SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Plexxo 25 mg, tablety Plexxo 50 mg, tablety Plexxo 100 mg, tablety

2.    SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ

Jedna tableta přípravku Plexxo 25 mg obsahuje 25 mg lamotriginum.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 48,75 mg monohydrátu laktosy.

Jedna tableta přípravku Plexxo 50 mg obsahuje 50 mg lamotriginum.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 97,50 mg monohydrátu laktosy.

Jedna tableta přípravku Plexxo 100 mg obsahuje 100 mg lamotriginum.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 195 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Plexxo 25 mg:

Světle žluté, kulaté,

Plexxo 50 mg:

Světle žluté, kulaté,

Plexxo 100 mg:

Světle žluté tablety čtvercového tvaru s jednou vypouklou stranou a s druhou stranou plochou s rýhami dělícími tabletu na čtvrtiny. Tablety lze rozdělit na stejné dávky

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutická indikace

Epilepsie

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a starší

Přídatná léčba nebo monoterapie epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně tonicko-klonických záchvatů.

-    Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Plexxo se podává jako přídatná léčba, ale u

Lennox-Gastautova syndromu může být úvodním antiepileptickým lékem (AED).

Děti a dospívající od 2 do 12 let

-    Přídatná léčba epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně tonicko-klonických záchvatů a záchvatů spjatých s Lennox-Gastautovým syndromem.

-    Monoterapie u záchvatů typu absencí.

Bipolární porucha

Dospělí ve věku 18 let a starší

- Prevence depresivních epizod poruchy nálad u pacientů s bipolámí poruchou typu I, kteří mají převážně depresivní epizody (viz bod 5.1).

Přípravek Plexxo není indikován k akutní léčbě epizod mánie a deprese.

4.2 Dávkování a způsob podání

Tablety Plexxo lze dělit a je zapotřebí je polykat s malým množstvím vody.

Je-li to možné, doporučuje se užívat tablety vždy ve stejnou denní dobu, před nebo po jídle.

V případě, že se vypočítaná dávka lamotriginu (např. při léčbě dětí s epilepsií nebo u pacientů se zhoršenou funkcí jater) nerovná celým nebo rozděleným tabletám, má se podávat dávka rovná nejbližšímu nižšímu počtu celých nebo rozdělených tablet.

Znovuzahájení léčby

Při znovuzahájení léčby u pacientů, kteří z jakéhokoliv důvodu přestali užívat Plexxo, by měl předepisující lékař posoudit potřebu zvyšování dávky až po dávku udržovací, protože riziko závažné vyrážky je spojeno s vysokými úvodními dávkami a s překročením doporučeného postupného zvyšování dávek lamotriginu (viz bod 4.4). Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím opatrněji by mělo probíhat zvyšování dávek k dávce udržovací. Pokud je interval od ukončení podávání lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod 5.2), přípravek Plexxo by měl být zvyšován na udržovací dávku podle příslušného schématu.

Jestliže očekávaný přínos nepřeváží možné riziko, doporučuje se, aby přípravek Plexxo nebyl znovu podáván pacientům, kterým byla léčba ukončena z důvodu vyrážky spojené s léčbou lamotriginem.

Epilepsie

Doporučená stupňující se dávka a udržovací dávky pro dospělé a dospívající ve věku 13 let a starší (tabulka 1) a pro děti a dospívající od 2 do 12 let (tabulka 2) jsou uvedené níže. V důsledku rizika vzniku vyrážky by úvodní dávka a následné stupňování dávky neměla být překročena (viz bod 4.4).

Když byly vysazeny souběžné AED, nebo jiné AED/léčivé přípravky jsou dodány do léčebného režimu obsahujícího lamotrigin, měl by se zvážit možný účinek na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5).

Léčebný režim	1. a 2. týden	3. a 4. týden	Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie:	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně)	100 - 200 mg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 50 až 100 mg, dokud není dosaženo optimální odpovědi. Někteří pacienti vyžadují k dosažení požadované odpovědi denní dávku 500 mg
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim má být použit s valproátem bez ohledu na další současně podávanou léčbu	12,5 mg/den (podává se 25 mg obden)	25 mg/den (jednou denně)	100 - 200 mg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 25 až 50 mg, dokud není dosaženo optimální odpovědi.
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim má být použit bez valproátu, ale s: fenytoinem karbamazepinem fenobarbitalem primidonem rifampicinem lopinavirem/ritonavirem	50 mg/den (jednou denně)	100 mg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	200 - 400 mg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 100 mg, dokud není dosaženo optimální odpovědi. Někteří pacienti vyžadují k dosažení požadované odpovědi denní dávku 700 mg
Přídavná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim má být použit s jinými přípravky, které výrazně neinhibují, nebo neindukují lamotriginovou glukuronidaci	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně)	100 - 200 mg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o 50 až 100 mg, dokud není dosaženo optimální odpovědi.

Aby se u dětí zajistily přesné terapeutické dávky, je nutné průběžně sledovat tělesnou hmotnost a při její změně revidovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti ve věku dvou až šesti let budou potřebovat udržovací dávky na horní hranici doporučeného dávkového rozmezí.

Je-li při přídavné léčbě dosaženo kontroly epilepsie, současné užívání antiepileptik může být ukončeno, a pacienti mohou pokračovat v monoterapii přípravkem Plexxo.

