Sp.zn. sukls176280/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Repitend 1000 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snažší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Repitend je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez

sekundární generalizace u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou

epilepsií.

Přípravek Repitend je indikován jako přídatná terapie v následujících případech:

-    při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce trpících epilepsií;

-    při léčbě myoklonických záchvatů juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let;

-    při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie pro dospělé a dospívající ve věku od 16 let

Doporučovaná počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšena na terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. V závislosti na klinické odpovědi se může dávka dále každé dva týdny zvyšovat o 250 mg dvakrát denně. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie pro dospělé (>18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávkování lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou ledvinových funkcí (viz „Pacienti s poruchou ledvinových funkcí“ níže) se doporučuje dávku upravit.

Pacienti s poruchou ledvinových funkcí

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle ledvinových funkcí.

Pro dospělé pacienty se použije následující tabulka a dávka se odpovídajícím způsobem upraví. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CL_cr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140-věk (roky)] x hmotnost (kg)

CL_cr (ml/min) =................................................(x 0,85 u žen)

72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CL_cr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CL_cr (ml/min)

CL_cr (ml/min/1,73 m²) =..........................x 1,73

BSA pacienta (m2)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů o hmotnosti alespoň 50 kg s poruchou ledvinových funkcí:

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin	Clearance kreatininu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvence podávání
Normální	> 80	500-1500 mg dvakrát denně
Mírný	50-79	500-1000 mg dvakrát denně
Středně těžký	30-49	250-750 mg dvakrát denně
Těžký	< 30	250-500 mg dvakrát denně
Nemocní na dialýze v konečném stadiu onemocnění ledvin (1)	-	500-1000 mg jednou denně (2)

⁽¹⁾    První den léčby pomocí levetiracetamu se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

⁽²⁾    Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle ledvinových funkcí, protože clearance levetiracetamu na funkci ledvin závisí. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CL_cr v ml/min/1,73 m2 lze odhadnout ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------

sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty o hmotnosti nižší než 50 kg s poruchou ledvinových funkcí:

⁽¹⁾    Repitend perorální roztok se používá při dávkách nižších než 250 mg a u pacientů, kteří nejsou schopni polykat tablety.

⁽²⁾ První den léčby pomocí levetiracetamu se doporučuje úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

⁽³⁾ První den léčby pomocí levetiracetamu se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

⁽⁴⁾    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

⁽⁵⁾    Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu ledvinovou nedostatečnost podhodnocovat. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m² doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, hmotnosti pacienta a dávce.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. Preferovaná léková forma přípravku Repitend u této populace je perorální roztok. Kromě toho dostupné síly tablet nejsou vhodné pro počáteční léčbu u dětí s tělesnou hmotností pod 25 kg, pro pacienty, kteří nejsou schopni polykat tablety a pro dávkování nižší než 250 mg. Ve všech zmíněných případech se ál použít přípravek Repitend perorální roztok.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost přípravku Repitend u dětí a dospívajících do věku 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6-23 měsíců, děti (ve věku 2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg.

Preferovaná léková forma přípravku Repitend pro použití u kojenců a dětí do 6 let věku je perorální roztok.

Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky by neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. Měla by být použita nejnižší účinná dávka.

Dávkování u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejné jako u dospělých.

Doporučená dávka pro kojence od 6 měsíců, děti a dospívající:

Hmotnost	Počáteční dávka: 10 mg/kg dvakrát denně	Maximální dávka: 30 mg/kg dvakrát denně
6 kg (1)	60 mg (0,6 ml) dvakrát denně	180 mg (1,8 ml) dvakrát denně
10 kg (1)	100 mg (1 ml) dvakrát denně	300 mg (3 ml) dvakrát denně
15 kg (1)	150 mg (1,5 ml) dvakrát denně	450 mg (4.5 ml) dvakrát denně
20 kg (1)	200 mg (2 ml) dvakrát denně	600 mg (6 ml) dvakrát denně
25 kg	250 mg dvakrát denně	750 mg dvakrát denně
Od 50 kg (2)	500 mg dvakrát denně	1,500 mg dvakrát denně

⁽¹⁾    U dětí s hmotností do 25 kg by měl být na počátku léčby použit pokud možno přípravek Repitend 100 mg/ml perorální roztok.

⁽²⁾    Dávka u dětí a dospívajících s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Přídatná terapie pro kojence ve věku od 1 až do 6 měsíců

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům mladším než 6 měsíců. U kojenců se používá léková forma perorální roztok.

Způsob podání

Potahované tablety je nutno užívat perorálně a zapíjet je dostatečným množstvím tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku levetiracetam nebo jiné deriváty pyrrolidonu či na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčby

Pokud je nutno léčbu přípravkem Repitend ukončit, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny.

