Sp. zn. sukls211905/2012, sukls211907/2012, sukls211913/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quetiapin Bluefish 25 mg Quetiapin Bluefish 100 mg Quetiapin Bluefish 200 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 25 mg potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25 mg (ve formě quetiapini fumaras). Jedna 100 mg potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 100 mg (ve formě quetiapini fumaras). Jedna 200 mg potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 200 mg (ve formě quetiapini fumaras).

Pomocné látky: monohydrát laktózy a oranžová žluť (E110)

Jedna 25 mg potahovaná tableta obsahuje 7,00 mg monohydrátu laktózy a 0,003 mg oranžové žluti (E110).

Jedna 100 mg potahovaná tableta obsahuje 28,00 mg monohydrátu laktózy.

Jedna 200 mg potahovaná tableta obsahuje 56,00 mg monohydrátu laktózy .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Quetiapin Bluefish 25 mg: broskvové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru asi 5,7 mm

Quetiapin Bluefish 100 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahové tablety s půlicí rýhou na jedné straně a o průměru asi 9,1 mm

Quetiapin Bluefish 200 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a průměru asi 12,1 mm

Tablety 100 mg a 200 mg lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Quetiapin Bluefish je indikován k:

-    Léčbě schizofrenie.

-    Léčbě bipolárních poruch:

-    k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolárních poruch

-    k léčbě těžkých depresivních epizod u bipolárních poruch

- k prevenci recidivy u pacientů s bipolámí poruchou, u pacientů s manickou nebo depresivní epizodou, kteří odpovídali na léčbu quetiapinem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro různé indikace existují různá dávkovací schémata. Je třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou informaci o dávkování pro své onemocnění.

Dospělí:

Léčba schizofrenie

Pro léčbu schizofrenie, se Quetiapin Bluefish podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) and 300 mg (4. den).

Od 4. dne dále by měla být dávka titrována až na obvyklou efektivní dávku 300 to 450 mg/den.

V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka stanovena v rozpětí od 150 do 750 mg/den.

Léčba středně těžkých až těžkých manických epizod spojených s bipolámí poruchou Při léčbě manických epizod spojených s bipolámí poruchou, by se měl podávat Quetiapin Bluefish dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Další úprava dávky až do 800 mg/den se provádí od šestého dne v přírůstcích nepřesahujících 200 mg/den.

Tyto dávky mohou být upraveny v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti pacienta v rozpětí od 200 do 800 mg/den. Obvyklá efektivní dávka se pohybuje v rozpětí od 400 do 800 mg/den.

Léčba depresivních epizod u bipolámí poruchy

Quetiapin Bluefish se podává jednou denně před spaním. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1.den), 100 mg (2.den), 200 mg (3.den) a 300 mg (4.den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl pozorován další přínos ve skupině s dávkou 600 mg ve srovnání se skupinou s dávkou 300 mg (viz bod 5.1). U jednotlivých pacientů může být dávka 600 mg přínosem. U dávek vyšších než 300 mg by měl léčbu zahajovat lékař, který má zkušenost s léčbou bipolární poruchy. U jednotlivých pacientů, v případě potíží se snášenlivostí klinické studie naznačily, že je možné zvážit snížení dávky na minimum 200 mg.

Prevence recidivy u bipolámí poruchy

Pro prevenci manických, depresivních a smíšených epizod u bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu quetiapinem při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě stejnou dávkou. Dávka by měla být upravena podle klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů v rozmezí 300 až 800 mg denně podávaných dvakrát denně. Je důležité, aby pro udržovací léčbu byla použita nejnižší účinná dávka.

Starší pacienti:

Stejně jako u ostatních antipsychotik by měl být quetiapin u starších osob používán s opatrností, zejména v průběhu úvodního stanovování dávky. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti pacienta může být nutné titrovat dávku pomaleji než u mladších a terapeutická denní dávka může být nižší. U starších pacientů je průměrná plazmatická clearance quetiapinu o 30-50 % nižší než u mladších osob.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let s depresivními epizodami v rámci bipolární poruchy.

Děti a dospívající:

Vzhledem k tomu, že není k dispozici dostatek k údajů, které by podpořily podávání přípravku Quetiapin Bluefish dětem a dospívajícím mladším 18 let, není doporučeno přípravek Quetiapin Bluefish pacientům v této věkové skupině podávat. Údaje, které jsou k dispozici z placebem kontrolovaných klinických studií, jsou shrnuty v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Quetiapin je intenzivně metabolizován v játrech, a proto je potřeba opatrnosti u pacientů s poruchou funkce jater, zvláště na počátku léčby. Doporučená úvodní dávka u pacientů se známou poruchou funkce jater je 25 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti pacienta by měla být dávka zvyšována denně o 25 až 50 mg, až na účinnou dávku.

Způsob podání

Quetiapin Bluefish se podává s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteázy, azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon. Viz také bod (4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že quetiapin má několik indikací, je třeba zvažovat bezpečnostní profil léčiva s ohledem na diagnózu pacienta a uvažovanou dávku.

Děti a dospívající (10 až 17 let věku)

Vzhledem k tomu, že k dispozici není dostatek údajů, které by podpořily podávání přípravku Quetiapin Bluefish dětem a dospívajícím mladším 18 let, není doporučeno přípravek Quetiapin Bluefish pacientům v této věkové skupině podávat. Klinické studie prokázaly, že mimo známého bezpečnostního profilu zjištěného u dospělých (viz bod 4.8) se u dětí a dospívajících objevily některé nežádoucí účinky ve vyšší frekvenci než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšení sérového prolaktinu a extrapyramidové příznaky) a byl zjištěn jeden, který do té doby nebyl pozorován u dospělých (zvýšení krevního tlaku). U dětí a dospívajících byly rovněž pozorovány změny ve funkci štítné žlázy.

