sp. zn. sukls209083/2013, sukls209095/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Remifentanil Kabi 1 mg Remifentanil Kabi 2 mg

prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok.

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje remifentanili hydrochloridum ekvivalentní remifentanilum

1    mg.

Jedna injekční lahvička obsahuje remifentanili hydrochloridum ekvivalentní remifentanilum

2    mg.

Jeden ml přípravku Remifentanil Kabi 1 mg/2 mg prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok obsahuje remifentanilum 1 mg po příslušné rekonstituci dle instrukcí.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý nebo nažloutlý kompaktní prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Remifentanil je indikován jako analgetikum k navození a/nebo udržování celkové anestezie. Remifentanil je indikován k navození analgezie u uměle ventilovaných pacientů starších 18 let na jednotkách intenzivní péče.

4.2    Dávkování a způsob podávání

Remifentanil má být podáván pouze na pracovištích plně vybavených pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a v rozpoznávání a léčbě očekávaných nežádoucích účinků silně účinných opioidů, včetně respirační a kardiální resuscitace. Školení těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích cest a umělou plicní ventilaci.

Kontinuální infuze remifentanilu musí být podávány kalibrovanýmí infuzními soupravami, buď do přívodní kanyly rychle proudící nitrožilní infuzí, nebo samostatným žilním přístupem. Přívodní infuzní souprava (hadička) má být opatřena samostatným vstupem (nebo odbočkou) a pevně připojena k nitrožilní kanyle z umělé hmoty. Aby byl mrtvý prostor celé soupravy co nejmenší, má být odbočka co nejblíže nitrožilní kanyle (viz bod 6.6 další informace včetně tabulek s příklady infuzních rychlostí podle tělesné hmotnosti, které pomáhají titrovat remifentanil podle anestetických potřeb pacienta). Je nutné věnovat zvláštní péči tomu, aby se zabránilo uzavření nebo rozpojení přívodních infuzních cest a aby po skončení aplikace přípravku Remifentanil Kabi byly tyto cesty (přívodní a žilní kanyla) náležitě očištěny od zbytků roztoku tohoto přípravku (viz bod 4.4). Je nutno se vyvarovat neúmyslnému podání a proto by se měl hadičkový set po skončení podávání odpojit.

Remifentanil Kabi může být také podáván systémem „target controlled infusion“ (TCI-cílově kontrolovanané infuze), tj. programovanou infuzí s regulací cílové hladiny pomocí speciální infuzní pumpy vybavené farmakokinetickým modelem (podle Minta) zohledňujícím věk pacienta a ideální tělesnou hmotnost (LBM).

Remifentanil je určen výhradně k intravenóznímu podání a nesmí se podávat epidurálně ani intratékálně (viz bod 4.3).

Ředění

Remifentanil se nesmí podávat bez dalšího naředění, po rekonstituci lyofilizovaného prášku. Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.Podmínky uchovávání viz bod 6.3.

4.2.1 Celková anestezie

Podávání remifentanilu musí být upraveno podle individuální odpovědi pacienta.

4.2.1.1 Dospělí

Podání manuálně kontrolovanou infuzí (MCI)

Tabulka 1: Doporučené dávkování u dospělých

	Bolusová injekce remifentanilu (pg/kg)	Kontinuální infu (Pg/k£ Počáteční rychlost	ze remifentanilu »/min) Rozmezí
	Uvedení anestezie
	1 (podání nesmí být kratší než 30 sekund)	0,5 až 1	_
Současné anestetikum	Udržování anestezie u ventilovaných pacientů
• oxid dusný (66%)	0,5 až 1	0,4	0,1 až 2
• isofluran (počáteční dávka 0,5 MAC)	0,5 až 1	0,25	0,05 až 2
• propofol (počáteční dávka 100 pg/kg/min)	0,5 až 1	0,25	0,05 až 2

Podává-li se remifentanil formou bolusové infuze, nesmí být toto podání kratší než 30 sekund. Při doporučených dávkách jak je uvedeno výše remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebného k udržení anestezie. Aby se předešlo nadměrné hloubce anestezie, má se isofluran nebo propofol podávat v uvedených doporučených dávkách, aby se předešlo zvýšení hemodynamických účinků (hypotenze a bradykardie).

Nejsou k dispozici žádné údaje pro doporučení dávkování při současném podání s jinými hypnotiky, než které jsou uvedeny v tabulce s remifentanilem.

Úvod do anestezie

Při úvodu do anestezie je nutné podávat přípravek Remifentanil Kabi spolu s hypnotikem, např. propofolem, thiopentalem nebo isofluranem. Podání rimifentanilu po hypnotiku snižuje svalovou ztuhlost. Remifentanil lze aplikovat infuzí rychlostí 0,5 až 1 pg/kg/min, zpravidla po úvodním bolusovém podání infuzí v dávce 1 pg/kg po dobu minimálně 30 sekund nebo i bez této úvodní bolusové infuze. Pokud se endotracheální intubace provádí později než 8 až 10 minut po zahájení infuze remifentanilu není úvodní bolusová injekce nutná.

Udržování anestezie u ventilovaných _pacientů:

Po endotracheální intubaci je nutné snížit rychlost infuze remifentanilu podle použité anestetické techniky, jak je uvedeno v tabulce výše. Vzhledem k rychlému nástupu a krátkému trvání účinku remifentanilu lze rychlost jeho podávání v průběhu anestezie titrovat a to vzhůru 25% až 100% přírůstky nebo dolů 25% až 50% úbytky, každé 2 minuty až každých 5 minut tak, aby bylo dosaženo požadované úrovně p-opioidní odezvy. Při nedostatečně hluboké anestezii může být další pomalá bolusová injekce podána každé 2 minuty až každých 5 minut.

Anestezie při spontánním dýchání u pacientů s anestézií se zabezpečením dýchacích cest (např. laryngeální anestetickou maskou) :

Při spontánní ventilační anestezii u pacientů se zabezpečením dýchacích cest respirátory je pravděpodobné, že dojde k dechovému útlumu. Je třeba věnovat zvýšenou pozornost respiračním účinkům, eventuálně kombinovat se svalovou ztuhlostí. Zvláštní opatrnost je nutná při úpravě dávky podle potřeb pacienta; může nastat i potřeba podpůrné ventilace. Mělo by být k dispozici adekvátní monitorovací zařízení pro pacienty, kterým se podává remifentanil. Je bezpodmínečně nutné, aby toto zařizení bylo plně vybavené k odstranění respirační deprese (musí být k dispozici ventilační zařízení) a ztuhlosti svalů (více informací viz bod 4.4)

Doporučená počáteční rychlost infuze k úvodu a udržení anestezie u spontálně dýchajících pacientů je 0,04 pg/kg/min, s titrací podle účinku. Hodnoceno bylo rozmezí rychlosti infuze 0,025 až 0,1 pg/kg/min.

Bolusové injekce se nedoporučují u pacientů se spontánním dýcháním.

Remifentamin se nesmí podávat jako anestetikum u výkonů, kdy pacienti zůstávají při vědomí nebo nedostávají během výkonu podporu dýchacích cest.

Souběžná medikace:

Při podávání remifentanilu je třeba snížit dávky inhalovaných anestetik, hypnotik a benzodiazepinů potřebných k indukci anestezie (viz bod 4.5).

Používá-li se při anestezii současně s remifentanilem isofluran, thiopental, propofol nebo temazepam, snižují se dávky těchto léčiv až o 75 %.