Děti ve věku do 2 let

Údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako přídatné léčby epilepsie s parciálními záchvaty dětem ve věku od 1 měsíce do 2 let jsou omezené (viz bod 4.4). Nejsou žádná data o podávání u dětí do 1 měsíce. Plexxo se tedy nedoporučuje podávat dětem do 2 let. Přesto, pokud je na základě klinické potřeby rozhodnuto přípravek podat, viz body 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolární porucha

Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky u dospělých pacientů ve věku 18 let a starších jsou uvedeny níže v tabulkách. Přechodný režim zahrnuje zvyšování dávek lamotriginu k udržovací stabilizující dávce za více než šest týdnů (viz tabulka 3), po které jiné psychotropní přípravky a/nebo antiepileptika mohou být vysazeny, je-li to z klinického hlediska indikováno (viz tabulka 4). Úprava dávky následující po přidání dalších psychotropních přípravků a/nebo antiepileptik je rovněž uvedena níže (viz tabulka 5). Vzhledem k riziku výskytu kopřivky by úvodní dávka a následné zvyšování dávky nemělo být překročeno (viz bod 4.4).

Tabulka 3: dospělí ve věku 18 let a starší - doporučené zvyšování dávek až po celkovou denní stabilizující dávku u léčených _pro bipolární _poruchu

Léčebný režim	1. a 2. týden	3. a 4. týden	5. týden	Stabilizující dávka (6. týden)1
Monoterapie s lamotriginem, NEBO přídatnou terapií BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použit s jinými přípravky, které výrazně neinhibují, nebo neindukují lamotriginovou glukuronidaci	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	100 mg/den (jednou denně, nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	200 mg/den - obvykle cílová dávka pro optimální odpověď (jednou denně, nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) Dávky v rozmezí 100 až 400 mg/den užité v klinickcýh studiích)
Přídavná terapie S valproátem (inhi		aitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použit s valproátem bez ohledu na jinou podpůrnou léčbu	12,5 mg/den (podává se 25 mg obden)	25 mg/den (jednou denně)	50 mg/den (jednou denně, nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	100 mg/den - obvykle cílová dávka pro optimální odpověď (jednou denně, nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) Maximální denní dávka 200 mg může být podána v závislosti na klinické odpovědi
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použít bez valproátu, ale s: fenytoinem karbamazepinem fenobarbitalem primidonem rifampicinem lopinavirem/ritonavirem	50 mg/den (jednou denně)	100 mg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	200 mg/den (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)	V 6. týdnu 300 mg/den a je-li potřeba, dávka se zvýší v 7. týdnu na obvyklou cílovou dávku 400 mg/den k dosažení optimální odpovědi (rozdělené ve dvou dílčích dávkách)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známa (viz bod 4.5), se má zvyšovat dávkování lamotriginu způsobem doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

Tabulka 4: dospělí ve věku 18 let a starší - udržovací stabilizující celková denní dávka u bipolární poruchy _po vysazení souběžné léčby

Jakmile je dosažena cílová udržovací stabilizující denní dávka, ostatní přípravky mohou být vysazeny, jak je ukázano níže.

Léčebný režim	Současná stabilizující dávka lamotriginu (před vysazením)	1. týden (začátek vysazování léčby)	2. týden	3. týden (pokračování)*
Vysazování léčby valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5), závisející na původní dávce lamotriginu:
Když je valproát vysazen, zdvojnásobí se stabilizující dávka, nepřekračuje se zvýšení o více než 100 mg/týden	100 mg/den	200 mg/den	Udržovací dávka (200 mg/den) (rozděleně ve dvou dílčích dávkách)
	200 mg/den	300 mg/den	400 mg/den	Udržovací dávka (400 mg/den)
Vysazování induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5), závisející na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim má být použít při vysazení následujících přípravků: fenytoinu karbamazepinu fenobarbitalu primidonu rifampicinu lopinaviru/ritonaviru	400 mg/den	400 mg/den	300 mg/den	200 mg/den
	300 mg/den	300 mg/den	225 mg/den	150 mg/den
	200 mg/den	200 mg/den	150 mg/den	100 mg/den
Vysazování přípravků, které významně NEinhibují ani NEindukují lamotriginovou glukuronidaci (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být použit při vysazení přípravků, které výrazně neinhibují, ani neindukují lamotriginovou glukuronidaci	Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (dávka 200 mg/den rozdělená ve dvou dílčích dávkách) (dávkovací rozmezí 100 až 400 mg/den)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim dávkování lamotriginu řídit způsobem doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

* Je-li třeba, může být dávka zvýšena až na 400 mg/den.

Tabulka 5: dospělí ve věku 18 let a starší - nastavení denní dávky lamotriginu po přidání _ jiných přípravků u bipolární _poruchy:

S nastavením denní dávky lamotriginu při přidání jiných přípravků nejsou klinické zkušenosti. Nicméně, na základě interakčních studií s jinými přípravky, byla vytvořena následující doporučení:

Léčebný režim	Současná stabilizující dávka lamotriginu (před nasazením přídavné léčby)	1. týden (začátek s přídavnou léčbou)	2. týden	3. týden a další
Přidání valproátu (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5), závisející na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim má být použít s valproátem bez ohledu na další současně podávanou léčbu	200 mg/den	100 mg/den	Udržovací dávkování (100 mg/den)
	300 mg/den	150 mg/den	Udržovací dávkování (150 mg/den)
	400 mg/den	200 mg/den	Udržovací dávkování (200 mg/den)
Přidání induktorů lamotriginové glukuronidace pacientům NEužívajícím valproát (viz bod 4.5), závisející na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim má být použít, při přidání následujících přípravků bez valproátu: fenytoinu karbamazepinu fenobarbitalu primidonu rifampicinu lopinaviru/ritonaviru	200 mg/den	200 mg/den	300 mg/den	400 mg/den
	150 mg/den	150 mg/den	225 mg/den	300 mg/den
	100 mg/den	100 mg/den	150 mg/den	200 mg/den
Přidání přípravků BEZ signifikantní inhibice, nebo indu bod 4.5):			cce lamotriginové glukuronidace (viz
Tento dávkovací režim má být použit, při přidání jiných přípravků bez signifikantní inhibice, nebo indukce lamotriginové glukuronidace	Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (200 mg/den; dávkovací rozmezí 100 - 400 mg/den)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu řídit způsobem doporučeným pro kombinaci s valproátem.