Dlouhodobé bezpečnostní dopady léčby na růst a dospívání rovněž nebyly sledovány po dobu delší než 26 týdnů. Dlouhodobé dopady léčby na kognitivní vývoj a vývoj chování nejsou známy.

V    placebem kontrolovaných klinických studiích s dětmi a dospívajícími pacienty léčenými quetiapinem pro schizofrenii a bipolární mánii byl quetiapin ve srovnání s placebem spojen s vyšší incidencí extrapyramidových příznaků (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese u bipolární poruchy je spojena s vyšším rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhody spojené se sebevraždou). Riziko přetrvává, dokud nedojde k významné remisi. Vzhledem k tomu, že ke zlepšení nemusí dojít během několika prvních týdnů léčby nebo i déle, pacienty je třeba pečlivě sledovat, dokud k takovému zlepšení nedojde. Je všeobecná klinická zkušenost, že riziko suicidia se může v časném stadiu zotavování zvyšovat.

Navíc by měl lékař zvážit potenciální riziko příhod spojených se sebevraždou po náhlém ukončení léčby quetiapinem, vzhledem ke známým rizikovým faktorům léčeného onemocnění.

Ostatní psychiatrické poruchy, pro které je quetiapin předepisován mohou být také spojené se zvýšeným rizikem příhod spojených se sebevraždou. Navíc mohou být komorbidní s depresivní epizodou. Proto by při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami měla být uplatňována stejná opatření, jako při léčbě pacientů s depresivní epizodou.

Pacienti s anamnézou sebevražedných pokusů nebo pacienti, kteří vykazují vyšší míru sebevražedných představ před zahájením léčby, vykazují vyšší riziko sebevražedných myšlenek a pokusů o sebevraždu a měli by být v průběhu léčby pečlivě sledováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů s psychiatrickým onemocněním prokázala zvýšené riziko sebevražedného chování u pacientů léčených antidepresivy ve srovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let.

Pečlivé sledování pacientů, zvláště však pacientů se zvýšeným rizikem, by mělo doprovázet léčbu především při zahajování léčby a při změně dávkování. Pacienti (a jejich pečovatelé) by měli být obeznámeni s tím, aby si všímali každého klinického zhoršení stavu, sebevražedného chování nebo sebevražedných myšlenek a neobvyklých změn chování a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

V    kratších klinických studiích u pacientů s těžkými depresivními epizodami u bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou u mladých pacientů (ve věku do 25 let), kteří byli léčeni quetiapinem, ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (3,0 % vs.

0 % resp.)

Extrapyramidové příznaky

V    placebem kontrolovaných klinických studiích s dospělými pacienty léčenými pro schizofrenii a bipolární mánii byl quetiapin ve srovnání s placebem spojen s vyšší incidencí extrapyramidových příznaků (viz bod 4.8 a 5.1).

Použití quetiapinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným či tísnivým pocitem neklidu a potřebou hýbat se, často ve spojení s neschopností sedět či stát v klidu. Tyto projevy jsou nejpravděpodobnější v průběhu prvních týdnů léčby. U pacientů s těmito projevy může být zvyšování dávky škodlivé.

Tardivní dyskineze

Jestliže se objeví příznaky tardivní dyskineze, je třeba dávku quetiapinu snížit nebo léčbu přerušit (viz bod 4.8). Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo i objevit po přerušení léčby (viz bod 4.8).

Ospalost a závratě

Léčba quetiapinem byla spojena se ospalostí a podobnými příznaky jako je sedace (viz bod 4.8).

V    klinických studiích sledujících léčbu pacientů s bipolární depresí se objevily obvykle během prvních 3 dnů léčby a byly převážně mírné až středně silné intenzity. Pacienti s bipolární depresí se somnolencí závažné intenzity mohou vyžadovat častěj ší kontakt po minimálně 2 týdny od výskytu somnolence, nebo do zlepšení příznaků, a může být třeba zvážit i přerušení léčby.

Léčba quetiapinem je spojena s projevy ortostatické hypotenze a s tím spojenými závratěmi (viz bod 4.8) které se, podobně jako ospalost, vyskytují především při úvodní titraci dávky. Tyto okolnosti mohou zvýšit výskyt náhodných poranění v důsledku pádu, zvláště u starší populace.

Z tohoto důvodu by měli být pacienti poučeni, aby byli opatrní, dokud nebudou přesně znát potenciální vliv léčby na svůj organismus.

Kardiovaskulární onemocnění

Quetiapin by měl být používán s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním nebo jinými stavy predisponujícími k hypotenzi.

Quetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména v průběhu období titrace úvodní dávky. Pokud k tomu dojde, musí se zvážit snížení dávky nebo pomalejší titrace.

Záchvaty

V    kontrolovaných klinických studiích nebyl rozdíl v incidenci záchvatů u pacientů léčených quetiapinem nebo placebem. Opatrnost je stejně jako u ostatních antipsychotik nutná u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický Maligní Syndrom

Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou včetně quetiapinu (viz bod 4.8). Klinické projevy zahrnují hypertermii, změněný psychický stav, svalovou ztuhlost, autonomní nestabilitu a zvýšení kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba quetiapin vysadit a zahájit odpovídající léčbu.

Závažná neutropenie

V    klinických studiích s quetiapinem byla méně často hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) Většina závažných případů se objevila v průběhu prvních několika měsíců léčby. Závislost na dávce nebyla patrná. Zkušenosti po uvedení quetiapinu na trh ukazují, že po vysazení přípravku došlo k úpravě leukopenie, případně neutropenie. Možné rizikové faktory pro vznik neutropenie zahrnují nízkou hladinu leukocytů v krvi a léky indukovanou neutropenii v anamnéze. Podávání quetiapinu by mělo být přerušeno u pacientů s počtem neutrofilů < 1,0 x 10⁹/l. Pacienti by měli být sledování na známky a příznaky infekce a následně by mělo být prováděno vyšetření na obsah neutrofilů (dokud nepřesáhne jejich obsah 1,5 x 10⁹/l) (viz bod 4.8).