Ukončení aplikace během _přechodu do bezprostřední _pooperační _ fáze:

Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Pacientům, kteří podstupují chirurgický zákrok, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením podání remifentanilu nebo těsně po jeho ukončení jeho podávání. U analgetik s delším účinkem je třeba ponechat dostatečně dlouhou dobu k dosažení maximálního účinku. Volba analgetika se musí přizpůsobit typu operace a úrovni pooperační péče.

Jestliže před koncem chirurgického výkonu nebyla dostatečně včas podána dlouhodoběji působící analgetika, může být zapotřebí bezprostředně po operaci pokračovat v aplikaci remifentanilu, dokud dlouhodoběji působící analgetika nedosáhnou maxima svého účinku. Pokud se v podávání remifentanilu pokračuje po výkonu musí být podáván v prostředí plně vybaveném pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí, a pod pečlivým dohledem osob zvláště vyškolených v rozpoznávání a zvládání respiračních účinků silně účinkujících opioidů.

Dále se doporučuje, aby byl u pacientů pozorně sledován po operačním výkonu výskyt bolestí, hypotenze a bradykardie.

Další informace týkající se podávání ventilovaným pacientům na jednotce intenzivní péče jsou uvedeny v bodě 4.2.3.

U pacientů dýchajících spontánně se má rychlost infuze remifentanilu zpočátku snížit na 0,1 pg/kg/min a potom se rychlost infuze může každých pět minut zvyšovat nebo snižovat nejvýše o 0,025 pg/kg/min, aby se vyvážila úroveň analgezie s dechovou frekvencí.

U spontánně dýchajících pacientů se k tlumení bolesti bezprostředně po operaci nedoporučuje podávat přípravek Remifentanil Kabi bolusovou injekcí.

Podávání pomocí „ Target-Controlled Infusion “ (TCI) - cílově kontrolované infuze Úvod do anestezie a udržování anestezie u ventilovaných _pacientů:

U dospělých ventilovaných pacientů je při úvodu do anestezie nebo při udržování anestezie při užití TCI nutné podávat remifentanil spolu s intravenozním nebo inhalačním hypnotikem (viz výše tabulka 1 pro manuální konrolovanou infuzi). V kombinaci s těmito látkami se analgezie dostečné pro indukci anestezie a k operačnímu výkonu obvykle dosahuje s cílovými krevními koncentracemi remifentanilu v rozmezí 3 až 8 ng/ml. Remifentanil má být titrován v závislosti na individuální odpovědi pacienta. U pacientů podstupujících výrazně „nepříjemné“ zákroky mohou být nezbytné dávky až 15 ng/ml.

Ve výše uvedených dávkách remifentanil významně snižuje dávky hypnotik nutných k udržení anestezie. Aby se zabránilo zvýšení hemodynamických účinků (hypotenze a bradykardie), j e třeba podávat isofluran a propofol tak, jak je uvedeno výše viz tabulka 1. Následující tabulka se týká krevních koncentrací remifentanilu při použití TCI s přiblížením různě manuálně kontrolovanými infuzními rychlostmi v rovnovážném stavu:

Tabulka 2: krevní koncentrace remifentanilu (nanogramy/ml) použitím Minto (1997) farmakokinetického modelu pacienta těl.hm. 70 ks, výška 170 cm, věk 40 let pohlaví mužské při různě manuálně kontrolované infuzní rychlosti (.mikrogramy/kg/min) při rovnovážném stavu

Infuzní rychlost remifentanilu (mikrogramy/kg/min)	Krevní koncentrace Remifentanilu (nanogramy/ml)
0,05	1,3
0,10	2,6
0,25	6,3
0,40	10,4
0,50	12,6
1,0	25,2
2,0	50,5

Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podání remifentaminu za pomoci TCI při anestezii se spontánním dýcháním.

Ukončení aplikace/přechod do bezprostřednípooperační_ fáze:

Na konci operace, kdy je infuze za pomoci TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde k obnovení spontánní respirace pravděpodobně při vypočtené koncentraci remifentanilu v rozmezí 1 až 2 ng/ml. Podobně jako u manuálně kontrolované infuze je třeba ještě před ukončením operace podat dlouhodobě působící analgetika (viz bod 4.2.1.1

Ukončení aplikace/přechod do bezprostřední pooperační fáze výše viz Manuálně kontrolované infuze).

Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat remifentanil formou TCI k pooperační analgezii.

4.2.1.2 Pediatrická populace (ve věku 1 - 12 let)

Současné podání remifentanilu s přípravky používanými pro intravenózní anestezii nebylo hodnoceno a proto se nedoporučuje.

Působení Remifentanilu podávaného TCI u pediatrických pacientů nebylo prostudováno a z toho důvodu se podávání remifentanilu formou TCI těmto pacientům nedoporučuje.

Udržování anestezie

Následující dávky jsou doporučeny (viz tab. 3) k udržování celkové anestezie: Tabulka 3: Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty (ve věku od 1 do 12 let)

ri 1 VV V V r r Souběžně používané anestetikum*	Bolusová injekce remifentanilu (Mg/kg)	Kontinuální infu (Mg/kg	ze remifentanilu /min)
		počáteční rychlost	udržovací rychlost
halothan	1	0,25	0,05 až 1,3
(počáteční dávka 0,3 MAC)
sevofluran	1	0,25	0,05 až 0,9
(počáteční dávka 0,3 MAC)
isofluran	1	0,25	0,06 až 0,9
(počáteční dávka 0,3 MAC)

*Současné podávání s oxidem dusným/kyslíkem v poměru 2:1.

Podává-li se remifentanil bolusovou injekcí, nesmí být toto podání kratší než 30 sekund. Vlastní chirurgický výkon nesmí začít dříve než 5 minut po zahájení infuze remifentanilu, pokud nebyla simultánně podána bolusová dávka tohoto přípravku.

Při podávání samotného oxidu dusného (70%) a typická udržovací infuzní rychlost remifentanilu je 0,4 až 3 Mg/kg/min. Ačkoli nebyly provedeny specifické studie u dětí, údaje z klinických studií u dospělých naznačují, že vhodnou počáteční rychlostí je 0,4 Mg/kg/min.

Pediatričtí pacienti mají být monitorováni a dávka se jim má titrovat podle hloubky analgezie vhodné pro daný chirurgický výkon.

Souběžná medikace:

V uvedených doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebné k udržení anestezie. Aby se předešlo nadměrné hloubce anestezie, má se isofluran, halothan a sevofluran podávat v uvedených doporučených dávkách, aby se nezvýšil hemodynamický účinek (hypotenze a bradykardie) remifentanilu. Nejsou k dispozici žádná doporučení pro dávkování při simultánní aplikaci jiných hypnotik spolu s remifentanilem (viz také výše: Podávání manuálně kontrolovanou infuzí (MCI), Souběžná medikace)

Uspořádání pro pacienty v bezprostřední pooperační fázi/Zahájení podávání alternativních analsetik před ukončením podávání remifentanilu:

Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Chirurgickým pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením podání remifentanilu. U analgetik s delším účinkem je třeba ponechat dostatečně dlouhou dobu k dosažení maximálního účinku. Volba analgetika, jeho dávka a doba podávání má být předem naplánována a musí se přizpůsobit typu chirurgického výkonu a úrovni pooperační péče (viz bod 4.4).

4.2.1.3 Novorozenci/děti (ve věku do l roku)

Zkušenosti z klinických studií s podáváním remifentanilu novorozencům a dětem (ve věku do 1 roku, viz bod 5.1) jsou omezené.