Ukončení podávání lamotriginu pacientům s bipolární poruchou

Při náhlém vysazení lamotriginu se v klinických studiích v porovnání s placebem neprokázal zvýšený výskyt zhoršení nebo vzniku nežádoucích účinků. Proto pacienti mohou ukončit léčbu přípravkem Plexxo bez postupného snižování dávek.

Děti a dospívající do 18 let

Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje podávat Plexxo dětem do 18 let (viz bod 4.4).

Obecná doporučení pro dávkování přípravku Plexxo u zvláštních skupin pacientů

Ženy užívající hormonální antikoncepci

U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 pg/150 pg) bylo prokázano přibližně dvojnásobné zvýšení clearance lamotriginu vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu. Po titraci může být potřeba vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi. V průběhu týdne bez medikace („týden bez tablet“) bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladiny lamotriginu. Není možné vyloučit výskyt nežádoucích účinků souvisejících s dávkou, proto by se mělo zvažovat užívání antikoncepce bez týdne bez medikace, jako léčbu první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5).

Začátek léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace

Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu zvýšit až na dvojnásobek (viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se od doby zahájení podávání hormonální antikoncepce dávka lamotriginu zvýšila každý týden o 50 až 100 mg/den, podle individuální klinické odpovědi. Zvýšení dávky by nemělo překročit toto rozmezí, pokud klinická odpověď nepodpoří výraznější zvýšení. Měření plazmatických koncentrací lamotriginu před a po zahájení užívání hormonální antikoncepce mohou být brána jako potvrzení, že je původní koncentrace lamotriginu udržována. Je-li to nutné, dávka by měla být upravena. Ženám užívajícím hormonální antikoncepci, jejichž režim zahrnuje jeden týden bez léčby („týden bez tablet“), by monitorování plazmatické hladiny lamotriginu mělo být provedeno během 3. týdne aktivní léčby, tj. v 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Proto by jako lék první volby měla být zvažována antikoncepce bez týdne bez medikace (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5)

Ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace

Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu snížit až o 50 % (viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se postupné snižování denní dávky lamotriginu o 50 - 100 mg každý týden (rychlostí nepřesahující 25 % celkové denní dávky týdně) během třítýdenního období, jestliže klinická odpověď nenaznačuje jinak. Měření plazmatických koncentrací lamotriginu před a po ukončení užívání hormonální antikoncepce může být bráno jako potvrzení udržení původní koncentrace lamotriginu. Ženám, které si přejí ukončit užívání hormonální antikoncepce zahrnující jeden týden bez léčby („týden bez tablet“), by mělo být provedeno monitorování plazmatické hladiny lamotriginu během 3. týdne aktivní léčby, tj. v 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Vzorky pro posouzení hladin lamotriginu po trvalém ukončení užívání antikoncepčních tablet by neměly být odebírány v průběhu prvního týdne po ukončení antikoncepce.

Začátek léčby lamotriginem u pacientek, které již užívají hormonální antikoncepci Zvyšování dávky by mělo sledovat normální doporučené dávkování popsané v tabulkách.

Zahájení a ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a UŽÍVAJÍ induktory lamotriginové glukuronidace Přizpůsobení doporučené udržovací dávky lamotriginu nemusí být potřebné.

Užívání s atazanavirem/ritonavirem

Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě atazanavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.

U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory glukuronidizace, může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává atazanavir/ritonavir, nebo snížit, pokud se atazanavir/ritonavir vysazuje. Před a v průběhu 2 týdnů po zahájení nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny lamotriginu v plazmě, aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Užívání s lopinavirem/ritonavirem

Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě lopinavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.

U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory glukuronidizace, může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává lopinavir/ritonavir, nebo snížit, pokud se lopinavir/ritonavir vysazuje. Před a v průběhu 2 týdnů po zahájení nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny lamotriginu v plazmě, aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Pacienti nad 65 let

Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz bod 5.2).

Pacienti s renální dysfunkcí

Pacientům s onemocněním ledvin je podávání přípravku Plexxo možné se zvýšenou obezřetností. U pacientů s terminálním stádiem renálního selhání se úvodní dávky lamotriginu mají řídit průvodní medikací. Snížení udržovací dávky je zapotřebí u pacientů s výrazným snížením renálních funkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s hepatální dysfunkcí

Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou hepatální dysfunkcí (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou hepatální dysfunkcí (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 75 %. Zvyšované a udržovací dávky mají být upraveny podle klinické odezvy (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

-    Hypersenzitivita na karbamazepin nebo fenytoin (kvůli možným křížovým reakcím).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní vyrážka

Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu.

Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) po použití lamotriginu (viz bod 4.8). Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí.

Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba přípravkem Plexxo má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou.

Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo DRESS po užití lamogtriginu, přípravek Plexxo nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých s epilepsií ve studiích byla přibližně 1 : 500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako Stevensův-Johnsonův syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární poruchou se výskyt závažných kožních reakcí pohyboval přibližně 1 : 1000.

U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z několika studií naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí s epilepsií 1 : 300 až 1 : 100.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

-    s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2);

-    se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Rovněž se doporučuje opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných antiepileptikách, jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla přibližně trojnásobná u těchto pacientů než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (děti, dospívající a dospělé), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci přípravku Plexxo, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s léčbou lamotriginem. Doporučuje se, aby přípravek Plexxo nebyl opět podán pacientům, kterým bylo ukončené podávání lamotriginu z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě lamotriginem, pokud případný přínos jasně nepřesahuje možné riziko.

Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, faciální edém a abnormality krve a jater a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8). Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Vzniknou-li tyto příznaky a symptomy, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jinou jejich příčinu, má se zastavit podávání přípravku Plexxo.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se při opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu příznaků, které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy související s předchozí léčbou lamotriginem, by se lamotrigin již neměl znovu podávat.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích, včetně epilepsie a bipolární poruchy, byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování (suicidalita). Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik (včetně lamotriginu) ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování (viz bod 5.1).

Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u lamotriginuProto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby, které o pacienty pečují) by měli být upozorněni na to, že v případě vzniku příznaků sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární poruchy, včetně přípravku Plexxo. Proto by pacienti užívající přípravek Plexxo k léčbě bipolární poruchy měli být pečlivě sledování se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a suicidalitu, hlavně na začátku léčby, nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou sebevražedného chování nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby význačnou měrou vyskytují sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek, nebo sebevražedných pokusů, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo náhlému vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly náhle, nebo nebyly pozorovány jako pacientovy úvodní příznaky, je třeba zvážit změnu léčebného režimu včetně možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu

U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 gg/150 gg) bylo prokázano zvýšení clearance lamotriginu přibližně dvojnásobně vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu (viz bod 4.5). Snížení hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být potřeba vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi.

Při ukončení hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení koncentrace lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacientky by měly být sledovány s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace, a které užívají hormonální antikoncepci zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému zvýšení hladin lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Kolísíní hladin lamotriginu v tomto pořadí může být spojeno s nežádoucími účinky. Proto by mělo být zváženo podávání hormonální antikoncepce bez týdne bez medikace jako léčba první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce, nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly sledovány, ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce

V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci lamotriginu a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/ levonorgestrel) došlo k mírnému zvýšení clearance levonorgestreloru a změně plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést ke snížení účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty s lamotriginem. Pacientky by proto měly být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu, jako je menstruační krvácení mimo obvyklé období.

Dihvdrofolátreduktáza

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje možnost interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované jednoroční aplikace však lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech; významné změny koncentrace folátů v erytrocytech lamotrigin nevyvolal ani během pětileté aplikace.

Renální selhání

Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly zjištěny významně odlišné plasmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin

Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Plexxo pacientům léčeným jinými přípravky obsahujícími lamotrigin.

Pomocné látky přípravku Plexxo:

Tablety přípravku Plexxo obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Vývoj u dětí

Nejsou dostupná data zkoumající vliv lamotriginu na růst, sexuální dospívání, kognitivní a emocionální vývoj a na vývoj týkající se chování u dětí.

Bezpečnost spojená s epilepsií

Tak jako je tomu u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení aplikace lamotriginu může znovu vyprovokovat (rebound) epileptické záchvaty. Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (například exantém) k náhlému vysazení tohoto léčiva, má se Plexxo vysazovat postupným snižováním dávky v průběhu dvou týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty včetně status epilepticus, mohou vést k rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálním zakončením. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četností křečí místo zlepšení. U pacientů s více než jedním typem křečí by měl být zvážen přínos kontroly jednoho typu křečí oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu křečí.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické křeče.

Dosavadní data poukazují na to, že klinické odpovědi na kombinaci s induktory enzymů jsou menší, než na kombinaci bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigine k léčbě záchvatů typu absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech pacientů.

Bezpečnost spojená s bipolární poruchou

Děti a dospívající do 18 let

U dětí a dospívajících se závažnou depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly pouze provedeny na dospělých.

Bylo prokázáno, že enzym UDP-glukuronyl transferáza se podílí na metabolizmu lamotriginu. Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici jaterních enzymů zprostředkovávajících oxidační biotransformaci léčiv a interakce mezi lamotriginem a léčivými přípravky metabolizovanými cestou cytochromu P450 je rovněž nepravděpodobná. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tabulka 6: působení jiných léčivých přípravků na glukuronidaci lamotriginu

Přípravky, které signifikantně inhibují glukuronidaci lamotriginu	Přípravky, které signifikantně indukují glukuronidaci lamotriginu	Přípravky, které nemají signifikantní inhibiční ani indukční účinek na glukuronidaci lamotriginu
Valproát	fenytoin	oxkarbazepin
	karbamazepin	felbamate
	fenobarbital	gabapentin
	primidon	levetiracetam
	rifampicin	pregabalin
	lopinavir/ritonavir	topiramat
	atazanavir/ritonavir*	zonisamid
	kombinace ethinylestradiol/	lithium
	levonorgestrel**	bupropion olanzapin

*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2)

* * Ostatní perorální kontraceptiva a HRT léčba nebyla studována, i když mohou mít podobný vliv na farmakokinetiku lamotriginu (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce zahrnující antiepileptika

Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívající souběžnou léčbu s valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Antiepileptika s vlastnostmi induktorů hepatálních enzymů biotransformujících léčiva a induktorů lamotriginové glukuronidace (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon) urychlují metabolizaci lamotriginu. U pacientů souběžně užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídavném zavedení lamotriginové terapie hlášeny nežádoucí příznaky ze strany centrálního nervového systému zahrnující závrať, ataxii, diplopii, rozmazané vidění a nauzeu. Takovéto příhody obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu. Podobné účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých dospělých dobrovolniků, ale snížené dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících dávky 200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovliňuje metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů užívajících souběžnou léčbu s oxkarbazepinem by měl být použít léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné léčbě bez valproátu a bez induktorů lamotriginové glukoronidace (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících současné užívání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) se neprojevilo klinicky významným účinkem na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin s gabapentinem, nebo pouze lamotrigin, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou činitelů. Tato data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje farmakokinetiku lamotriginu.