Interakce

Viz také bod 4.5.

Současné použití quetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů jako je karbamazepin nebo fenytoin značně snižuje plazmatické koncentrace quetiapinu, což může ovlivnit účinnost terapie quetiapinem. U pacientů užívajících induktory jaterních enzymů by měla být léčba quetiapinem zahájena pouze tehdy, uváží-li lékař, že prospěch léčby quetiapinem převáží nad riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna týkající se induktorů jaterních enzymů byla postupná, a je-li třeba, aby byl nahrazen látkou neindukující jaterní enzymy (např. valproát sodný).

Tělesná hmotnost

U pacientů léčených quetiapinem bylo zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti. Pacienti by měli být sledováni a léčeni podle klinického stavu a v souladu s použitím předpisů pro léčbu antipsychotiky (viz body 4.8 a 5.1).

Hyperglykémie

V    průběhu léčby quetiapinem byla hlášena hyperglykémie a/nebo vývoj nebo exacerbace diabetu někdy spojeného s ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8).

V    některých případech bylo zaznamenáno předchozí zvýšení tělesné hmotnosti, což může být predisponujícím faktorem. Doporučuje se odpovídající klinické sledování v souladu s použitím předpisů pro léčbu antipsychotiky. Pacienty léčené jakoukoli antipsychotickou látkou, včetně quetiapinu, je třeba sledovat na přítomnost známek a příznaků hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetes mellitus nebo s rizikovými faktory pro vznik diabetes mellitus by měli být pravidelně sledováni pro zhoršení kontroly hladiny glukózy v krvi. Pravidelně by měla být kontrolována tělesná hmotnost.

Lipidy

V    klinických studiích s quetiapinem byly vypozorovány zvýšené hladiny triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a pokles HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Zvýšení hladiny lipidů má být řešeno podle klinického stavu.

Metabolické riziko

Vzhledem k pozorovaným změnám tělesné hmotnosti, hladiny glukózy v krvi (viz hyper-glykémie) a lipidů v klinických studiích, je u pacientů (včetně těch s normálními hodnotami na počátku léčby) možné zhoršení profilu metabolického rizika, které je třeba léčit podle klinického stavu (viz též bod 4.8).

Prodloužení intervalu QT

V    klinických studiích a při použití v souladu s SmPC nebyl quetiapin spojen s perzistentním zvýšením absolutního QT intervalu. Po uvedení přípravku na trh bylo prodloužení QT intervalu zaznamenáno při podávání quetiapinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Stejně jako při podávání jiných antipsychotik, je třeba postupovat s opatrností, pokud je quetiapin předepisován pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinou anamnézou prodlouženého QT intervalu, nebo při současném podávání neuroleptik, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, u pacientů s městnavým srdečním selháním, s hypertrofií srdce, hypokalemií nebo hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Vysazení

Po náhlém vysazení antipsychotik včetně quetiapinu byly pozorovány akutní příznaky z vysazení zahrnující nauzeu, bolesti hlavy, průjem, závratě, podrážděnost, zvracení a insomnii. Proto se doporučuje postupné vysazování během jednoho až dvou týdnů (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychózou související s demencí

Quetiapin Bluefish není schválen k léčbě psychózy související s demencí.

V    randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace s demencí při použití některých atypických antipsychotik bylo pozorováno přibližně trojnásobně vyšší riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Quetiapin Bluefish by měl být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory cévní mozkové příhody.

Při metaanalýze atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kdo užívali placebo.

Ve dvou desetitýdenních, placebem kontrolovaných studiích s quetiapinem u stejné populace pacientů (n=710; průměrný věk 83 let; rozmezí 56-99 let) však byla incidence mortality u pacientů léčených quetiapinem 5,5 % ve srovnání s 3,2 % u skupiny s placebem. Pacienti v těchto klinických studiích zemřeli z různých příčin, které byly shodné s očekáváními u této populace. Tyto údaje nezakládají příčinnou souvislost mezi léčbou quetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí.

Dysfagie

Dysfagie (viz bod 4.8) byla zaznamenána při užívání quetiapinu. Quetiapin by měl být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Žilní tromboembolismus (VTE)

V    souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního trombembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Quetiapin Bluefish tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida

V    klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. I když ne u všech případů z postmarketingových hlášení byly přítomny rizikové faktory, u mnoha pacientů se vyskytly faktory spojované s pankreatitidou, jako je zvýšená hladina triglyceridů (viz bod 4.4), žlučníkové kameny a konzumace alkoholu.

Další informace

Údaje o léčbě quetiapinem v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u středně těžkých až těžkých manických epizod jsou omezené; kombinovaná terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Výsledky ukázaly aditivní účinek ve třetím týdnu léčby.

Laktóza

Tablety quetiapinu obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Jedna z pomocných látek přípravku Quetiapin Bluefish 25 mg, oranžová žluť (E110), může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku quetiapinu na centrální nervovou soustavu je třeba zvláštní opatrnosti při podávání přípravku Quetiapin Bluefish v kombinaci s jinými léky působícími na CNS a s alkoholem.

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je primárně odpovědný za cytochromem P450 zprostředkovaný metabolismus quetiapinu. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání quetiapinu (v dávce 25 mg) s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, pěti až osminásobné zvýšení AUC quetiapinu. Na základě tohoto je souběžné použití quetiapinu s inhibitory CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se nedoporučuje během léčby quetiapinem konzumovat grapefruitovou šťávu.

V klinické studii s opakovanými dávkami zaměřené na stanovení farmakokinetiky quetiapinu podávaného před a během léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) zvýšilo podávání karbamazepinu výrazným způsobem clearance quetiapinu. Toto zvýšení snížilo systémovou dostupnost quetiapinu (měřenou jako AUC) v průměru až na 13 % dostupnosti quetiapinu podávaného samostatně, ačkoliv u některých pacientů byl pozorován zvýšený účinek. Důsledkem této interakce může být snížení plazmatické koncentrace, které může ovlivnit účinnost quetiapinu.