Farmakokinetický profil remifentanilu u novorozenců a dětí ve věku do 1 roku je, po korekci podle rozdílů v tělesné hmotnosti, srovnatelný s farmakokinetickým profilem u dospělých (viz bod 5.2). Není však k dispozici dostatek klinických údajů potřebných pro doporučení dávkování v této věkové skupině.

Použití při celkové intravenózní anestézii (TIVA): Zkušenosti z klinických studií s podáváním remifentanilu při TIVA u novorozenců (viz bod 5.1) jsou omezené. Nicméně k tomu, aby se mohla udělat jakákoli doporučení v dávkování jsou klinická data omezená.

4.2.1.4 Speciální skupiny pacientů

Doporučené dávkování pro zvláštní skupiny pacientů (starší a obézní pacienti, pacienti s poruchou funkce jater a ledvin, pacienti podstupující neurochirurkycký zákrok a pacienti s ASA III/IV; viz bod 4.2.4)

4.2.2 Anestezie v kardiochirurgii

Podávání manuálně kontrolovaná infuze

Dávkovaní pro pacienty podstupující kardiochirurgickou operaci viz tabulka 4 níže.

Tabulka 4: Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii:

Indikace	Bolusová injekce (pg/kg)	Kontinuá (pg/kg	ní infuze /min)
		Počáteční rychlost	Typická udržovací rychlost
Úvod do anestézie	nedoporučuje se	1	—
Udržování anestezie u ventilovaných pacientů	-	-	-
- isofluran (počáteční dávka 0,4 MAC)	0,5 až 1	1	0,003 až 4
- propofol (počáteční dávka 50 pg/kg/min)	0,5 až 1	1	0,01 až 4,3
Pokračování v pooperační analgezii před extubací	nedoporučuje se	1	0 až 1

Úvod do anestezie:

Po podání hypnotika k dosažení ztráty vědomí se má remifentanil podávat infuzí o počáteční rychlosti 1 pg/kg/min. Použití bolusových infuzí remifentanilu se při indukci anestezie u kardiochirurgických pacientů nedoporučuje. K endotracheální intubaci se má přistoupit nejdříve 5 minut po zahájení infuze.

Udržování anestezie:

Po endotracheální intubaci se má rychlost infuze remifentanilu titrovat podle individuálních potřeb pacienta. V případě potřeby je možné podávat i doplňkové bolusové dávky. Vysoce rizikovým kardiakům, těm, kteří podstupují operaci chlopně nebo nemocným se slabou ventrikulární funkcí, má být podávána bolusová dávka maximálně 0,5 pg/kg.

Tato doporučení pro dávkování platí také při kardiochirurgických výkonech v mimotělním oběhu jako je kardiopulmonálním bypassem (viz bod 5.2).

Souběžná medikace:

V uvedených doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebné k udržení anestezie. Aby se předešlo nadměrné hloubce anestezie, má se isofluran a propofol podávat v uvedených doporučených dávkách, aby se zabránilo zvýšení hemodynamických účinků (hypotenze a bradykardie) remifentanilu. Nejsou k dispozici údaje pro doporučení dávkování při simultánní aplikaci jiných hypnotik spolu s remifentanilem (viz také bod výše Podávání manuelně kontrolované infuze (MCI), Souběžná medikace).

Doporučení _ pro _ pooperační _ podávání

Pokračování podávání remifentanilu v pooperační analgezii před extubací:

Doporučuje se, aby se během převodu pacientů na oddělení pooperační péče zachovala rychlost infuze remifentanilu z poslední operační fáze. Po přijetí na oddělení pooperační péče musí být pečlivě monitorována hloubka anestezie a sedace a rychlost infuze remifentanilu přizpůsobena individuálním potřebám pacienta (další informace o péči pacienta na oddělení intenzivní péče viz bod 4.2.3).

Zvolení alternativní analgezie před ukončením podávání remifentanilu:

Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. V dostatečném předstihu před zastavením podávání remifentanilu musejí být pacientům podána alternativní analgetika a sedativa. Proto se doporučuje, aby volba konkrétních léčiv, jejich dávkování a doba podání byly naplánovány před ukončením ventilace.

Doporučení pro ukončení podávání remifentaniulu

Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu byly u kardiochirurgických pacientů zaznamenány bezprostředně po ukončení podávání remifentanilu hypertenze, třesavka a bolesti (viz bod 4.8). Aby se snížilo riziko těchto účinků, musí být před ukončením infuze remifentanilu podána alternativní analgetika (tak, jak je uvedeno výše). Doporučuje se, aby se infuze remifentanilu ukončila postupným snižováním o 25 % alespoň po 10 minutách, a to až do ukončení podávání infuze. Při odpojování od ventilátoru se rychlost infuze remifentanilu nemá zvyšovat, ale pouze snižovat a případná potřeba zvýšené analgezie se má krýt doplňkovým podáním alternativních analgetik. Hemodynamické změny, jako je hypertenze a tachykardie, se doporučuje upravit jinými vhodnými léčivy.

Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány opiáty, pacient musí být pečlivě sledován. Přínos z podávání analgetik v pooperačním období by měl vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu těchto přípravků.

Podávání cílově kontrolovanou infuzí

Úvod a udržování anestezie

Remifentanil TCI má být používán s intravenózními nebo inhalačními hypnotiky při úvodu a udržování anestézie u ventilovaných dospělých pacientů (viz tab.4 Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii 4.2.2). Současně s těmito přípravky se analgezie dostečné pro kardiochirurgický výkon obvykle dosahuje při horní hranici rozmezí cílových krevních koncentrací remifentanilu doporučených pro všeobecnou chiurgii. Při titraci remifentanilu v závislosti na individuální odpovědi pacienta byly v klinických studiích použity krevní koncentrace až do 20 ng/ml. Ve výše uvedených dávkách remifentanil významně snižuje dávky hypnotik nutných k udržení anestezie. Aby se zabránilo nadměrně hluboké anestezii, je třeba podávat isofluran a propofol, aby s zabránilo hemodynamickým účinkům (hypotenze a bradykardie) rimifentanilu (viz tab.4 Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii). Informace týkající se krevních koncentrací remifentanilu získaných při manuálně kontrolované infuzi viz tabulka 2, krevní koncentrace remifentanilu (ng/ml) použitím Minto Modelu (1997) v bodě 4.2.2).

Ukončení aplikace/přechod do bezprostřední pooperační _ fáze:

Na konci operace, kdy je infuze za pomoci TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde k obnovení spontánní respirace pravděpodobně při vypočtené koncentraci remifentanilu v rozmezí 1 až 2 ng/ml. Podobně jako u ručně kontrolované infuze je třeba ještě před ukončením operace podat dlouhodobě působící analgetika (viz bod Ukončení podávání remifentanilu bod 4.2.2).

Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávat remifentanil formou TCI k pooperační analgezii.

4.2.3 Použití v intenzivní péči

4.2.3.1 U dospělých pacientů

Remifentanil může být podáván k navození analgezie u uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzivní péče. Sedativa by měla být přidána dle potřeby.

Bezpečnost a účinnost remifentanilu u uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzivní péče byla sledována po dobu 3 dnů. Vzhledem k tomu, že pacienti nebyly sledováni déle než 3 dny, nebyla bezpečnost určena pro delší léčbu. Z těchto důvodů se podávání delší než 3 dny se nedoporučuje.

Podávání remifentanilu pomocí TCI nebylo u pacientů na jednotce intenzivní péče hodnoceno a proto není podávání formou TCI u těchto pacientů doporučeno.