Ustálený stav plazmatických koncentrací lamotriginu nebyl ovlivněn souběžným podáním pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází k farmakokinetickýcm interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za následek 15% zvýšení koncentrace topiramatu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při soubežném užití zonisamidu (200 až 400 mg/den) s lamotriginem (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek na farmakokinetiku lamotriginu.

I když byly hlášeny změny plasmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plasmatické koncentrace souběžně aplikovaných antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazby na plasmatické proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky

Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla změněna současným podáním lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný efekt na farmakokinetiku jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlyopouze k mírnému vzestupu hodnot AUC glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Účinek této veličiny není obecně očekáván jako klinicky relevantní. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky signifikantní efekt na farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolníků. Při souběžném užití 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo ospalost, ve srovnání s 1 z 20, kdy risperidon byl podán samostatně, a žádné, kdy lamotrigin byl podán samostatně

In vitro inhibiční studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je minimálně inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Výsledky těchto in vitro provedených studií rovněž prokazují, že metabolismus lamotriginu není pravděpodobně inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Údaje bufuralolového metabolismu získaného z lidských jaterních mikrosomů prokazují, že lamotrigin nevede k redukci clearance léčiv vylučovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu

Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 pg ethinylestradiolu/150 pg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance perorálně podávaného lamotriginu, který se projevil průměrně 52% a 39% poklesem hodnot AUC a Cmax lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne bez aktivní medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní medikace před podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při současném podávání lamotriginu a perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí úpravovat doporučení pro eskalaci dávek lamotriginu pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude třeba zvýšit, nebo snížit ve většině případů na začátku, nebo při ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv

Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z 16 dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiná léčiva

Ve studiích na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů, kterým byl současně podáván rifampicin, by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů užívajících současně léčbu s lopinavirem/ritonavirem by měl být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), podávaný po dobu 9 dnů, plasmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně o 32 % resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít vhodný režim léčby (viz bod 4.2).

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů 2 (organic cationic transportér 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je in vitro silnější inhibitor OCT 2 než cimetidin, s hodnotami IC50: 53,8 pmol resp. 186 pmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít za následek zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.

Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Riziko spojené s antiepileptiky obecně

Ženám ve fertilním věku by měl podání doporučit specialista. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby, vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky pro ženu a plod.

Riziko výskytu vrozených malformací se zvyšuje 2 až 3násobně u potomků matek užívajících v těhotenství antiepileptickou léčbu ve srovnání s rizikem výskytu malformací u normální populace, kde je toto přibližně 3 %. Mezi nejčastější malformace patří rozštěpy rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Kombinovaná antiepileptická léčba je spojována s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u monoterapie, a proto má být monoterapie použita, kdykoliv je to možné.

Riziko spojené s užíváním lamotriginu

Těhotenství

Údaje získané po uvedení přípravku na trh z několika prospektivních registrů těhotných žen zaznamenaly výsledky od více než 2000 žen, které dostávaly lamotrigin v monoterapii v průběhu prvního trimestru těhotenství. Tyto údaje nenasvědčují zásadnímu zvýšení rizika závažných kongenitálních malformací, i když jsou stále příliš limitované, aby mohly vyloučit mírné zvýšení rizika vzniku rozštěpových vad obličeje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Je-li léčba lamotriginem v období těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se podat nejnižší možnou terapeutickou dávku.

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, a proto teoreticky může vést ke zvýšení rizika poškození plodu cestou snížení hladiny kyseliny listové(viz bod 4.4). Při plánování těhotenství a v časném období těhotenství by mělo být zváženo podávání kyseliny listové.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladiny lamotriginu a/nebo jeho léčebné působení. V průběhu těhotenství bylo pozorováno snížení hladiny lamotriginu s možným rizikem ztráty kontroly epileptických záchvatů. Po porodu se hladiny lamotriginu mohou rychle zvýšit s rizikem výskytu nežádoucích účinků spojených s dávkou, proto by sérové hladiny lamotriginu měly být sledovány před, v průběhu a po období těhotenství, taktéž v krátkém období po porodu. Pokud je to nutné, dávka má být přizpůsobena tak, aby udržela sérové koncentrace lamotriginu na stejné úrovní jako před otěhotněním, nebo přizpůsobena klinické odpovědi. Navíc by po porodu měly být sledovány nežádoucí účinky spojené s dávkou.

Kojení

Bylo zaznamenáno, že lamotrigin proniká do mateřského mléka ve velmi variabilních koncentracích, což má za následek celkové hladiny lamotriginu u kojenců odpovídající až přibližně 50 % hodnot u matky. Proto mohou u některých kojenců sérové koncentrace lamotriginu dosahovat hodnot, při kterých se již

objevují farmakologické účinky. V omezené skupině kojenců, kteří byli vystaveni lamotriginu, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.

Je třeba zvážit možné přínos kojení oproti možnému riziku nežádoucích účinků, jež by se mohly vyskytnout u kojence. Pokud se žena rozhodne kojit, zatímco užívá lamotrigin, je třeba kojence sledovat pro možný výskyt nežádoucích účinků.

Fertilita

V    reprodukčních studiích u pokusných zvířat podávání lamotriginu nenarušilo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož odezva na jakoukoli antiepileptickou farmakoterapii bývá individuálně variabilní, pacienti mají specifické záležitosti týkající se řízení vozidel a epilepsie konzultovat se svým lékařem.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Dvě studie na dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí, kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a diplopie, proto před řízením motorového vozidla nebo obsluhou strojů musí pacienti zjistit individuální vnímavost na léčbu lamotriginem.

4.8    Nežádoucí účinky

Projevy nežádoucích účinků byly rozdělené mezi epilepsii a bipolární poruchu podle současných dostupných dat. Ovšem rizika v obou indikacích by měla být hodnocena, posuzujeme-li celkový bezpečnostní profil lamotriginu.