Souběžné podávání quetiapinu s fenytoinem (další induktor mikrozomálních enzymů) vedlo ke zvýšení clearance quetiapinu o přibližně 450 %. Pacienti léčení induktory jaterních enzymů smí být léčeni quetiapinem pouze tehdy, pokud lékař usoudí, že prospěch této léčby převáží nad rizikem z přerušení léčby induktorem jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. Pokud je to nutné, přípravek může být nahrazen jiným, který jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný, viz také bod 4.4).

Farmakokinetika quetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném užívání antidepresiva imipraminu (známý inhibitor CYP2D6) a fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6).

Farmakokinetika quetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném užívání antipsychotik risperidonu nebo haloperidolu. Přesto současné užívání quetiapinu s thioridazinem vyvolalo zvýšení plazmatické clearance quetiapinu o přibližně 70 %.

Farmakokinetika quetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném užívání s cimetidinem.

Farmakokinetika lithia nebyla významně ovlivněna při současném užívání s quetiapinem.

Farmakokinetika valproátu sodného a quetiapinu nebyla klinicky významně změněna při jejich současném užívání. V retrospektivní studii provedené u dětí a dospívajících, kteří dostávali valproát, quetiapin nebo obojí byl zaznamenán vyšší výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinovanou léčbou než ve skupinách s monoterapií.

S léky běžně užívanými při kardiovaskulárních onemocněních nebyly žádné interakční studie prováděny.

Pozornost by měla být věnována současnému podávání quetiapinu s léky, které způsobuji nerovnováhu elektrolytů nebo které prodlužují QTc interval.

Byly zaznamenány falešně pozitivní výsledky enzymatických imunoesejí na metadon a tricyklická antidepresiva u pacientů, kteří užívali quetiapin. Doporučuje se potvrzení sporných výsledků imunologického šetření vhodnou chromatografickou technikou.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost a účinnost quetiapinu při podávání v průběhu těhotenství nebyla stanovena.

Studie na zvířatech dosud neodhalily žádný teratogenní účinek quetiapinu, avšak nebyl dosud sledován vliv na zrak plodu. Quetiapin lze proto podávat v těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný efekt léčby převáží nad jejími možnými riziky. Při podávání quetiapinu v průběhu těhotenství se u novorozenců vyskytly příznaky z vysazení.

Kojení

Byly publikovány zprávy o tom, že quetiapin se vylučuje do mateřského mléka, ale míra tohoto vylučování nebyla konzistentní. Kojícím ženám je proto třeba doporučit, aby během užívání quetiapinu nekojily.

Fertilita

U novorozenů, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně quetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků, včetně extraparamidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně, nebo poruchy příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svým účinkům na centrální nervový systém může quetiapin ovlivňovat aktivity vyžadující duševní bdělost. Proto musí být pacienti varováni, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali stroje do té doby, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při podávání quetiapinu jsou somnolence, závratě, sucho v ústech, mírná astenie, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie.

Podobně jako u jiných antipsychotik souviselo s podáváním quetiapinu zvýšení hmotnosti, synkopa, neuroleptický maligní syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém.

Výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou quetiapinem je uvedena v následující tabulce ve formátu doporučeném Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Nežádoucí účinky jsou tříděny následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: pokles hemglobinu²³

Časté: leukopenie^{1, 29}, snížený počet neutrofilů, zvýšený počet eozinofilů²⁸

Méně časté: trombocytopenie, anemie, snížený počet krevních destiček¹⁴,

Vzácné: agranulocytóza²⁷ Není známo: neutropenie¹

Poruchy imunitního systému

Méně časté: hypersensitivita (včetně alergické kožní reakce)

Velmi vzácné: anafylaktická reakce⁶

Endokrinní poruchy

Časté: hyperprolaktinemie ¹⁶, snížení celkového T₄²⁵, snížení volného T₄²⁵, snížení celkového T3²⁵, snížení TSH²⁵

Méně časté: snížení volného T₃²⁵, hypotyreóza²²

Velmi vzácné: nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: zvýšené hladiny sérových triglyceridů^{11, 31}, zvýšení celkového cholesterolu (zejména

1231    1831    931

LDL cholesterolu) ^, , snížení HDL cholesterolu ^, , zvýšení tělesné hmotnosti ^,

Méně časté: hyponatrémie²⁰, Diabetes mellitus ^1,5,6 Velmi vzácné: metabolický syndrom³⁰

Psychické poruchy

Časté: abnormální sny, noční můry, sebevražedné představy a chování²¹

Vzácné: somnambulismus a příbuzné reakce jako je mluvení ve spánku a příjem potravy ve

spánku (sleep related eating disorder)

Poruchy nervového systému

Velmi časté: závratě ⁴¹⁷, somnolence^2,17, bolest hlavy

Časté: synkopa ^4,17 extrapyramidové příznaky ¹²², dysartrie

Méně časté: záchvaty¹ , syndrom neklidných nohou, tardivní diskneze^1,6

Srdeční poruchy

Časté: tachykardie⁴, palpitace²⁴

Méně časté: prodloužení QT intervalu^1,13,19

Oční poruchy:

Časté: rozmazané vidění

Cévní poruchy

Časté: ortostatická hypotenze^4,17 Vzácné: venózní tromboembolismus¹

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: rinitida, dyspnoe²⁴

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: sucho v ústech Časté: zácpa, dyspepsie, zvracení ²⁶ Méně časté: dysfagie⁸ Vzácné: pankreatitida^{1 2}

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšené hladiny sérových transamináz, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT, AST)³, zvýšené hladiny gama-glutamyltransferázy^{4 5} Vzácné: žloutenka^{6 7 8 9}, hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: angioedém⁶, Stevens-Johnsonův syndrom⁶ Neznámé: toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné: rhabdomyolýza

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím

Není známo: syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté: sexuální dysfunkce

Vzácné: priapismus, galaktorea, otok prsu, poruchy menstruace

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté: příznaky z vysazení ^{1 10}

Časté: mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie

Vzácné: neuroleptický maligní syndrom¹, hypotermie

Vyšetření

Vzácné: zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi¹⁵

10    Následující příznaky z vysazení byly pozorovány nejčastěji u akutních placebem kontrolovaných klinických studií v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Incidence těchto reakcí se významně snížila 1 týden po vysazení.