Doporučená úvodní dávka remifentanilu pro dospělé je od 0,1 hg/kg/min (6 hg/kg/hod) do 0,15 hg/kg/min (9 hg/kg/hod). Rychlost infuze má být zvyšována postupně o 0,025 hg/kg/min (1,5 hg/kg/hod), aby bylo dosaženo žádané úrovně analgezie a sedace. Po každém zvýšení dávky mají následovat minimálně pětiminutové intervaly. Úroveň analgezie a sedace má být pečlivě monitorována, pravidelně vyhodnocována a rychlost infuze remifentanilu přizpůsobena hloubce analgezie a sedace. Jestliže je dosaženo dávky 0,2 hg/kg/min (12 hg/kg/hod) bez řádné sedace, doporučuje se přidání vhodného sedativa (viz níže). Dávka tohoto sedativa má být přizpůsobena požadované úrovni sedace. Pokud je třeba dosáhnout lepší úrovně analgezie je možné dále zvyšovat dávku remifentanilu o 0,025 hg/kg/min (1,5 hg/kg/hod).

Následující tabulka shrnuje úvodní infuzní dávky a typický rozsah dávkování u analgezie a sedace u jednotlivých pacientů.

Tabulka 5 .Doporučené dávkování remifentanilu během intenzivní péče

Kontinuální infuze ^g/kg/min (^g/kg/hod)
Úvodní rychlost	Rozmezí
0,1 (6)- 0,15(9)	0,006 (0,38)- 0,74 (44,4)

Podávání remifentanilu formou bolusu se v intenzivní péči nedoporučuje.

Podání remifentanil sníží nároky na současné podávání dalších sedativ. Obvyklá úvodní dávka dalších sedativ je uvedena níže.

Tabulka 6: Doporučená úvodní dávka dalších nutných sedativ

Sedativum	Bolus (mg/kg)	Infuzní rychlost (mg/kg/h)
Propofol	do 0,5	0,5
Midazolam	do 0,03	0,03

Aby byla možná titrace dávky obou léků, přidané sedativum se nemá používat ve směsi.

Přídatná analgezie u uměle ventilovaných _pacientů _podstupujících bolestivé zákroky Aby bylo dosaženo dostatečné analgezie u umělé ventilovaných pacientů podstupujících nepříjemné nebo bolestivé zákroky, jako je endotracheální odsávání, převazy ran a fyzioterapie. Je doporučené udržovat dávku remifentanil alespoň na úrovni 0,1 hg/kg/min (6 hg/kg/hod) po dobu minimálně 5 minut před začátkem výše uvedených nepříjemných zákroků. Další zvýšení dávky remifentanilu o 25 - 50 % může následovat každé 2 až 5 minut, pokud předpokládáme zvýšené nároky na analgezii. K dosažení anestezie u těchto zákroků byla použita průměrná dávka remifentanilu 0,25 pg/kg/min (15 pg/kg/hod) s maximem 0,74 pg/kg/min (44,4 pg/kg/hod).

Zavedení alternativní analgezie před ukončením podávání remifentanilu Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Při podání remifentanilu je třeba vzít v úvahu možnost vzniku tolerance a hyperalgezie. Z tohoto důvodu musejí být v dostatečném předstihu před zastavením aplikace remifentanilu pacientům podána alternativní analgetika a sedativa k prevenci hyperalgezie a souvisejících hemodynamických změn. Zvolena mohou být dlouhodobě působící analgetika perorální, intravenozní nebo lokální analgetika. Dávky mají být titrovány podle individuálních potřeb pacienta.

Při prodlouženém podávání p-opioidních agonistů existuje možnost rozvoje tolerance.

Pokyny pro extubaci a ukončení podávání remifentanilu

K dosažení hladkého vysazení remifentanilu, se doporučuje postupné snižování dávky remifentanilu na dávku 0,1 pg/kg/min (6 pg/kg/hod) až jednu hodinu před extubací pacienta. Po extubaci má být dávka remifentanilu snižována o 25 % v alespoň 10 minutových intervalech, až do úplného ukončení infuze. Během postupného snižování umělé ventilační podpory nemá být dávka remifentanilu zvyšována, dávka by měla být pouze snižována a v případě potřeby mají být použita jiná analgetika. Po ukončení aplikace remifentanilu má být intravenozní kanyla odstraněna, aby se zabránilo neúmyslnému podání.

Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány jiné opioidy, pacient musí být pečlivě sledován. Přínos z podávání analgetik v pooperačním období by měl vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu.

4.2.3.2    Pediatričtí pacienti vyžadující intenzivní péči

Údaje o použití remifentanilu u pediatrických pacientů na jednotce intenzivní péče nejsou dostupné a proto se podávání této věkové skupině pacientů nedoporučuje.

4.2.3.3    Pacienti s poruchou funkce ledvin vyžadující intenzivní péči

U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří vyžadují umělou podporu funkce ledvin není třeba upravovat doporučené dávky remifentanilu. Avšak vylučování karboxylového metabolitu je však u pacientů s poruchou funkce ledvin sníženo (viz bod 5.2).

4.2.4 Zvláštní skupiny pacientů

4.2.4.1. Dávkování u starších pacientů (starších 65 let)

Celková anestezie:

Při podávání remifentanilu této věkové skupině je nutná opatrnost. Protože byla pozorována vyšší citlivost na farmakologické účinky remifentanilu, má být úvodní dávka remifentanilu u pacientů starších 65 let o polovinu nižší, než je doporučená dávka pro mladší dospělé; později má být dávka titrována podle individuální potřeby pacienta.Toto přizpůsobení dávky se má provést ve všech fázích anestezie při úvodu do anestezie i při jejím udržování i při případném pokračování v analgezii bezprostředně po operaci.

Vzhledem ke zvýšené citlivosti starších pacientů na remifentanil má být počáteční cílová koncentrace při použití TCI v rozmezí 1,5 až 4 ng/ml s následnou titrací dle odezvy u jednotlivých pacientů.

Anestezie během kardiochirurgii

Počáteční snížení dávky není nutné (viz bod 4.2.2).

Intenzivní _ péče

Není zapotřebí snižovat úvodní dávku (viz Intenzivní péče výše).

4.2.4.2    Dávkování u obézních pacientů

Při manuálně kontrolované infuzi se u obézních pacientů doporučuje stanovit dávku remifentanilu podle ideální tělesné hmotnosti, protože clearance a distribuční objem remifentanilu u této populace korelují více s ideální než se skutečnou tělesnou hmotností.

Při výpočtu ideální tělesné hmotnosti (LBM) použité ve farmakokinetickém modelu podle Minta je LBM pravděpodobně podhodnocována u žen s indexem tělesné hmotnosti (BMI) vyšším než 35 kg/m² a u mužů s BMI vyšším než 40 kg/m². Aby se u těchto pacientů zamezilo podání nedostatečné dávky má být remifentanil při použití TCI titrován pečlivě v závislosti na individuální odpovědi pacienta.

4.2.4.3    Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

Na základě dosud provedeného výzkumu není zapotřebí dávku u pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů na jednotce intenzivní péče nijak upravovat, avšak vylučování karboxylového metabolitu je u těchto pacientů sníženo.

4.2.4.4    Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater

Žádná úprava počáteční dávky, která je uváděna u zdravých dospělých není nutná, farmakokinecký profil remifentalu je u této skupiny pacientů nezměněn. Pacienti s těžkými poruchami funkce jater však mohou být poněkud citlivější k depresivnímu vlivu remifentanilu na dechové centrum (viz bod 4.4). Tyto pacienty je nutné pravidelně sledovat a dávku remifentanilu jim upravovat podle individuální potřeby pacienta.