Ledvinová nedostatečnost

Podávání přípravku Repitend pacientům s poruchou ledvinových funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést posouzení funkce ledvin (viz odstavec 4.2).

Sebevražda

U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevražd, sebevražedných pokusů, sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by se u pacientů měly sledovat příznaky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a v případě potřeby by se měla zvolit vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by se mělo doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populace

Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti ve věku do 6 let.

Dostupné údaje u dětí nesvědčí o vlivu na růst a dospívání. Nicméně dlouhodobé účinky u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, dospívání a plodnost zatím nejsou známy.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly dostatečně ověřeny u dětí s epilepsií do 1 roku. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13 z nich bylo ve věku <6 měsíců.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika

Data z klinických sledování provedených u dospělých před zavedením na trh ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku.

Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (ve věku 4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba pomocí perorálně užívaného levetiracetamu neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba upravovat.

Probenecid

Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid se nezjišťoval a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální antikoncepce a jiné farmakokinetické interakce

Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních antikoncepčních přípravků (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních antikoncepčních přípravků ani warfarinu farmakokinetiku levetiracetamu neovlivňovalo.

Antacida

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Laxativa

Byly hlášeny ojedinělé případy snížení účinku levetiracemu, pokud byl perorální levetiracem podáván současně s osmotickým projímadlem makrogolem. Makrogol se proto nemá užívat perorálně jednu hodinu před a jednu hodinu po užití levetiracemu.

Jídlo a alkohol

Míra vstřebávání levetiracetamu nebyla jídlem ovlivněna, nicméně rychlost vstřebávání se mírně snížila.

Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Postmarketingová data z několika prospektivních těhotenských registrů dokumentují výsledky u více než 1000 žen, které byly vystaveny působení levetiracemu v monoterapii během prvního trimestru těhotenství. Celkově tyto údaje nenaznačují podstatné zvýšení rizika závažných vrozených malformací, ačkoli teratogenní riziko nelze zcela vyloučit. Terapie několika antiepileptiky je spojována s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie a proto má být zvážena léčba monoterapií. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz odstavec 5.3).

Podávání přípravku Repitend se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není klinicky nutné.

Fyziologické změny během gravidity mohou - stejně jako u jiných antiepileptik - ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě.

K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období se koncentrace levetiracetamu v plazmě oproti výchozí koncentraci před zahájením léčby snížila až o 60 %). Proto je třeba při léčbě pomocí levetiracetamu zajistit v průběhu gravidity vhodný klinický postup. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

Kojení

Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba pomocí levetiracetamu během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz odstavec 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje se neprováděly. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost či jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na počátku léčby nebo po navýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při výkonu náročnějších aktivit, jako např. při řízení motorových vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií, ve kterých byly studovány všechny indikace, s celkovým množstvím 3 416 pacientů léčených levetiracetamem. Tato data se doplňují s užíváním levetiracemu v odpovídajících otevřených rozšířených studiích, stejně jako s post-marketingovými zkušenostmi. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Bezpečnostní profil levetiracemu je obecně podobný napříč věkovými skupinami (dospělí a pediatričtí pacienti) a v rámci schválených epileptických indikací.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.

U studií je frekvence definována následujícím způsobem: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Třídy orgánových systému podle MedDRA	Frekvence
	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace	nazofaryngitida			infekce
Poruchy krve a lymfatického systému			trombocytopenie, leukopenie	pancytopenie, neutropenie, agranulocytóza
Poruchy imunitního systému				léková kožní reakce s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS)
Poruchy metabolismu a výživy		anorexie	snížení tělesné hmotnosti (1), přírůstek tělesné hmotnosti	hyponatremie
Psychiatrické poruchy		deprese, nepřátelství/agrese, úzkost, insomnie, nervozita/podrážděnost	sebevražedné pokusy, a sebevražedné představy, psychotická porucha, abnormální chování, halucinace, hněv, stav zmatenosti, panická ataka, emoční labilita/výkyvy nálad, agitovanost	sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení
Poruchy nervového systému	somnolence, bolest hlavy	konvulze, porucha rovnováhy, závratě, letargie, třes	amnézie, porucha paměti, abnormality v koordinaci/ataxie, parestezie, porucha pozornosti	choreoatetóza, dyskineze, hyperkineze
Poruchy oka			zdvojené vidění, rozostřené vidění
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		kašel
Gastrointestinální poruchy		bolesti břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nevolnost		pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních testů	jaterní selhání, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně		vyrážka	alopecie, ekzém, svědění	toxická epidermální

				nekrolýza, Steven- Johnsonův syndrom, multiformní erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně			svalová slabost, myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		astenie/únava
Poranění, otravy a procedurální komplikace			poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topimarátu. V několika případech vypadávání vlasů (alopecie) byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.

V    některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.