11    Triglyceridy > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (pacienti > 18 let) nebo > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (pacienti < 18 let) naměřené alespoň jednou.

12    Cholesterol > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) (pacienti > 18 let) nebo > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/l) (pacienti < 18 let) naměřený alespoň jednou. Zvýšení LDL cholesterolu o > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l) bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna mezi pacienty, kteří měli toto zvýšení, byla 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).

13    Viz text níže

14    Krevní destičky < 100 x 10⁹/l nejméně v jednom případě

15    Dle hlášení nežádoucích příhod (z klinických studií) týkajících se zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, které není spojeno s neuroleptickým maligním syndromem

16    Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 pg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 30 pg/l (> 1304,34 pmol/l) u žen naměřené kdykoli.

17    Může vést k pádům.

18    HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen naměřený kdykoli.

19    Incidence pacientů, kteří mají změnu QTc intervalu od < 450 ms do > 450 ms s > 30 ms zvýšením. V placebem kontrolovaných studiích s quetiapinem byla průměrná změna a incidence pacientů, u kterých byl zaznamenán posun na klinicky významnou úroveň podobná mezi quetiapinem a placebem.

20    Změna z > 132 mmol/l na < 132 mmol/l naměřená alespoň jednou.

21    V průběhu léčby quetiapinem nebo krátce po jejím ukončení byly hlášeny případy sebevražedných představ nebo sebevražedného chování (viz body 4.4 a 5.1).

22    Viz bod 5.1.

23    Snížení hemoglobinu na < 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů, < 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen alespoň jednou se objevilo u 11 % pacientů s quetiapinem ve všech studiích včetně otevřených studií.

U těchto pacientů bylo průměrné maximální snížení hemoglobinu -1,50 g/dl naměřené kdykoli.

24    Tato hlášení se často vyskytla v souvislosti s tachykardií, závratěmi, ortostatickou hypotenzí a/nebo skrytými srdečními/respiračními onemocněními.

25    Na podkladě posunu od normálních hodnot k potenciálně klinicky závažným hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je definován jako < 0,8 krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 mlU/l naměřené kdykoliv.

26    Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (> 65 let věku).

27    Posun v počtu neutrofilů z > 1,5 x 10⁹/l na počátku léčby na < 0,5 x 10⁹/l kdykoliv během léčby.

28    Na podkladě změny z normálních hodnot na počátku léčby na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv v průběhu ve všech klinických studiích. Posun hodnot eozinofilů je definován jako > 1 x 10⁹ buněk/l naměřené kdykoliv.

29    Na podkladě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené kdykoliv v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot bílých krvinek je definován jako < 3x10⁹ buněk/l naměřený kdykoliv.

30    Na podkladě hlášení metabolického syndromu jako nežádoucího účinku ze všech klinických studií s quetiapinem.

31    U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení vice než jednoho z metabolických faktorů - tělesné hmotnosti, krevní glukózy a lipidů (viz bod 4.4).

32    Viz bod 4.6.

Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení QT interval, ventrikulámí arytmie,

náhlého nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes, což je považováno za

charakteristický účinek pro tuto skupiny léků.

Děti a dospívající (10 až 17 let věku)

U dětí a dospívaj ících j e třeba počítat s výskytem stej ných nežádoucích účinků léku, j ako j sou uvedeny výše u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky léku, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících pacientů (10 až 17 let věku) než v dospělé populaci nebo nežádoucí účinky léku, které nebyly v dospělé populaci zjištěny.

akutním předávkování až 30 g quetiapinu. Po uvedení přípravku na trh byly popsány případy předávkování samotným quetiapinem vedoucí k úmrtí, nebo kómatu. Dále byly při předávkování quetiapinem v monoterapii hlášeny následující účinky: prodloužení QT intervalu, záchvaty, status epilepticus, rhabdomyolýza, respirační deprese, zadržování moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost.

U pacientů s dříve diagnostikovaným závažným srdečným onemocněním může být větší riziko vlivu předávkování (viz bod 4.4 Kardiovaskulární onemocnění).

Léčba předávkování

Quetiapin nemá žádné specifické antidotum. V případech těžké intoxikace je třeba vždy vzít v úvahu možnost současné intoxikace několika léky. Doporučují se postupy intenzivní péče, včetně zajištění a udržování průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení adekvátního přísunu kyslíku a ventilace a monitorování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv prevence absorpce během předávkování nebyla studována, může být u závažných intoxikací indikován výplach žaludku, pokud možná provedený do jedné hodiny po požití. Může se zvážit podání aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování quetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např. intravenózním podáním tekutin či sympatomimetik. Adrenalin a dopamin není vhodný, neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů quetiapinem.

Pečlivý lékařský dohled a monitorování musí pokračovat až do úplného vyléčení pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika ATC kód: N05AH04

Mechanismus účinku

Quetiapin je atypicky působící antipsychotikum. Quetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, N-desalkylquetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Quetiapin a N-desalkylquetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT₂) a dopaminovým D₁ a D₂ receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT₂ oproti D2 receptorům pravděpodobně přispívá k antipsychotickým vlastnostem a nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) quetiapinu. N-desalkylquetiapin má také vysokou afinitu k noradrenalinovým transportérům (NET). Quetiapin a N-desalkylquetiapin mají rovněž vysokou afinitu k histaminovým a alfa₁-adrenergním receptorům a nízkou afinitu k alfa₂-adrenergním a serotoninovým 5HT_1A receptorům. Quetiapin má nepatrnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům.