4.2.4.5    Dávkování u pacientů při neurochirurgických výkonech

Jsou omezené zkušenosti s pacienty podstupujícími neurochirurgické operace, ale ukázalo se, že nejsou zapotřebí žádná zvláštní doporučení týkající se dávek.

4.2.4.6    Dávkování u pacientů s ASA III/IV

Celková anestezie:

Protože u pacientů s klasifikací ASA III/IV lze očekávat výraznější hemodynamické účinky silných opioidů, je při podávání remifentanilu těmto pacientům nutná zvláštní opatrnost. Doporučuje se snížit počáteční dávkování a další dávkování titrovat podle odezvy.

U pediatrických pacientů nejsou k dispozici dostatečné údaje o doporučeném dávkování, proto nemůže být podáván dětem.

Při použití TCI mají být u pacientů s ASA III/IV použity nízké počáteční cílové hodnoty v rozmezí 1,5 až 4 ng/ml, které mají být postupně upravovány dle odezvy pacienta.

Anestezie v kardiochirurgii:

Počáteční snížení dávky není nutné (viz bod 4.2.2).

4.2.5 Doporučené infuzní rychlosti remofentanilu pro manuálně kontrolovanou infuzi

Tabulka 7 Infuzní rychlosti remifentanilu (ml/kg/h)

Rychlost

podávání

léčiva

Rychlost infuze (ml/kg/h) roztoku o koncentraci

(pg/kg/min)	20 pg/ml	25 pg/ml	50 pg/ml	250 pg/ml
	1mg/50ml	1mg/40ml	1mg/20ml	10mg/40ml

0,0125	0,038	0,03	0,015	Nedoporučuje se
0,025	0,075	0,06	0,03	Nedoporučuje se
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tabulka 8: Infuzní rychlostroztoku remifentanilu (ml/h) pro 20gg/ml

Infuzní rychlost	Tělesná hmotnost pacienta (kg)
(og/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

Tabulka 9: Infuzní rychlost roztoku remifentanilu (ml/h) pro 25gg/ml

Infuzní rychlost	Tělesná hmotnost pacienta (kg)
(Og/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

Infuzní rychlost	Tělesná hmotnost pacienta (kg)
(pg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0,025	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,05	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,075	2,7	3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
0,1	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,15	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,2	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,25	9,0	12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
0,5	18,0	24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
0,75	27,0	36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
1,0	36,0	48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
1,25	45,0	60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
1,5	54,0	72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
1,75	63,0	84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
2,0	72,0	96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

Tabulka 11: Infuzní rychlost roztoku remifentanilu (ml/h) 250(ml/h)

Infuzní rychlost	Tělesná hmotnost pacienta (kg)
(pg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0,1	0,72	0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
0,15	1,08	1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
0,2	1,44	1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
0,25	1,80	2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00
0,5	3,60	4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
0,75	5,40	7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
1,0	7,20	9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
1,25	9,00	12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
1,5	10,80	14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
1,75	12,60	16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
2,0	14,40	19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitiva na léčivou látku, jiná analoga fentanylu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Protože přípravek Remifentanil Kabi obsahuje glycin, je jeho použití k epidurální a intratekální anestezii kontraindikováno (viz bod 5.3).

Remifentanil nesmí být podáván samostatně při úvodu do anestezie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Remifentanil má být podáván pouze na pracovištích plně vybavených pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a v rozpoznávání a léčbě nežádoucích účinků silně účinných opioidů, včetně kardiopulmonální resuscitace. Školení a výcvik těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích cest a umělou plicní ventilaci.

U uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzivní péče nebylo podávání remifentanilu sledováno déle než 3 dny a bezpečnost a účinek delší léčby nebyl stanoven. Z těchto důvodu se delší používání na jednotce intenzivní péče nedoporučuje.

Rychlé odeznění účinku

Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku remifentanilu není u pacientů již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Při podání remifentanilu jako agonisty p-opinoidů je třeba zvážit možnost rozvoje tolerance a hyperalgezie. Vzhledem k tomu musí být před ukončením podávání remifentanilu pacientům podána alternativní analgetika a sedativa s dostatečným předstihem, aby byl účinek zachován a předešlo se hyperalgesii a tím spojeným hemodynamickým změnám.

Pro tyto pacienty, kteří podstupují chirurgické zákroky, kde se předpokládají post-operativní bolesti, analgetika mají být podána před vysazením remifentanilu. K dosažení terapeutického účinku dlouhodobě působících analgetik musí být tato analgetika podávána s dostatečným předstihem. Volba analgetika má odpovídat chirurgickému výkonu a úrovní pooperační péče. Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány další opiáty, měl by prospěch z podávání analgetik v pooperačním období vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu.

Přerušení léčby

Po přerušení léčby remifentanilem byly nepříliš často hlášeny příznaky, jako je tachykardie, hypertenze a agitovanosti především pokud dojde k náhlému přerušení po prodlouženém podávání po 3 a více dní. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se znovu nasazení přípravku a postupné snižování dávky. Remifentanil Kabi u mechanicky ventilovaných pacientů na intenzivní jednotce péče se nedoporučuje podávat déle než 3 dny.

Svalová rigidita - prevence a vedení

I při podávání doporučených dávek může nastat svalová ztuhlost. Stejně jako u jiných opioidů souvisí výskyt svalové ztuhlosti s dávkou a rychlostí aplikace. Proto má bolusová injekce trvat minimálně 30 sekund.

Svalovou rigiditu navozenou remifentanilem je nutné korigovat podpůrnými opatřeními, vhodnými pro klinický stav nemocného včetně zavedení ventilace.

Silná svalová rigidita vzniklá během indukce anestezie má být léčena podáním neuromuskulárního blokátoru a/nebo doplňkovým podáním hypnotika. Svalovou rigiditu vzniklou během aplikace remifentanilu jako analgetika lze korigovat zastavením infuze remifentanilu nebo snížením její rychlosti. Po zastavení infuze remifentanilu se obnoví výchozí stav během několika minut. Alternativně lze podat lék ze skupiny p-opioidních antagonistů, který však může snížit nebo zcela zrušit analgetický účinek remifentanilu.

Dechová deprese- preventivní opatření a léčba

Jako u všech silně účinných opioidů je hluboká analgezie doprovázena výrazným utlumením dechu. Proto lze tento přípravek používat pouze tam, kde je k dispozici zařízení pro monitorování a resuscitaci dýchání.

Zvláštní opatrnost je třeba u pacientů s poruchou funkce plic a s těžkou poruchou funkce jater. Tito pacienti mohou být o něco citlivější k respirační depresi remifentanilu. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a dávka remifentanilu má být stanovena podle individuální potřeby pacienta.

Vznik respirační deprese je třeba léčit vhodným způsobem, včetně snížení infuzní rychlosti o 50 %, nebo dočasné přerušení infuze. Na rozdíl od jiných analogů fentanylu, u remifentanilu nebylo prokázáno, že byl příčinou opakované respirační deprese i při dlouhodobém podávání. Nicméně v přítomnosti dalších faktorů (např. neúmyslného podání bolusové dávky (viz níže) a současné podávání déle působících opioidů), bylo hlášeno, že respirační deprese se objevuje po 50 minutách po ukončení infuze. Je mnoho faktorů, které mohou ovlivnit pooperativní průběh, je důležité zajistit plné vědomí a dostatečnou spontánní ventilaci dříve, než přestane být pacient pod intenzivním dohledem.

