Pioglitazon Stada 45 Mg Tablety
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp.zn.sukls129751/2014
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Pioglitazon Stada 15 mg tablety Pioglitazon Stada 30 mg tablety Pioglitazon Stada 45 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 15 mg (ve formě hydrochloridu).
Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 37,77 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4).
Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 30 mg (ve formě hydrochloridu).
Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 75,54 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4).
Jedna tableta obsahuje pioglitazonum 45 mg (ve formě hydrochloridu).
Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 113,31 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
3. LÉKOVÁ FORMA Tablety.
Pioglitazon Stada 15 mg tablety: bílé kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami s vyraženým značením „TZ 15“ na jedné straně.
Pioglitazon Stada 30 mg tablety: bílé kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami s vyraženým značením „TZ 30“ na jedné straně.
Pioglitazon Stada 45 mg tablety: bílé kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami s vyraženým značením „TZ 45“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Pioglitazon je indikován k léčbě diabetes mellitus II. typu: v monoterapii
- u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečnou kompenzací dietou a fyzickou aktivitou, kterým nelze podávat metformin z důvodu kontraindikace nebo intolerance.
v perorální terapii v dvojkombinaci
- s metforminem, a to u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečně upravenou glykémií i přes podávání maximálních tolerovaných dávek metforminu v monoterapii
- se sulfonylureou, a to pouze u dospělých pacientů, u kterých byla prokázána intolerance metforminu nebo u kterých je podávání metforminu kontraindikováno, a jejichž glykémie je nedostatečně upravena i přes podávání maximálních tolerovaných dávek sulfonylurey v monoterapii.
v perorální terapii v trojkombinaci
- s metforminem a sulfonylureou, u dospělých pacientů (především s nadváhou) s nedostatečně upravenou glykémií při perorální terapii dvojkombinací léčivých přípravků
Pioglitazon je také indikován v kombinaci s inzulinem u dospělých pacientů s diabetes mellitus II. typu s nedostatečně upravenou glykémií při podávání inzulinu, u kterých není možné použít metformin z důvodu kontraindikace nebo intolerance (viz bod 4.4).
Po zahájení léčby pioglitazonem má být u pacientů po 3 až 6 měsících zhodnocena odpověď na léčbu (např. snížení HBA1c). U pacientů, u nichž není dosaženo adekvátní odpovědi, má být léčba pioglitazonem ukončena. Vzhledem k možným rizikům prodloužené léčby má lékař následnými rutinními kontrolními vyšetřeními potvrdit, že léčba pioglitazonem je i nadále přínosná (viz bod 4.4.).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu pioglitazonem lze zahájit úvodní dávkou 15 mg nebo 30 mg jednou denně. Dávka může být postupně zvyšována až na 45 mg jednou denně.
V kombinaci s inzulinem je možné podávat dosavadní dávky inzulinu i po zahájení léčby pioglitazonem. V případě hypoglykémie je třeba dávku inzulinu snížit.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Lékaři by měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné, zvláště pokud je pioglitazon podáván v kombinaci s inzulinem (viz bod 4.4. Retence tekutin a srdeční selhání).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 4 ml/min) není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). O podávání pioglitazonu dialyzovaným pacientům nejsou žádné údaje, proto se pioglitazon nemá u těchto pacientů používat.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se pioglitazon nesmí používat (viz bod 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pioglitazonu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Tablety pioglitazonu se užívají perorálně jednou denně nezávisle na jídle. Tablety se mají zapíjet sklenicí vody.
4.3 Kontraindikace
Pioglitazon je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
- se srdečním selháním nebo anamnézou srdečního selhání (NYHA funkční třída I až IV)
- s poruchou funkce jater
- s diabetickou ketoacidózou
- s karcinomem močového měchýře nebo s karcinomem močového měchýře v anamnéze
- s nevyšetřenou makroskopickou hematurií
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Retence tekutin a srdeční selhání
Pioglitazon může vyvolat retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo precipitaci srdečního selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj městnavého srdečního selhání (např. předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo starší pacienti) by lékaři měli zahájit léčbu nejnižší možnou dávkou a její zvyšování by mělo být postupné. Pacienti, zvláště ti, kteří mají sníženou srdeční rezervu, by měli být sledováni, zda se u nich nerozvíjí známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti nebo edémy. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy srdečního selhání u pacientů léčených pioglitazonem v kombinaci s inzulinem nebo u pacientů se srdečním selháním v anamnéze. Pokud je pioglitazon podáván společně s inzulinem, měly by být u pacientů sledovány možné symptomy srdečního selhávání, přírůstek váhy nebo edémy. Vzhledem k tomu, že inzulin i pioglitazon mohou způsobovat retenci tekutin, může jejich současné podávání zvyšovat riziko edémů. V případě zhoršení srdečních funkcí je třeba léčbu pioglitazonem přerušit.