Farmakodynamické účinky

Quetiapin prokázal účinek v testech antipsychotických účinků, jako jsou testy na podmíněné obranné reflexy. Potlačuje také účinek dopaminových agonistů, měřený jak behaviorálně tak elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentrace dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech predikce extrapyramidových nežádoucích účinků je quetiapin odlišný od standardních antipsychotik a má atypický profil. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D₂ receptorů. Quetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování D₂ receptorů. Při dlouhodobém podávání má quetiapin selektivní účinek na limbický systém tím, že vytváří depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních, dopaminergních neuronů. Po jednorázovém a dlouhodobém podání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje quetiapin minimální riziko dystonie. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že quetiapin by měl vyvolávat minimální riziko výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků, a byla rovněž vyslovena hypotéza, že látky s nízkým rizikem výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) mohou mít také menší schopnost vyvolat tardivní dyskinézi (viz bod 4.8).

Klinická účinnost

Schizofrenie

Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různé dávky quetiapinu nebyly zjištěny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených quetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky quetiapinu v rozsahu 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst incidence extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost quetiapinu s okamžitým uvolňováním v prevenci relapsů schizofrenie nebyla potvrzena v zaslepených klinických studiích. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl quetiapin účinný v udržování klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což svědčí o jisté dlouhodobé účinnosti.

Bipolární _ porucha

Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, hodnotících dávky quetiapinu až do 800 mg/den, používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo divalproexem, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami léčenými quetiapinem a placebem.

Ve dvou studiích quetiapinu používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod vykazoval quetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici data z dlouhodobých studií účinnosti quetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o současném užívání quetiapinu s valproátem sodným nebo lithiem v léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v

6. týdnu. Nejsou k dispozici údaje z kombinované terapie trvající déle než 6 týdnů.

Průměrná dávka quetiapinu v posledním týdnu u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, byla přibližně 600 mg denně a u 85 % reagujících pacientů byla v rozmezí 400 - 800 mg denně.

Ve 4 klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně silnými až silnými depresivními epizodami při bipolární poruše typu I nebo II byly výsledky léčby quetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 mg a 600 mg v relevantních závěrečných parametrech významně lepší než ve skupině pacientů léčených placebem: průměrné zlepšení MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50 % zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozím hodnotám.

Mezi pacienty, kteří dostávali dávku 300 mg a 600 mg quetiapinu nebyly zjištěny rozdíly ve velikosti účinku.

V    pokračující fázi u dvou z těchto klinických studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů odpovídajících na quetiapin v dávce 300 mg a 600 mg, je v porovnání se skupinou dostávající placebo, účinná na symptomy deprese, ale ne na symptomy mánie.

Ve dvou studiích hodnotících účinnost quetiapinu v kombinaci se stabilizátory nálady při prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními a smíšenými epizodami, se kombinace quetiapinu se stabilizátory nálady ukázala jako účinnější než monoterapie samotnými stabilizátory nálady na prodloužení doby do recidivy kterékoli náladové epizody (manické, smíšené, depresivní). V této studii byl quetiapin podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 až 800 mg denně v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V    jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byl quetiapin účinnější než placebo v prodloužení doby do objevení se jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s quetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině

s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Při porovnání výsledků u pacientů, kteří odpovídali na léčbu quetiapinem a buď pokračovali v léčbě quetiapinem nebo došlo ke změně léčby na lithium, výsledky ukázaly, že přechod na lithium nebyl spojen s prodloužením doby do rekurence epizody.

Klinické studie prokázaly, že quetiapin je účinný u schizofrenie a mánie při podávání dvakrát denně, přestože má farmakokinetický poločas asi 7 hodin. Toto zjištění bylo potvrzeno i výsledky vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), která prokázala, že se quetiapin váže na receptory pro 5HT₂ a D₂ až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg denně nebyla hodnocena.

Klinická bezpečnost

V    krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro quetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární manie: 11,2 % pro quetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván quetiapin ve srovnání s placebem, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní nemoci (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro quetiapin a 3,8 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u depresivní nemoci byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro quetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo.

V    krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u starších pacientů s depresivní nemocí byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro quetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidové poruchy, tremoru, dyskineze, dystonie, neklidu, mimovolních svalových kontrakcí, psychomotorické hyperaktivity a svalové ztuhlosti) nepřekročily 4 % v žádné léčebné skupině.

V    krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených quetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené quetiapinem s přírůstkem > 7 % tělesné hmotnosti kolísal od 5,3 % u denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván quetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s quetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s quetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg a 48. týden randomizované fáze byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti 3,22 kg ve srovnání s tělesnou hmotností na počátku otevřené fáze.

U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg a 48. týden randomizované fáze byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti 0,89 kg ve srovnání s tělesnou hmotností na počátku otevřené fáze.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související sdemencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených quetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích při použití monoterapie u pacientů s výchozím počtem neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l, byla incidence alespoň jednoho výskytu počtu neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l 1,9% u pacientů léčených quetiapinem, v porovnání s 1,3 % u pacientů léčených placebem. Incidence posunu na > 0,5 až < 1,0 x 10⁹/l byla stejná (0,2 %) u pacientů léčených quetiapinem a pacientů, kteří dostávali placebo. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s aktivním komparátorem; pacienti s výchozím počtem neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l), byla u pacientů léčených quetiapinem incidence alespoň jednoho výskytu poklesu počtu neutrofilů < 1,5 x 10⁹ /l 2,9 % a incidence poklesu na < 0,5 x 10⁹/l byla 0,21 %.

Léčba quetiapinem byla spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislým na dávce. Výskyt posunu TSH byl 3,2 % pro quetiapin vs. 2,7 % pro placebo. Výskyt reciprokých klinicky potenciálně významných posunů T₃ nebo T₃ a TSH byl v těchto studiích velmi vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypotyreózy.