Pro přehlednost byla použita následující klasifikace nežádoucích účinků:

velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), vzácné (> 1/10.000,

< 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Epilepsie

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:    abnormální hematologické nálezy zahrnující neutropenii, leukopenii, anémii,

trombocytopenii, pancytopenii, aplastickou anémii, agranulocytózu.

Není známo:    lymfadenopatie

Abnormální hematologické nálezy a lymfadenopatie mohou, ale nemusí být spojeny se syndromem přecitlivělosti (viz Poruchy imunitního systému²). Proto jsou nutné pravidelné kontroly krevního obrazu při dlouhodobé léčbě lamotriginem.

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné:    syndrom přecitlivělosti² (včetně symptomů jako horečka, lymfadenopatie, otok

obličeje, abnormální hematologické a jaterní nálezy, diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), multiorgánové selhání.

hematologické a jatemí nálezy (viz bod 4.4). Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Objeví-li se takovéto příznaky, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jejich jinou příčinu, má se zastavit aplikace lamotriginu. Reakce z přecitlivělosti, stejně jako vzácně se vyskytující Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (viz níže), mohou mít fatální následky.

agresivita, podrážděnost zmatenost, halucinace, tiky

akutní psychotické reakce (např. bludy, paranoidní reakce, manické epizody atd,)

Poruchy nervového systému Klinické studie při monoterapii:

Velmi časté:    bolest hlavy

Časté:    ospalost, závratě, třes, insomnie

Méně časté:    ataxie

Vzácné:    nystagmus

Jiné klinické zkušenosti:

ospalost, ataxie, závratě, bolest hlavy nystagmus, třes, insomnie aseptická meningitida

agitovanost, nestabilita stoje, porucha hybnosti, zhoršování Parkinsonovy choroby, extrapyramidové příznaky, choreoathetóza, vzestup frekvence záchvatů křečí

Existují údaje o tom, že lamotrigin může zhoršit parkinsonické symptomy u pacientů s již dříve existující Parkinsonovou chorobou, a ojedinělé hlášení extrapyramidových účinků a choreoathetózy u pacientů s touto diagnózou.

Poruchy oka

Klinické studie při monoterapii:

Méně časté:    diplopie, neostré vidění

Jiné klinické zkušenosti:

Velmi časté:    diplopie, neostré vidění

Vzácné:    konjunktivita

Gastrointestinální poruchy Klinické studie s monoterapií:

Časté:    nauzea, zvracení, průjem.

Jiné klinické zkušenosti:

Velmi časté:    nauzea, zvracení

Časté:    průjem

Poruchy _jater a žlučových cest

Velmi vzácné:    jaterní selhání, jaterní dysfunkce, zvýšení jaterních testů.

Jatemí dysfunkci lze obvykle očekávat společně s reakcí přecitlivělosti, ale byl hlášen výskyt izolovaných případů bez zjevných příznaků přecitlivělosti.

podkožní tkáně

kožní exantémy

Stevens-Johnsonův syndrom (SJS)

Toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4) DRESS

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích lamotriginu v přídavné farmakoterapii se vyskytly exantémy až u 10 % pacientů užívajících lamotrigin a u 5 % pacientů užívajících placebo. U 2 % pacientů vedly exantémy k ukončení léčby lamotriginem. Exantém, většinou makulopapulárního vzhledu, se obvykle objevuje do osmi týdnů od zahájení léčby a vymizí po vysazení přípravku Plexxo (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní nežádoucí účinky zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom). I když se většina postižených po vysazení lamotriginu z těchto syndromů uzdravila, u některých pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4).

Zdá se, že celkové riziko exantému úzce souvisí:

-    s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování jeho dávkování (viz bod 4.2);

-    se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Exantém byl hlášen také jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků (viz Poruchy imunitního systému **).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a _pojivové tkáně Velmi vzácné:    lupoidní reakce

U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Plexxo byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Plexxo ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace Časté:    pocit únavy

Bipolární porucha

Níže uvedené nežádoucí účinky by se měly zvažovat spolu s výskytem nežádoucích účinků při léčbě epilepsie, hodnotíme-li celkový bezpečnostní profil léčby lamotriginem.

Poruchy nervového systému Klinické studie u bipolární poruchy:

Velmi časté:    bolest hlavy

Časté:    agitovanost, somnolence, závratě

Gastrointestinální poruchy Klinické studie u bipolární poruchy:

Časté:    sucho v ústech.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Klinické studie u bipolámí poruchy:

Velmi časté:    kožní exantémy

Vzácné:    Stevens-Johnsonův    syndrom

Klinické studie s lamotriginem u bipolární poruchy (kontrolované i nekontrolované) prokázaly, že kožní exantémy se vyskytly u 12 % pacientů užívajících lamotrigin. V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s bipolární poruchou se vyskytly kožní exantémy u 8 % pacientů užívajících lamotrigin a u 6 % užívajících placebo.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a _pojivové tkáně Klinické studie u bipolární poruchy:

Časté:    artralgie

Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace Klinické studie u bipolární poruchy:

Časté:    bolest, bolest zad

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Bylo popsáno akutní požití dávek odpovídajících deseti- až dvacetinásobku maximální terapeutické dávky, včetně fatálních případů. Příznaky předávkování zahrnovaly nystagmus, ataxii, zhoršení záchvatů, křeče typu grand mal, rozšíření intervalu QRS při monitorování EKG, tachykardie, poruchy vědomí až kóma. Prodloužení komplexu QRS na více než 100 ms může být spojeno se závažnější toxicitou.