Kardiovaskulární účinky

Hypotenze a bradykardie mohou vést ke vzniku asystolie a zástavě srdce (viz bod 4.5 a 4.8) lze odstranit snížením rychlosti podání remifentanilu nebo úpravou dávky současně podávaných anestetik nebo případným použitím intravenózních infuzních roztoků, vazopresorických léčiv nebo anticholinergik.

Celkově oslabení, hypovolemičtí nebo starší pacienti mohou být na kardiovaskulární účinky remifentanilu citlivější.

Neúmyslné podání

Dostatečné množství remifentanilu může být přítomno v mrtvém bodě intravenózní hadičky a/nebo kanyly a může způsobit respirační depresi, apnoe a/nebo svalovou rigiditu, pokud je hadička naplněna intravenózními infuzními roztoky nebo jinými léky. To může zabránit podávání remifentanilu do rychle proudící intravenózní hadičky nebo samostatným žilním přístupem, který se ukončení popodávání remifentanilu odstraní.

Novorozenci a děti

Získaná data z klinických studií s podáváním remifentanilu novorozencům/dětem ve věku do 1 roku (viz bod 4.2.1.3. a 5.1) jsou omezená.

Léková závislost

Stejně jako jiné opioidy může remifentanil způsobit vznik závislosti.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Remifentanil není metabolizován plazmatickou cholinesterázou, a proto se nepředpokládají interakce s přípravky biotransformovanými tímto enzymem.

Jako u jiných opioidů remifentanil, pokud je podáván jako ručně kontrolovaná infuze nebo TCI, snižuje množství nebo dávky inhalačních a intravenózních anestetik a benzodiazepinů potřebných pro anestezii (viz bod 4.2). Jestliže se dávky souběžně aplikovaných léčiv s tlumivým účinkem na CNS nesníží, může se u pacientů výskyt nežádoucích účinků těchto léčiv zvýšit.

Jsou velmi omezené informace o lékových interakcí s jinými opioidy ve vztahu k anestezii. U pacientů, kterým jsou souběžně aplikována léčiva s kardiodepresivními účinky, např. p-blokátory nebo blokátory kalciových kanálů, se mohou kardiovaskulární účinky remifentanilu (hypotenze a bradykardie) vystupňovat (viz bod 4.4 a 4.8).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Dostatečně kontrolované studie u těhotných žen nebyly provedeny.

Remifentanil Kabi by měl být během těhotentství používán pouze tehdy, jestliže potenciální přínos převýší možné riziko pro plod.

Není známo, zda remifentanil přechází do mateřského mléka. Nicméně, jelikož analoga fentanylu jsou do mateřského mléka vylučována a remifentanilu příbuzná látka byla po podání remifentanilu nalezena v mléce potkanů, kojící matky mají přerušit kojení na dobu 24 hodin po podání remifentanilu.

Porod

Nejsou dostatečná data, která by doporučila podání remifentanilu během porodu nebo císařského řezu. Je známo, že remifentanil přechází přes placentární bariéru a analoga fentanylu můžou u dítěte způsobit respirační útlum.

4.7    Účinky na schopnost řídit a kontrolovat stroje

Remifentanilu má významný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Pokud se plánuje brzké propuštění pacienta po aplikaci remifentanilu, po podání anestetik, je třeba pacienty upozornit, aby neřídili motorová vozidla nebo aby neobsluhovali stroje. Je vhodné, aby byl pacient při návratu domů doprovázen a aby bylo vyloučeno požívání alkoholických nápojů.

4.8 Nežádoucí účinky

K nejčastějším nežádoucím účinkům v souvislosti s podáním remifentanilu patří přímé důsledky farmakologických účinků p-opioidních agonistů.

Následující terminologie byla použita s cílem zařadit výskyt nežádoucích účinků:

> 1/10

>    1/100 až < 1/10

>    1/1000 až < 1/100

>    1/10000 až < 1/1000 < 1/10000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit vzhledem k nedostupným údajům)

Výskyt je uveden níže podle systému orgánů:

Poruchy imunitního systému

Vzácné    hypersenzitivita včetně anafylaxe byly uvedeny u pacientů užívajících

remifentanil ve spojení s jedním nebo více anestetiky

Psychiatrické poruchy Není známo závislost

Poruchy nervového systému

Velmi časté    ztuhlost kosterního svalstva

Vzácné    sedace (během probouzení po celkové anestezii)

Není známo    křeče

Srdeční poruchy

Časté    bradykardie

Vzácné    asystola/srdeční zástava s předchozí bradykardii u pacientů léčených

remifentanylem v kombinaci s jinými anestetiky Není známo    atrioventrikulární blokáda

Cévní poruchy

Velmi časté    hypotenze

Časté    pooperační hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté    akutní dechová deprese, apnoe

Méně časté    hypoxie

Gastrointestinální poruchy Velmi časté    nauzea, zvracení

Méně časté    zácpa

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté    pruritus

Celkové poruchy a lokální reakce po podání Časté    pooperační třes

pooperační bolesti léková tolerance

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41, Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Stejně jako u všech silných opioidních analgetik by se i u remifentanilu mohlo předávkování projevit jeho vystupňovanými farmakologicky předvídatelnými účinky.

Vzhledem k velmi krátké době působení remifentanilu je možnost škodlivých účinků plynoucích z předávkování omezena na časové období bezprostředně následující po podání léčiva. Odezva na zastavení přívodu léčiva do organismu je rychlá; návrat k výchozímu stavu nastává do deseti minut.

V    případě předávkování nebo při podezření na předávkování je třeba učinit tato opatření: zastavit podávání přípravku Remifentanil Kabi, zajistit průchodnost dýchacích cest, zahájit asistovanou nebo řízenou ventilaci s kyslíkem a udržovat adekvátní kardiovaskulární funkce. Je-li útlum dechu spojen se svalovou rigiditou, může být k usnadnění asistované nebo řízené ventilace potřebná aplikace neuromuskulárního blokátoru. Hypotenzi lze léčit nitrožilním přívodem tekutin a podáním vazopresorických léčiv; mohou být použita i další podpůrná opatření.

Jako specifické antidotum pro zvládnutí těžkého útlumu dechu a svalové rigidity lze nitrožilně podat lék ze skupiny opioidních antagonistů, např. naloxon. Je nepravděpodobné, že by útlum dechu po předávkování přípravkem Remifentanil Kabi trval déle než účinek opioidního antagonisty.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Opioidní anestetika ATC kód N01AH06

Remifentanil je selektivní opioid - ^-opioidní agonista - s velmi krátkým biologickým poločasem; ^-opioidní účinnost remifentanilu antagonizují opioidní antagonisté, jako je naloxon.

Po podání remifentanilu zdravým dobrovolníkům v bolusových dávkách 30 ^g/kg nenastalo zvýšení hladiny histaminu.

Novorozenci/děti (ve věku do 1 roku)

V    randomizované, otevřené, paralelní, multicentrické studii (poměr 2:1, remifentanil:halothan) s 60 dětmi a novorozenci ve věku 8 týdnů a méně (průměr 5,5 týdne) s ASA I-II, kteří podstupovali pyloromyotomii, byla účinnost a bezpečnost podávání remifentanilu (podáno jako 0,4 ^g/kg/min počáteční kontinuální infuzí a podpůrné dávky nebo změny infuzní rychlosti podle potřeby) srovnatelná s halothanem (podávaným jako 0,4% při dodatečném zvýšení v případě potřeby). Udržování anestezie bylo dosaženo podáním 70% oxidu dusného (N₂O) a 30% kyslíku. Doby zotavení po anestézii byly relativně lepší u remifentanilu než u skupiny halothanu (není signifikantní).