Pokles celkového T₄ a volného T₄ byl maximální během prvních 6 týdnů léčby quetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. U přibližně 2/3 ze všech případů, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení quetiapinu k úpravě hladin celkového T₄ a volného T₄.

Katarakta/zákal oční čočky

V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál quetiapinu (200-800 mg/den) oproti risperidonu (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšeným stupněm opacity oční čočky vyšší u quetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %) u pacientů s expozicí alespoň 21 měsíců.

Děti a dospívající (10 až 17 let věku)

Účinnost a bezpečnost quetiapinu v léčbě mánie byla zkoumána v 3 týdenní, placebem kontrolované studii (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 - 17 let). Přibližně 45 % pacientů mělo rovněž diagnózu ADHD. Dále byla uskutečněna 6 týdenní, placebem kontrolovaná studie s quetiapinem v léčbě schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13 - 17 let). Pacienti, u nichž bylo známo, že v minulosti neodpovídali na léčbu quetiapinem byli z obou studií vyřazeni. Léčba quetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den a v den 2 zvýšena na 100 mg/den; následně byla dávka titrována po přírůstcích 100 mg/den dva až třikrát denně do cílové dávky (400 -600 mg/den u mánie; 400 - 800 mg/den u schizofrenie).

Rozdíl ve změně průměrů celkového skóre YMRS stanovených metodou nejmenších čtverců (LS průměr; LS mean) oproti výchozímu období (aktivní látka mínus placebo) ve studii zaměřené na mánii byl -5,21 pro quetiapin 400 mg/den a -6,56 pro quetiapin 600 mg/den. Podíly pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate; zlepšení YMRS > 50 %) byly 64% pro quetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % v placebo rameni.

Rozdíl ve změně LS průměrů celkového skóre PANSS oproti výchozímu období (aktivní látka mínus placebo) byl -8,16 pro quetiapin 400 mg/den a -9,29 pro quetiapin 800 mg/den. Ani nízká dávka (400 mg/den) ani vysoké dávkování (800 mg/den) quetiapinu nebylo významně lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů odpovídajících na léčbu, přičemž odpověď na léčbu byla definována jako > 30 % snížení celkového skóre PANSS oproti výchozímu období. Jak u mánie, tak u schizofrenie vedly vyšší dávky k početně nižšímu podílu pacientů odpovídajících na léčbu.

K dispozici nejsou žádná data o přetrvávání účinnosti nebo prevenci opakovaného výskytu epizod v této věkové skupině.

26týdenní otevřená pokračovací studie navazující na akutní studie (n = 380 pacientů) s flexibilním dávkováním quetiapinu 400 - 800 mg/den poskytla další údaje o bezpečnostni quetiapinu. U dětí a dospívajících byla nahlášena zvýšení krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové příznaky a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz bod 4.4 a 4.8).

Extrapyramidové příznaky

V    krátkodobé, placebem kontrolované studii s monoterapií u dospívajících pacientů (13 - 17 let věku) se schizofrenií činila souhrnná incidence extrapyramidových příznaků 12,9 % u quetiapinu a 5,3 % u placeba, avšak incidence jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie, tremor, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorický hyperaktivita, svalová ztuhlost, dyskineze) nepřesáhly 4,1 % v žádné ze skupin léčených hodnoceným léčivým přípravkem.

V    krátkodobé, placebem kontrolované studii v monoterapii u dětí a dospívajících pacientů (10 -

17    let věku) s bipolární mánií činila souhrnná incidence extrapyramidových příznaků 3,6 % u quetiapinu a 1,1 % u placeba. V dlouhodobé otevřené studii schizofrenie a bipolární mánie činila souhrnná incidence s léčbou spojených extrapyramidových příznaků 10 %.

Zvýšení tělesné hmotnosti

V    krátkodobých studiích s dětskými pacienty (10 - 17 let věku) došlo u 17 % pacientů léčených quetiapinem a 2,5 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, ke zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 %. Při korekci s ohledem na normální růst v čase bylo jako míra klinicky významné změny použito zvýšení indexu tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI) o nejméně 0,5 směrodatné odchylky oproti stavu na počátku procedury; 18,3 % pacientů, kteří byli léčeni quetiapinem po dobu nejméně 26 týdnů splňovalo toto kritérium.

Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

V    krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích pediatrických pacientů mladších

18    let se schizofrenií činila incidence událostí souvisejících se sebevraždami 1,4 % (2/147) u quetiapinu a 1,3 % (1/75) u placeba. V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů mladších 18 let s bipolámí mánií činila incidence událostí souvisejících se sebevraždami 1,0 % (2/193) u quetiapinu a 0 % (0/90) u placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Quetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost quetiapinu není významně ovlivněna při podání s jídlem. Vrcholové molární koncentrace aktivního metabolitu norquetiapinu v ustáleném stavu je 35 % v porovnání s quetiapinem. Quetiapin a norquetiapin mají ve schváleném dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku.

Distribuce

Quetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace.

Quetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech. Po podání radioaktivně značeného quetiapinu je méně než 5 % původní látky vylučováno močí nebo stolicí v nezměněné formě. Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolizmu quetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norquetiapin se primárně tvoří a vylučuje hlavně prostřednictvím CYP3A4.

Přibližně 73 % radioaktivní látky se vylučuje močí a 21 % stolicí

Quetiapin a některé jeho metabolity (včetně N-desalkylquetiapinu) byly shledány slabými inhibitory in vitro aktivity lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. In vitro CYP inhibice je pozorována pouze v koncentracích přibližně 5 až 50krát vyšších než jsou koncentrace pozorované u člověka při podávání účinné dávky v rozpětí od 300 do 800 mg denně. Na základě těchto in vitro pozorování je nepravděpodobné, že by souběžné podávání quetiapinu s jinými léky vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450. Ze studií na zvířatech vyplývá, že quetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Ve specifické interakční studii u psychotických pacientů však nebyl pozorován vzestup aktivity cytochromu P450 po podání quetiapinu.