Terapie

Pacient, u něhož došlo k předávkování, má být hospitalizován a má mu být poskytována náležitá podpůrná terapie. Má být poskytnuta léčba s cílem snížení absorpce (aktivované živočišné uhlí). U předávkování nejsou zkušenosti s hemodialýzou. U šesti dobrovolníků se selháním ledvin bylo 20 % lamotriginu odstraněno z organismu v průběhu čtyřhodinové hemodialýzy (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika.

ATC kód: N03AX09

Mechanismus účinku

Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově závislým („use-and voltage- dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Způsobem závislým na frekvenci a napětí blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a inhibuje uvolňování glutamátu (aminokyselina, která hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů). Tyto účinky pravděpodobně přispívají k antikonvulzívním vlastnostem lamotriginu.

Na rozdíl od toho nebyl mechanismus, kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární poruchy, stanoven, ačkoliv je patrně důležitá interakce se sodíkovými kanály ovládanými napětím.

Farmakodvnamika

Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí ve věku 1 až 24 měsíců

Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními záchvaty byla sledována v malé dvojitě zaslepené placebem kontrolované vyřazovací studii. Léčba byla zahájena u 177 jedinců s dávkovacím titračním schémetem podobným jako u dětí ve věku 2 až 12 let. Tablety s obsahem léčivé látky lamotrigin 2 mg jsou nejnižší dostupnou sílou, proto je standardní dávkovací schéma přizpůsobeno v některých případech během titrační fáze (například, podáváním 2mg tablet obden, když vypočtená dávka byla menší než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace, a následující dávka byla buď snížená, nebo nebyla zvýšena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 gg/ml, tj. očekávanou koncentraci u dospělých ve stejném čase. Snížení dávky až o 90 % bylo nutné u některých pacientů na konci 2. týdne. Třicetosm respondérů (> 40 % snížení četnosti výskytu křečí) bylo randomizováno k léčbě placebem, nebo k pokračování léčby lamotriginem. Poměr jedinců, u kterých došlo k selhání léčby byla 84% (16/19 jedinců) ve skupině s placebem a 58% (11/19 jedinců) ve skupině s lamotriginem. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI95% - 2,6% <> 50,2 %; p=0,07.

Celkový počet 256 jedinců ve věku mezi 1 až 24 měsíci bylo vystaveno lamotriginu v dávkovém rozmezí 1 až 15 mg/kg/den po více než 72 týdnů. Bezpečnostní profil lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce až 2 roky podobný profilu u starších dětí kromě toho, že bylo klinicky signifikantní zhoršení křečí (>=50%) hlášeno častěji u dětí mladších 2 let (26%) ve srovnání se staršími dětmi (14%).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gastautova syndromu

Nejsou dostupná data pro monoterapii u křečí spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

Klinická účinnost v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou

Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I byla hodnocena ve dvou klinických studiích.

Studie SCAB2003 byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem a lithiem kontrolovanou, randomizovanou s fixní dávkou zaměřenou na dlouhodobou prevenci relapsů a rekurenci výskytu depresí a/nebo výskytu manických projevů u pacientů s bipolámí poruchou typu I, kteří měli recentní nebo současně probíhající depresivní epizodu. Po úvodní stabilizaci lamotriginem v monoterapií nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně přiřazení do jedné z pěti terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,8 do 1,1 mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců).

Primárním sledovaným parametrem byla “doba do intervence pro poruchu nálady”(TIME), kde intervencí byla buď přídatná farmakoterapie, nebo elektrokonvulzivní léčba (ECT).

Studie SCAB2006 měla podobnou strukturu jako studie SCAB2003, ale od studie SCAB2003 se lišila hodnocením flexibilní dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnutím pacientů s bipolámí poruchou typu I, u kterých se v nedávné době, nebo v současné době probíhala manická epizoda. Výsledek je znázorněn v tabulce č.7.

Tabulka č.7: souhrn výsledků ze studií zkoumajících účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u _pacientů s bipolární _poruchou typu I

„Poměr“ pacientů bez příznaků v 76. týdnu
	Studie SCAB2003 Bipolar I			Studie SCAB2006 Bipolar I
Vstupní kritéria	Velká depresivní e		pizoda	Velká manická epizoda
	lamotrigin	lithium	placebo	lamotrigin	lithium	placebo
bez intervence	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
p-value Log rank test	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
bez depresí	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
p-value Log rank test	0,047	0,2009	-	0,015	0,167	-
bez mánie	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
p-value Log rank test	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní epizody a doby do výskytu prvních příznaků mánie/hypománie nebo smíšených epizod prokázaly, že pacienti léčení lamotriginem mají výrazně delší dobu k výskytu první epizody deprese, než pacienti s placebem, a rozdíly léčby z hlediska času do výskytu mánie/hypománie, nebo smíšených epizod nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci s přípravky stabilizujícími náladu nebyla odpovídajícím způsobem sledována.

Analýzy sebevražd

Incidence sebevražedných myšlenek a chování byly zhodnocené v hromadných analýzach placebem-kontrolovaných klinických studií s lamotriginem zahrnujících celkový počet 6467 pacientů s řadou indikací.

V podskupine studií s bipolární poruchou byl počet nežádoucích účinků numericky, ale ne statisticky významně vyšší pro lamotrigin (29/1212 [2,4%]) ve srovnání s placebem (19/1054 [1,8%]). V hromadných analýzách psychiatrických indikací byly nežádoucí účinky častější u pacientů užívajících lamotrigin v prvním měsící léčby. Poruchy chování byly častější u mužů.

V podskupině studií u epilepsií nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v četnosti nežádoucích účinků mezi lamotriginem a placebem. Ačkoliv byl počet sebevražedných představ a chování příliš malý (6/1073 [0,6%] u lamotriginu a 2/805 [0,3%] u placeba), aby dovolil úplné srovnání mezi léčenými skupinami, je relativní výskyt hlášený z této lamotriginové analýzy shodný s hlášeným skupinovým účinkem pro antiepileptika (viz bod 4.4).