U pacientů do 75 let s diabetes mellitus II.typu a pre-existujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby pioglitazonem. Ke stávající antidiabetické a kardiovaskulární terapii byl až po dobu 3,5 let přidán pioglitazon nebo placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii.
Starší pacienti
Kombinované použití s inzulinem má být u starších pacientů pečlivě zváženo kvůli zvýšenému riziku závažného srdečního selhání.
Vzhledem k rizikům souvisejícím s věkem (zejména karcinom močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) má být pečlivě zhodnocen přínos a rizika léčby, a to před zahájením i během léčby starších pacientů.
Karcinom močového měchýře
Případy karcinomu močového měchýře byly hlášeny častěji v metaanalýze kontrolovaných klinických studií s pioglitazonem (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15%) než v kontrolních skupinách (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11 - 6,31, P=0,029). Po vyloučení pacientů, u kterých byla expozice testované látce kratší než 1 rok, zbylo 7 případů (0,06%) ve skupině pioglitazonu a 2 případy (0,02%) v kontrolních skupinách. Dostupná epidemiologická data také naznačují malé zvýšení rizika karcinomu močového měchýře u diabetiků léčených pioglitazonem, zejména u pacientů léčených nejdéle a s nejvyššími kumulativními dávkami. Možné riziko po krátkodobé léčbě nemůže být vyloučeno.
Rizikové faktory karcinomu močového měchýře musejí být zhodnoceny před zahájením léčby pioglitazonem (rizika zahrnují věk, kouření v anamnéze, expozici některým profesním nebo chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamidu, nebo předchozí radiační léčbu v oblasti pánve). Před zahájením léčby pioglitazonem má být vyšetřena každá makroskopická hematurie.
Pacienti mají být poučeni, aby při výskytu makroskopické hematurie a jiných příznaků, jako je dysurie nebo naléhavé nucení na močení, které se objeví během léčby, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.
Sledování jaterních funkcí
Při postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny hepatocelulární dysfunkce (viz bod 4.8). Proto se u pacientů léčených pioglitazonem doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Kontrola jaterních enzymů by měla být provedena u všech pacientů před zahájením léčby. Léčba pioglitazonem se nesmí zahajovat u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních enzymů (ALT > 2,5 násobek horní hranice normy) nebo s jinými projevy onemocnění jater.
Po zahájení léčby pioglitazonem je doporučeno kontrolovat hladiny jatemích enzymů v pravidelných intervalech dle klinického zvážení. Dojde-li během léčby ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí hodnot, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat. Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba pioglitazonem přerušena. Při výskytu příznaků onemocnění jater, jako jsou např. nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč, mají být jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě pioglitazonem, má být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se žloutenka, musí být léčba tímto léčivým přípravkem ukončena.
Zvýšení tělesné hmotnosti
V klinických studiích s pioglitazonem bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti v závislosti na dávce, které může být způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin.
V některých případech může být zvýšení hmotnosti známkou srdečního selhání, a proto by měla být hmotnost pečlivě kontrolována. Součástí léčby cukrovky je i dieta. Pacienti mají být poučeni o nutnosti dodržovat dietu se sníženým přísunem kalorií.
Hematologie
V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení průměrných hodnot hemoglobinu (relativní snížení o 4%) a hematokritu (relativní snížení o 4,1%), které odpovídalo hemodiluci. Podobné změny byly v komparativních kontrolovaných studiích s pioglitazonem pozorovány i u pacientů, kterým byl podáván metformin (relativní snížení hemoglobinu o 3-4% a hematokritu o 3,6-4,1%) a v menším rozsahu i u pacientů, kterým byla podávána sulfonylurea a inzulin (relativní snížení hemoglobinu o 1-2% a hematokritu o 1-3,2%).
Hypoglykémie
Jako důsledek zvýšené senzitivity k inzulinu může být u pacientů, kterým je podáván pioglitazon v dvojkombinaci nebo trojkombinaci se sulfonylureou nebo v dvojkombinaci s inzulinem, riziko vzniku hypoglykémie, závislé na dávce. V těchto případech může být nutné dávku sulfonylurey nebo inzulinu snížit.
Oční poruchy
Při léčbě thiazolidindiony, včetně pioglitazonu, byly po uvedení na trh hlášeny nově vzniklé případy diabetického makulárního edému, případně jeho zhoršení se snížením zrakové ostrosti. Mnozí z těchto pacientů hlásili současný výskyt periferních otoků. Není jasné, zda existuje přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, předepisující lékaři by si však měli být vědomi možnosti vzniku makulárního edému, pokud pacienti udávají poruchy zrakové ostrosti. V těchto případech by měla být zvážena příslušná oftalmologická péče.
Ostatní
Zvýšená incidence zlomenin u žen byla pozorována v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích účinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které zahrnovaly více než 8100 pacientů léčených pioglitazonem a 7400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let.