Eliminace

Poločas eliminace quetiapinu a norquetiapinu je asi 7 hodin a 12 hodin. Průměrná molární frakce dávky volného quetiapinu a aktivního metabolitu norquetiapinu vyloučeného do moči je méně než 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví

Farmakokinetika quetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti

Průměrná clearance quetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve věku 18-65 let.

Porucha funkce ledvin

U osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m²) je průměrná clearance quetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot zdravých jedinců.

Porucha funkce jater

Průměrná plazmatická clearance quetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů se známou poruchou funkce jater (stabilizovaná alkoholická jaterní cirhóza). Vzhledem k tomu, že quetiapin je metabolizován převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s poruchou jaterních funkcí. U těchto pacientů je nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Děti a dospívající (10 až 17 let věku)

Vzorky pro farmakokinetickou analýzu byly odebrány u 9 dětí ve věku 10 - 12 let a 12 dospívajících, u nichž quetiapin dosáhl rovnovážné koncentrace při dávkování 400 mg dvakrát denně. Po dosažení rovnovážného stavu byly plazmatické hladiny mateřské látky, quetiapinu, vztažené k dávce u dětí a dospívajících (10 - 17 let věku) podobné hladinám u dospělých, ačkoli C_max u dětí byla na horním konci rozpětí koncentrací pozorovaných u dospělých. AUC a C_max aktivního metabolitu, norquetiapinu, byly vyšší, přibližně 62 % respektive 49 % u dětí (10 - 12 let) a 28 % respektive 14 % u dospívajících (13 - 17 let) ve srovnání s dospělou populací.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity.

U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní úrovni expozice pozorovány následující rozdíly, které dosud ještě nebyly potvrzeny dlouhodobými klinickými studiemi:

U potkanů byla pozorována depozice pigmentu ve štítné žláze a adenom. U opic rodu cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy a snížení plazmatických hladin T₃, snížení koncentrace hemoglobinu a pokles počtu červených a bílých krvinek. U psů byla nalezena opacita čočky a katarakta (Katarakta/zákal oční čočky viz bod 5.1).

Tato zjištění je nutné vzít v úvahu při zvažování prospěchu léčby quetiapinem oproti bezpečnostním rizikům pro pacienta.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Hypromelóza 2910/15 Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Magnesium-stearát

Granulovaná mikrokrystalická celulóza Mastek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:

2⁵ mg:

Červený a žlutý oxid železitý (E 172)

Hypromelóza 2910 (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400 Oranžová žluť (E110)

100 mg:

Žlutý oxid železitý (E 172)

Hypromelóza 2910 (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400

200 mg

Hyprolóza (E463)

Hypromelóza 2910 (E464)

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

36 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Neprůhledný PVC/Al blistr Velikost balení:

25 mg : 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 100x1, tablet (v blistrech po 10 tabletách) 100 mg : 20, 30, 50, 60, 90, 100, 100x1, tablet (v blistrech po 10 tabletách) 200 mg : 20, 30, 50, 60, 90, 100, 100x1, tablet (v blistrech po 10 tabletách)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLOA

Quetiapin Bluefish    25 mg:    68/172/09-C

Quetiapin Bluefish    100 mg:    68/173/09-C

Quetiapin Bluefish    200 mg:    68/175/09-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.2.2009 / 17.9.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

11.12.2013

22/22

1

   Viz bod 4.4.

2

   Může se vyskytnout Somnolence, obvykle během prvních dvou týdnů léčby. Při dalším podávání quetiapinu zpravidla ustoupí.

3

   U některých pacientů, kterým byl podáván quetiapin bylo pozorováno asymptomatické zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) nebo gamma-glutamyltransferázy. Tato zvýšení byla s pokračující terapií přípravkem Quetiapin Bluefish obvykle reverzibilní.

4

   Quetiapin Bluefish může stejně jako jiná antipsychotika, která blokují alfa₁ adrenergní receptory, vyvolat ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů se synkopami, zejména během období titrace úvodní dávky (viz bod 4.4).

5

   Ve velmi vzácných případech byla hlášena exacerbace preexistujícího diabetu.

6

   Výpočty výskytu frekvence těchto nežádoucích účinků j sou založen pouze na postmarketingových údajích.

7

   Hladiny krevního cukru nalačno > 126 mg/dl (> 7,0 mmol/1) nebo hladiny krevního cukru pojidle > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) se vyskytly alespoň v jednom případě

8

   Zvýšení výskytu dysfagie u quetiapinu ve srovnání s placebem bylo pozorováno pouze v klinických studiích u bipolární deprese.

9

   Na základě > 7 % vzestupu tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty. Objevuje se hlavně během prvních týdnech léčby u dospělých.

10

   Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let věku): > 20 pg/l (> 869.56 pmol/l) u mužů; > 26 pg/l

(> 1130,428 pmol/l) u žen kdykoli. Méně než 1 % pacientů mělo zvýšenou hladinu prolaktinu o > 100 pg/l.

11

   Vychází ze zvýšení nad klinicky významný práh (upraveno dle kritérií vydaných National Institute of Health) nebo zvýšení o > 20 mmHg u systolického nebo o > 10 mmHg u diastolického krevního tlaku kdykoli v průběhu dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných studií u dětí a dospívajících.

12

   Viz bod 5.1.

13

   Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí zjištěnou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a dospívajících v porovnání s dospělými spojena s odlišnými klinickými důsledky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nahlášené známky a příznaky předávkování jsou obecně ty, které vyplývají z vystupňování známých farmakologických účinků léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze.

V klinických studiích bylo hlášeno úmrtí po akutním předávkování 13,6 g, a v sledování po uvedení na trh už při dávce 6 g, samotného quetiapinu. Ovšem bylo také hlášeno přežití po