Studie účinnosti lamotriginu na srdeční převodní systém

Studie na zdravých dospělých dobrovolnících hodnotily vliv opakovaných dávek lamotriginu (až 400 mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG. Nedošlo ke klinicky signifikantním účinkům lamotriginu na interval QT ve srovnání s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin asi 2,5 hodiny po perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn.

Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách stálých maximálních koncentrací, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce

Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.

Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg.

Metabolismus

UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450.

Eliminace

Clearance za ustáleného stavu představuje u zdravých dospělých 30 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučuje stolicí. Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Průměrný poločas eliminace u zdravého dospělého člověka je přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a léčiv stimulujících enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin,

snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita

Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka. Zvláštní skupiny pacientů

Děti

Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let.

Poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy stimulujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas zvyšuje na 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců

U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, važících 3 až 16 kg, byla clearance snížená ve srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou hmotností užívajícími podobné perorální dávky přepočtené na kg tělesné hmotností, jako u dětí starších 2 let. Průměrný poločas vyloučení byl odhadován na 23 hodiny u kojenců mladších než 26 měsíců léčených induktory enzymů, 136 hodin při souběžném užití s valproátem a 38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Individuální odlišnost perorální clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců (47 %). Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném rozsahu, jako u starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že vyšší hladiny Cmax budou pozorovány u některých dětí s tělesnou hmotností nižší než 10 kg.

Starší pacienti

Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií, zaznamenaných ve stejných studiích ukazují, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po jednotlivých dávkách klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let a na 31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48 týdenní léčbě byl 10%, z 41 ml/min na 37 ml/min ve skupině mladších i starších pacientů. Navíc, farmakokinetika lamotriginu byla zkoumána u 12 zdravých starších dobrovolníků po užití 150 mg jednorázové dávky lamotriginu. Průměrná clearance starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších pacientech po podání jednorázové dávky pohybující se od 30 do 450 mg.

Pacienti s onemocněním ledvin

Dvaceti dobrovolníkům s chronickou renální insuficiencí a dalším šesti hemodialyzovaným pacientům byla podávána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg (u pacientů s chronickou renální insuficiencí), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (v průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 0,58 ml/min/kg. Průměrný poločas eliminace byl 42,9 hodin (u pacientů s chronickou renální insuficiencí), 57,4 hodin (v období mezi hemodialýzami) a 13 hodin (v průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového množství lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu čtyř hodin. Úvodní dávka pro tyto pacienty by se měla řídit původní medikací. Udržovací dávka by měla být snížená u pacientů s významným snížením renálních funkcí (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s _jaterním onemocněním

Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm jatemího poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 a 0,10 ml/min/kg ve skupinách se stupněm jatemího poškození A, B nebo C stupně (podle Childovy-Pughovy klasifikace) jatemího poškození ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých dobrovolníků. Úvodní vzestupné a udržovací dávky by obecně měly být snížené u pacientů s mírným nebo těžkým poškozením jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě studií farmakologické bezpečnosti, toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a karcinogenity klinické studie neodhalily zvláštní nebezpečí pro člověka.

Studie reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků neprokázaly teratogenní účinky, ale bylo pozorováno snížení hmotnosti plodu a opožděná osifikace skeletu při vystavení nižším nebo stejným dávkám očekávaným u klinické expozice. Vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech vzhledem k maternální toxicitě, teratogenní potenciál lamotriginu nebyl určen pro dávky vyšší než odpovídají klinické expozici.

Při podání lamotriginu v pozdějším období gestace byla pozorována u potkanů zvýšená fetální a postnatální mortalita. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách odpovídajících očekávané klinické expozici.

U mladých potkanů byl pozorován vliv na učení v Bielově testu bludiště, mírné zpoždění v oddělení žaludu od předkožky, vliv na průchodnost vagíny a snížení postnatálního tělesného vahového přírůstku u F1 zvířat při expozici přibližně dvojnásobně vyšší než u terapeutických expozicí u dospělých lidí.

V experimentálních studiích na zvířatech nebylo pozorováno zhoršení fertility způsobené lamotriginem. Lamotrigin snížil u potkanů hladiny kyseliny listové u plodu. Nedostatek kyseliny listové je pravděpodobně spojen se zvýšeným rizikem výskytu vrozených malformací u zvířat i u lidí.

Lamotrigin způsobil inhibici závislou na dávce u koncového hERG kanálu u lidských zárodečných ledvinových buněk. IC50 bylo přibližně devětkrát nad maximální terapeutickou koncentrací. Lamotrigin nezpůsobil prodloužení intervalu QT u zvířat při vystavení přibližně dvojnásobné maximální terapeutické koncentrace. V klinických studiích nebyl přítomen žádný klinicky významný účinek lamitriginu na interval QT u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu Povidon 40

Žlutý oxid železitý (E 172)

Magnesium-stearát

Mastek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Plexxo 25 mg/Plexxo 50 mg/Plexxo 100 mg:

PVC/Al blistr, krabička

Balení obsahující 3 blistry po 10 tabletách Balení obsahující 5 blistrů po 10 tabletách Balení obsahující 6 blistrů po 10 tabletách Balení obsahující 9 blistrů po 10 tabletách Balení obsahující 10 blistrů po 10 tabletách

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jager 214 22335, Hamburg Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Plexxo 25 mg: 21/057/04-C Plexxo 50 mg: 21/058/04-C Plexxo 100 mg: 21/059/04-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 3. 2004 Datum posledního prodloužení: 30. 11. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU 22.7.2014

28

1

Cílová stabilizační dávka závisí na klinické odpovědi.

2

Exantém byl hlášen také jako součást syndromu přecitlivělosti, charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, faciální edém a abnormální