Užití pro celkovou intravenózní anestezii (TIVA) - děti ve věku 6 měsíců až 16 let:

TIVA s remifentanilem při pediatrických operacích byla porovnána s inhalační anestezií ve 3 randomizovaných, otevřených studiích. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:

Operační zákrok	Věk(r oky), (N)	Podmínky studie (udržování)	Extubace (min) (průměr (SD))
Spodní abdominalní/urologic ké operace	0,5-16 (120)	TIVA: propofol (5 -10 mg/kg/h) + remifentanil (0,125 - 1,0 pg/kg/min)	11,8 (4.2)
		Inhalační anestezie: sevofluran (1,0 - 1,5 MAC) a remifentanil (0,125 -1,0 pg/kg/min)	15,0 (5,6) (p<0,05)
ENT-operace	4-11 (50)	TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + remifentanil (0,5 pg/kg/min)	11 (3,7)
		Inhalační anestezie: desfluran (1,3 MAC) a N2O směs	9,4 (2,9) není signifikantní
Všeobecné nebo ENT operace	2-12 (153)	TIVA: remifentanil (0,2 - 0,5 pg/kg/min) + propofol (100 -200 pg/kg/min)	Porovnatelné časy extubace(pouze omezená data)
		Inhalační anestezie: sevofluran (1 -1,5 MAC) + N2O směs

Ve studii u abdominálních/urologických operací se při srovnání kombinací remifentanil/propofol a remifentanil/sevofluran ve větší míře signifikantně objevovala hypotenze u remifentanil/sevofluran, a bradykardie se objevovala signifikantně více u kombinace remifentanil/propofol. Ve studii ENT-oprací byla při srovnání kombinací remifentanil/propofol a desfluran/oxid dusný zaznamenána signifikantně rychlejší srdeční činnost u jedinců, kteří dostali kombinaci desfluran/oxid dusný ve srovnání s kombinací remifentanil/propofol a se základními hodnotami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po aplikaci doporučených dávek remifentanilu se biologický poločas pohyboval v rozmezí od 3 až 10 minut.

Průměrná clearance remifentanilu u mladých zdravých dospělých osob dosahuje 40 ml/min/kg. Distribuční objem centrálního kompartmentu je 100 ml/kg a distribuční objem v ustáleném stavu je 350 ml/kg.

Koncentrace remifentanilu v krvi jsou úměrné podanému množství v celém rozmezí doporučených dávek. Při každém zvýšení rychlosti infuze o 0,1 pg/kg/min se zvýší koncentrace remifentanilu v krvi o 2,5 ng/ml. Přibližně 70 % remifentanilu se váže na plazmatické proteiny.

Metabolizmus

Remifentanil je opioid metabolizovaný esterázami. Esterová vazba v postranním methylpropanoatovém řetězci jeho molekuly je citlivá na hydrolýzu nespecifickými krevními a tkáňovými esterázami. Produktem této metabolizace je v podstatě neúčinný karboxylový metabolit (1/4600 stejně účinný jako remifentanil).

Studie u lidí naznačují, že všechny farmakologické aktivity jsou spojeny s původní sloučeninou. Aktivita tohoto metabolitu tedy nemá klinické důsledky. Poločas metabolitu u zdravých dospělých činí 2 hodiny. Ve formě tohoto karboxylového metabolitu se močí vyloučí přibližně 95 % podané dávky remifentanilu. Remifentanil není substrátem plazmatické cholinesterázy.

Pronikání placentou a do mateřského mléka

V klinické studii u lidí byla koncentrace remifentanilu v krvi plodu asi poloviční než v krvi matky. V některých případech však koncentrace v plodu byly podobné jako u matky. Koncentrace remifentanilu v umbilikální arterii plodu představovala přibližně 30 % jeho koncentrace v umbilikální véně, což svědčí o tom, že remifentanil je u novorozence metabolizován. Remifentanil je vylučován do mléka během laktace u potkanů.

17/21

Anestézie v kardiochirurgii

V průběhu kardiochirurgických výkonů v mimotělním oběhu_(kardiopulmonálním bypassem) a v řízené hypotermii (28 °C) klesá clearance remifentanilu až o 20 %. Snížením tělesné teploty o 1 °C klesne clearance remifentanilu o 3 %.

Porucha funkce ledvin

Rychlost ústupu sedativního a analgetického účinku přípravku Remifentanil Kabi není ovlivněno funkcí ledvin.

Farmakokinetika remifentanilu není významně ovlivněna u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin ani při podávání až do doby 3 dnů u pacientů na jednotce intenzivní péče.

Clearance metabolitu obsahujícího karboxylovou skupinu je snížená u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů vyžadujících intenzivní péči se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se očekává dosažení koncentrace metabolitu s karboxylovou skupinou v hodnotách 100násobně vyšších než hladiny remifentanilu v ustáleném stavu. Až do teď chybí údaje o bezpečnosti a farmakokinetické aktivitě metabolitů po infuzi remifentanilu, po dobu delší než 3 dny.

Nejsou důkazy, že je remifentanil vylučován při renální substituční terapii. 25 - 35 % metabolitu obsahující karboxylovou skupinu je vylučováno hemodialýzou. U pacientů s anurií se biologický poločas metabolitu s karboxylovou skupinou zvyšuje na 30 hodin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika remifentanilu se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater čekajících na transplantaci jater nebo během anhepatické fáze transplantace jater nemění. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater mohou být citlivější na respiračně depresivní účinky remifentanilu. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat a dávku remifentanilu jim upravovat podle konkrétní situace.

Pediatričtí pacienti

Hodnoty clearence remifentanilu a jeho distribučního objemu v ustáleném stavu jsou u mladších dětí vyšší a s přibývajícím věkem až asi do 17 let klesají na hodnoty mladých zdravých dospělých. Poločas remifentanilu u novorozenců není významně odlišný než u mladých zdravých dospělých. Změny v analgetickém účinku po změnách v rychlosti infuze remifentanilu by měly být rychlé a podobné jako u mladých zdravých dospělých osob. Farmakokinetika karboxylového metabolitu je - po korekci podle rozdílů v tělesné hmotnosti - u pediatrických pacientů ve věku 2 až 17 let podobná jako u dospělých.

Starší pacienti

U starších pacientů (> 65 let) je v porovnání s mladými pacienty clearance remifentanilu mírně (přibližně o 25 %) nižší. S přibývajícím věkem se farmakodynamická účinnost remifentanilu zvyšuje. Střední účinná koncentrace (EC₅₀) remifentanilu potřebná k vytvoření 5 vln na elektroencefalogramu (EEG) je u starších pacientů přibližně poloviční než u mladých pacientů. U starších pacientů proto má být úvodní dávka remifentanilu nižší o 50 % a další dávkování má být pečlivě titrováno podle individuálních potřeb pacienta.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Remifentanil, stejně jako další analoga fentanylu, přispívá k prodloužení doby akčního potenciálu (APD - action potential duration) u izolovaných psích Purkyňových vláken. Při koncentraci 0,1 mikromol (38 ng/ml) nebyly pozorovány žádné účinky. Účinky se objevily při koncentraci 1 mikromol (377 ng/ml) a byly statisticky významné při koncentraci 10 mikromol (3770 ng/ml). Tyto koncentrace jsou 12násobkem, respektive 119násobkem nejvyšších možných volných koncentrací (nebo 3násobkem resp. 36násobkem nej vyšších možných koncentrací v plné krvi) po podání maximálních doporučených terapeutických dávek.