Zlomeniny byly pozorovány u 2,6% žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7% žen léčených komparátorem. Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).
Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.
V 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 pacientek léčených pioglitazonem (5,1%, 1 fraktura na 100 pacientoroků) ve srovnání s 23 pacientkami se zlomeninami z 905 pacientek léčených komparátorem (2,5%, 0,5 fraktur na 100 pacientoroků). U mužů léčených pioglitazonem nebylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu zlomenin (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).
Riziko zlomenin by mělo být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě žen pioglitazonem.
V důsledku zvýšeného účinku inzulinu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Měly by si toho být vědomy a přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem má být přerušena (viz bod 4.6).
Pioglitazon má být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např. gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je třeba pečlivě kontrolovat glykémii. Měla by být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí dávkování nebo změna antidiabetické léčby (viz bod 4.5).
Přípravek Pioglitazon Stada obsahuje monohydrát laktózy a proto nemá být podáván pacientům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ve studiích interakcí se ukázalo, že pioglitazon významně neovlivňuje farmakokinetiku nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu ani metforminu. Nezdá se, že by současné podání pioglitazonu a sulfonylurey ovlivnilo farmakokinetiku sulfonylurey. Ve studiích u lidí nebyla zjištěna indukce hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4. V in vitro studiích nebyla zjištěna inhibice žádného podtypu cytochromu P450. Nepředpokládají se žádné interakce s léčivy, které jsou těmito enzymy metabolizovány, jako je např. perorální antikoncepce, cyklosporin, blokátory vápníkového kanálu nebo inhibitory HMGCoA reduktázy.
Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) má za následek trojnásobné zvýšení AUC pioglitazonu. Vzhledem k možnému zvýšení výskytu nežádoucích účinků souvisejích s velikostí podané dávky, může být zapotřebí dávku pioglitazonu, pokud je podáván současně s gemfibrozilem, snížit. Je třeba zvážit pečlivé monitorování glykémie. (viz bod 4.4). Současné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek snížení AUC pioglitazonu o 54%. Pokud je podáván pioglitazon společně s rifampicinem, dávku pioglitazonu může být nutné zvýšit. Je třeba zvážit pečlivé monitorování glykémie (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
O bezpečnosti pioglitazonu v těhotenství nejsou k dispozici žádné odpovídající údaje. Ve studiích na zvířatech bylo pozorováno omezení růstu plodu, což lze přisuzovat snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulinové rezistence v těhotenství, čímž je snížena dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst plodu. Relevance tohoto mechanizmu u člověka není známa, proto se pioglitazon v těhotenství nemá podávat.
Kojení
Bylo zjištěno, že se pioglitazon vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka u člověka. Z tohoto důvodu se pioglitazon nemá kojícím ženám podávat.
Fertilita
Studie fertility na zvířatech neukázaly žádný vliv na kopulaci, oplodnění nebo index fertility.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pioglitazon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Nicméně pacienti, u kterých se objeví poruchy zraku, by měli řídit a obsluhovat stroje s opatrností.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny častěji než u placeba (> 0,5%) a které nebyly ojedinělé u pacientů užívajících pioglitazon ve dvojitě zaslepených klinických studiích, jsou uvedeny v tabulce níže dle MedDRA tříd orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté(> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
|
Nežádoucí účinky |
Frekvence výskytu nežádoucích účinků při léčbě pioglitazonem v léčebných režimech | ||||
|
Monoterapie |
Léčba v kombinaci | ||||
|
s metforminem |
se sulfonylureou |
s metforminem a sulfonylureou |
s inzulinem | ||
|
Infekce a infestace | |||||
|
infekce horních cest dýchacích |
časté |
časté |
časté |
časté |
časté |
|
bronchitida |
časté | ||||
|
sinusitida |
méně časté |
méně časté |
méně časté |
méně časté |
méně časté |
|
Poruchy krve a lymfatického systému | |||||
|
časté | |||||
|
Poruchy metabolismu a výživy | |||||
|
hypoglykémie |
méně časté |
velmi časté |
časté | ||
|
zvýšená chuť k jídlu |
méně časté | ||||
|
Poruchy nervového systému | |||||
|
hypestézie |
časté |
časté |
časté |
časté |
časté |
|
časté |
méně časté | ||||
|
závrať |
časté | ||||
|
méně časté |
méně časté |
méně časté |
méně časté |
méně časté | |
|
Poruchy oka | |||||
|
poruchy zraku1 |
časté |
časté |
