemocněním ledvin byla clearance aktivní frakce ~ 48% clearance u mladých zdravých dospělých osob. U dospělých s těžkým onemocněním ledvin byla clearance aktivní frakce ~ 31% clearance u mladých zdravých dospělých osob. Poločas aktivní frakce byl 16,7 hodin u mladých dospělých, 24,9 hodin u dospělých pacientů se středně závažným onemocněním ledvin (nebo ~ 1,5 krát delší než u mladých dospělých) a 28,8 hodin u pacientů s těžkým onemocněním ledvin (nebo ~ 1,7 krát delší než u mladých dospělých). Plazmatické koncentrace risperidonu byly normální u pacientů s jaterní insuficiencí, ale průměrná volná frakce risperidonu v plazmě byla zvýšena o 37,1%. Ústní clearance a eliminační poločas risperidonu a aktivní látky u dospělých se středně těžkým poškozením jater nebyly významně odlišné od těchto parametrů u mladých zdravých dospělých.
Pediatrická populace
Farmakokinetika risperidonu, 9-hydroxy-risperidonu a účinné antipsychotické frakce je u dětí obdobná jako u dospělých.
Pohlaví, rasa a kouření
Analýza farmakokinetiky u populace neprokázala žádný významný vliv pohlaví, rasy nebo kouření na farmakokinetiku risperidonu nebo účinné antipsychotické frakce.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích (sub)chronické toxicity, kdy bylo dávkování zahájeno u pohlavně nezralých laboratorních potkanů a psů, byly v závislosti na dávce shledány účinky na samčí a samičí pohlavní ústrojí a mléčné žlázy. Tyto účinky souvisely se zvýšenou hladinou prolaktinu způsobenou blokádou dopaminového D2 receptoru risperidonem. Studie na tkáňových kulturách dále naznačují, že by buněčný růst v lidských tumorech prsu mohl být stimulován prolaktinem. Risperidon nebyl teratogenní u potkanů a králíků. V reprodukčních studiích s risperidonem u potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na páření a na porodní hmotnost a přežití mláďat. U potkanů bylo nitroděložní působení risperidonu spojeno s kognitivním deficitem v dospělosti. Další antagonisté dopaminu měli při podání březím zvířatům negativní vliv na učení a motorický vývoj mláďat.
Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů, byla pozorována zvýšená mortalita mláďat a zpoždění ve fyzickém vývoji. Ve 40týdenní studii u mladých psů došlo ke zpoždění sexuálního zrání. Na základě AUC není ovlivněn růst dlouhých kostí u psů při expozici 3,6násobně vyšší než je maximální expozice u dospívajících lidských pacientů (1,5 mg/den). Při expozici 15násobně vyšší než je maximální expozice u dospívajících lidských pacientů byly pozorovány účinky na růst dlouhých kostí a sexuální zrání.
Risperidon nebyl genotoxický podle celé řady testů. Ve studiích kancerogenity u perorálního podání risperidonu potkanům a myším byl pozorován nárůst adenomu hypofýzy (myši), endokrinního adenomu slinivky (potkani) a adenomu mléčné žlázy (oba druhy). Tyto nádory mohou být spojeny s prodlouženým antagonismem dopamin D2 a hyperprolaktinemií. Význam nálezů těchto nádorů u hlodavců pro člověka není znám. In vitro a in vivo modely na zvířatech ukazují, že vysoké dávky risperidonu mohou způsobit prodloužení QT intervalu, což bylo u pacientů spojováno s teoreticky zvýšeným rizikem torsade de pointes.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Polakrilin
Krospovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mikrokrystalická celulosa (E460) Guar galaktomannan (E412) Mannitol (E421)
Aspartam (E951)
Červený oxid železitý (E172)
Magnesium-stearát (E572)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
(OPA/Al/PVC-Al/PET/papír) odlupovací blistr balený v papírových krabičkách po 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1 nebo 60 x 1 tabletě dispergovatelné v ústech.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 4.2).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Generics [UK] Ltd., Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Risperidon Mylan 1 mg: 68/063/13-C Risperidon Mylan 2 mg: 68/064/13-C Risperidon Mylan 3 mg: 68/065/13-C Risperidon Mylan 4 mg: 68/066/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
17.4.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
13.4.2016
24