Pediatrická populace

V    placebem kontrolovaných a otevřených rozšířených studiích bylo levetiracetamem léčeno celkem 190 pacientů ve věkovém rozmezí od 1 měsíce až do 4 let věku. 60 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V placebem kontrolovaných a otevřených rozšířených studiích bylo levetiracetamem léčeno celkem 645 pacientů ve věkovém rozmezí od 4 do 16 let věku. 233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. Data z obou těchto pediatrických věkových rozmezí se doplňují s daty s užíváním levetiracetamu

z post-marketingových zkušeností.

Bezpečnostní profil levetiracemu je obecně podobný napříč věkovými skupinami a v rámci schválených epileptických indikací. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4 až 16 let bylo mnohem častěji hlášeno zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), změny nálady (časté, 2,1 %), emoční labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) než u jiných věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku od 1 měsíce do 4 let byla mnohem častěji hlášena podrážděnost (velmi často, 11,7 %) a abnormalita v koordinaci (časté, 3,3 %) než u jiných věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná pediatrická studie bezpečnosti s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 až 16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba, pokud šlo o změnu oproti výchozímu stavu ve složeném skóre hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování ani emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla oproti výchozímu stavu horší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9    Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamu byla zjištěna somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer a-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamid), z chemického hlediska není příbuzný s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu není stále ještě plně objasněn; zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca²+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca²⁺ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému mechanismu účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj / fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve třech kontrolovaných studiích dvojitě zaslepených placebem v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří ve srovnání s počátečním stavem dosáhli při stabilní dávce snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více (12/14 týdnů), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s dávkou 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku, a to na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až do 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku od 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka se podávala rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondentů, tj. procento pacientů s >50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video záznamu EEG. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. Za respondenty se považovalo 43,6 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 19,6 % pacientů léčených pomocí placebo. Výsledky jsou napříč věkovými skupinami shodné. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově nebo nedávno diagnostikována epilepsie. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli nahodile zařazeni do užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000-3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 72,8 % pacientů užívajících karbamazepin s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % resp. 58,5 % pacientů užívajících levetiracetam resp. karbamazepin s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatný levetiracetam, vysazena (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů ve věku od 12 let trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo alespoň 50% snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii se levetiracetam podával v dávce 3 000 mg / den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí, a to rozděleně ve dvou denních dávkách. 72,2 % pacientů léčených pomocí levetiracetamu a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Její farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími či rasami ani důkazy o cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybuje v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající

Vstřebávání

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%.

Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy do 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu při dávkovacím režimu dvakrát denně se dosahuje po dvou dnech.

Maximálních koncentrací (C_max) ve výši 31 pg/ml se obvykle dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 pg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních člověka nejsou k dispozici.

Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P₄₅₀ nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze ani u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují u člověka hlavní izoformy jaterního cytochromu P₄₅₀ (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.

V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam jen minimální (nebo neměl vůbec žádný) účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorální antikoncepcí, digoxinem a warfarinem nesvědčí o tom, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami a naopak nepravděpodobná.

Vylučování

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance činila 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě jeho primárního metabolitu - 24 % dávky.

Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 to je 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.

Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením ledvinových funkcí u této populace (viz odstavec 4.2).

Porucha ledvinových funkcí

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou ledvinovou poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Repitend podle clearance kreatininu (viz odstavec 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním ledvinovým selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy ledvinové funkce (viz odstavec 4.2).

Pediatrická populace

Děti (ve věku 4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (ve věku 6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (ve věku 4-12 let) se levetiracetam absorboval rychle. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo do 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo zjištěno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas činil přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (ve věku 1 měsíc - 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc -4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla zjištěna přibližně za 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny) a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V    obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu při jeho souběžném podávání s enzymy indukujícími antiepileptiky.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší při expozici podobným hladinám jako u člověka, a které mají potenciální význam pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U rodičů a první generace potomků potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m² nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400 mg,

1 200 mg a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti spojenému s hraničním nárůstem počtu kosterních změn či menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²) a 1 200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200 mg, 600 mg, 800 mg,

1 200 mg a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními či kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m²).

U potkanů byla provedena studie perinatálního a postnatálního vývoje s dávkami levetiracetamu 70 mg, 350 mg a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla >1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²).

U psů a potkanů neprokázaly studie s novorozenci a mláďaty zvířat žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a dospívání v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m²).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro:

Makrogol 4000

Sodná sůl kroskarmelosy

Mastek

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Potahová soustava OPADRY II typ 85F18422 bílá:

Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171)

Mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety tohoto léčivého přípravku jsou uloženy v PVC/Al blistrech, které jsou vloženy do papírové krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA SA 19, Pelplinska Street 83-200 Starogard Gdanski Polsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

21/149/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.2.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

01.10.2015

15