Akutní toxicita

Po velké jednorázové bolusové intravenózní dávce remifentanilu byly pozorovány očekávané příznaky intoxikace p-opioidů u neventilovaných myší, potkanů a psů. V těchto studiích nejcitlivější druhy, samec potkana, přežil následující podání 5 mg/kg.

Nitrolební krvácení u psů způsobené hypoxií klesla po ukončení příjmu remifentanilu do 14 dnů.

Chronická toxicita

Bolusové dávky remifentanilu podávány neventilovaným potkanům a psů měly za následek respirační útlum u všech skupin s různými dávkami a reverzibilní nitrolební krvácení u psů. Následné vyšetřování ukázala, že mikrohemoragie jsou důsledkem hypoxie a nejsou specifické pro remifentanil. Mozkové mikrohemoragie nebyly pozorována ve studiích po infuzi u neventilovaných potkanů a psů, protože tyto studie byly prováděny dávkámi, které nezpůsobily závažný respirační útlum. Z preklinických studií je třeba odvodit, že respirační útlum a související následky jsou nejpravděpodobnější příčinou potenciálně závažných nežádoucích účinků u lidí.

Intratekální podávání samotného glycinu (tj. bez remifentanilu) psům vyvolal neklid, bolesti, poruchu a nekoordinovanost zadních končetin. Tyto účinky jsou považovány za sekundární účinky pomocné látky glycinu. Protože chrání lepší vlastnosti krve, rychlejší ředění a nízká koncentrace glycinu v přípravku Remifentanil Kabi, pak toto zjištění nemá klinický význam pro intravenózní podání přípravku Remifentanil Kabi.

Studie reprodukční toxicity

Studie placentární přestupu u potkanů a králíků ukázaly, že mláďata jsou vystavena remifentanilu a/nebo jeho metabolitům během růstu a vývoje. Remifentanil a látky podobné se přenáší do mléka potkanů při laktaci..

Bylo prokázáno, že remifentanil snižuje plodnost u samců laboratorních potkanů při denním podávání intravenózní injekce po dobu nejméně 70 dnů v dávce 0,5 mg/kg, tj. přibližně 250 násobek maximální doporučené dávky u lidí tj. bolusová dávka 2 mikrogramy/kg. Fertilita samic potkanů nebyla ovlivněna dávkami až do 1 mg/kg při podávání po dobu nejméně 15 dnů před pářením. Žádné teratogenní účinky u remifentanilu nebyly pozorovány při dávkách až 5 mg/kg u potkanů a 0,8 mg/kg u králíků. Podání remifentanilu potkanům během pozdní březosti a laktace v dávkách až 5 mg/kg intravenózně, neměl signifikantní vliv na přežití, rozvoj nebo reprodukční schopnosti F1 generace.

Genotoxicita

Remifentanil neprokázal pozitivní genotoxicitu v sérii in vitro a in vivo testů, s výjimkou in vitro tk testu myšího lymfomu, který byl pozitivní s metabolickou aktivací. Vzhledem k tomu že výsledky myšího lymfomu nemohly být potvrzeny v dalších in vitro a in vivo testech, není léčba remifentanilem považována za genotoxické riziko pro pacienty.

Karcinogenita

S remifentanilu nebyly prováděny u zvířat dlouhodobé zkoušky karcinogenity.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Glycin

Roztok kyseliny chlorovodíkové (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Přípravek Remifentanil Kabi se nesmí mísit s jinými přípravky kromě těch uvedených v bodě 6.6.

Nesmí se mísit s roztokem Ringer-laktátu ve formě injekce ani s Ringem laktátem a glukózou 50 mg/ml (5%) ve formě injekce. Přípravek Remifentanil Kabi se nesmí aplikovat ve stejném intravenózním roztoku s propofolem. Když je přípravek podáván do intravenózního katetru, prosím čtěte bod 6.6 pro kompatibility.

Aplikace přípravku Remifentanil Kabi v jednom infuzním setu s krví, sérem nebo plazmou se nedoporučuje. Přítomnost nespecifické esterázy v krevních derivátech může vést k hydrolýze remifentanilu a jeho inaktivaci.

Přípravek Remifentanil Kabi nelze před podáním mísit s jinými terapeutickými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti Balení na trhu:

Remifentanil Kabi 1 mg: 2 roky Remifentanil Kabi 2 mg: 2 roky

Po rekonstituci/ředění:

Chemické a fyzikální stabilita použitelnosti byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25°C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud nebude použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud rozpuštění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Chraňte před chladem nebo mrazem.

Podmínky léčivého přípravku pro uchovávání po rekonstituci/ředění viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Remifentanil Kabi 1 mg: 4ml injekční lahvička z bezvbarvého skla typu I s brombutylovou pyžovou zátkou a uzávěrem

Remifentanil Kabi 2 mg: 6ml injekční lahvička z bezvbarvého skla typu I s brombutylovou pyžovou zátkou a uzávěrem

Balení: 1 nebo 5 injekčních lahviček v balení

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce:

Přípravek Remifentanil Kabi má být připraven pro intravenózní podání přidáním přiměřeného objemu (jak je uvedeno v tabulce níže) jednoho z níže uvedených roztoků, aby výsledný rekonstituovaný roztok byl o koncentraci přibližně 1 mg/ml.

Prezentace	Objem přidaného roztoku	Koncentrace rekonstituovaného roztoku
Remifentanil Kabi 1 mg	1 ml	1 mg/ml
Remifentanil Kabi 2 mg	2 ml	1 mg/ml

Protřepejte, dokud se zcela nerozpustí. Rekonstituovaný roztok má být čirý, bezbarvý, bez viditelných částic.

Následné ředění:

Přípravek Remifentanil Kabi 1 mg/2 mg nemá být podáván po rekonstituci bez dalšího ředění v koncentracích 20 až 250 pg/ml (50 pg/ml se doporučuje při ředění pro dospělé a 20 - 25 pg/ml pro děti starší 1 roku) ředění s intravenózními roztoky je uvedeno níže.

Pro cílové-kontrolované infuze (TCI) je doporučené ředění přípravku Remifentanil Kabi 20 až 50 pg/ml.

Ředění závisí na technické způsobilosti infuzního zařízení a předpokládaných požadavcích pacienta.

Jeden z těchto uvedených roztoků má být použit k dalšímu ředění:

Voda na injekci

Glukóza 50 mg/ml (5%) injekční roztok

Glukóza 50 mg/ml (5%) injekční roztok a chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) injekční roztok Chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) injekční roztok Chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45%) injekční roztok

Následující intravenózní roztoky mohou být také použity při podání do běžícího i.v. katetru: Ringer laktát injekce

Ringer laktát a glukóza 50 mg/ml (5%) injekční roztok

Přípravek Remifentanil Kabi je kompatibilní s propofolem, pokud je podán do běžícího i.v. katetru.

Žádné jiné roztoky nemají být použity.

Roztoky jsou kontrolovány před podáním vizuálně, zda v nich nejsou částice. Roztok má být používán pouze tehdy je-li čirý a neobsahuje-li částice.

V ideálním případě by měla být intravenózní infuze remifentanilu připravena těsně před podáváním (viz bod 6.3).

Obsah injekční lahvičky je určen pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Remifentanil Kabi 1 mg : 05/161/10-C Remifentanil Kabi 2 mg : 05/162/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17.2.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 30.7.2014

10.    DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

26.11.2014

21/21