méně časté | ||
|
makulární edém2 |
není známo |
není známo |
není známo |
není známo |
není známo |
|
Poruchy ucha a labyrintu | |||||
|
méně časté | |||||
|
Srdeční poruchy | |||||
|
srdeční selhání3 |
časté | ||||
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | |||||
|
karcinom močového měchýře |
méně časté |
méně časté |
méně časté |
méně časté |
méně časté |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||||
|
časté | |||||
|
Gastrointestinál ní poruchy | |||||
|
flatulence |
méně časté |
časté | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||||
|
pocení |
méně časté | ||||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||||
|
zlomeniny kostí4 |
časté |
časté |
časté |
časté |
časté |
|
bolesti kloubů |
časté |
časté |
časté | ||
|
bolesti v zádech |
časté | ||||
|
Poruchy ledvin a močových cest | |||||
|
hematurie |
časté | ||||
|
glykosurie |
méně časté | ||||
|
proteinurie |
méně časté | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu | |||||
|
poruchy erekce |
časté | ||||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||||
|
edém |
velmi časté | ||||
|
méně časté | |||||
|
Vyšetření | |||||
|
zvýšení tělesné hmotnosti5 |
časté |
časté |
časté |
časté |
časté |
|
zvýšení hladiny kreatinfosfo-kinázy v krvi |
časté | ||||
|
zvýšení laktátdehy- drogenázy |
méně časté | ||||
|
zvýšení alaninamino- transferázy6 |
není známo |
není známo |
není známo |
není známo |
není známo |
1 Poruchy zraku byly hlášeny především v počátku léčby a souvisely s přechodnými změnami turgoru a indexu lomu oční čočky při změnách hladin krevního cukru, jak bývá patrno u léčby jinými antidiabetiky.
2 Otoky byly hlášeny u 6-9% pacientů léčených pioglitazonem v kontrolovaných klinických studiích po dobu jednoho roku. Výskyt otoků ve srovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformin) činil 2-5%. Otoky byly mírné až středně těžké a obvykle nevyžadovaly ukončení léčby.
3 V kontrolovaných klinických studiích byla incidence srdečního selhání stejná u pioglitazonu jako ve skupinách léčených metforminem, sulfonylureou stejně jako při podávání placeba, ale byla vyšší při kombinované léčbě s inzulinem. Ve studii u pacientů s preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním byl výskyt závažného srdečního selhání po přidání pioglitazonu k dosavadní terapii zahrnující inzulin vyšší o 1,6% oproti placebu. Tato skutečnost ovšem nevedla v této studii ke zvýšení mortality. Srdeční selhání při podávání pioglitazonu po uvedení přípravku bylo hlášeno vzácně, častěji však v případech, kdy byl pioglitazon podáván v kombinaci s inzulinem nebo u pacientů s anamnézou srdečního selhání
4 Byla provedena souhrnná analýza zlomenin hlášených jako nežádoucí účinek v randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných komparátorem, které zahrnovaly 8 100 pacientů léčených pioglitazonem a 7 400 pacientů léčených komparátorem po dobu až 3,5 let. Byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin u žen užívajících pioglitazon (2,6%) ve srovnání s komparátorem (1,7%). Zvýšení četnosti výskytu zlomenin nebylo pozorováno u mužů léčených pioglitazonem (1,3%) oproti komparátoru (1,5%). V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání se zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientek léčených komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem (1,7%) nebylo pozorováno zvýšení rizika zlomenin oproti komparátoru (2,1%).
5 V aktivních komparátorem kontrolovaných studiích bylo u pacientů s monoterapií pioglitazonem průměrné zvýšení tělesné hmotnosti 2-3 kg za rok. Toto zvýšení hmotnosti bylo obdobné jako v aktivní komparátorové skupině se sulfonylureou. Ve studii s podáváním kombinace pioglitazonu s metforminem činilo průměrné zvýšení 1,5 kg za rok a ve studii s podáváním kombinace se sulfonylureou bylo průměrné zvýšení hmotnosti o 2,8 kg za rok. V komparátorových skupinách došlo po přidání sulfonylurey k metforminu ke zvýšení tělesné hmotnosti průměrně o 1,3 kg za rok a při přidání metforminu k sulfonyluree se tělesná hmotnost snížila průměrně o 1,0 kg za rok.
6 V klinických studiích s pioglitazonem byla incidence více než trojnásobného zvýšení ALT nad horní hranici normy stejná jako u placeba, ale menší než ve srovnávacích skupinách u metforminu nebo sulfonylurey. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při podávání pioglitazonu snížily. Při postmarketingovém sledování byly vzácně hlášeny případy zvýšení hladin jaterních enzymů a hepatocelulární dysfunkce. Velmi vzácně byly hlášeny i fatální případy, vztah k pioglitazonu však nebyl potvrzen.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Pacientům byl v klinických studiích podáván pioglitazon v dávkách vyšších než je doporučená maximální dávka 45 mg/den. Maximální uváděná dávka byla 120 mg/den po dobu čtyř dnů a poté 180 mg/den po dobu sedmi dní, aniž by došlo k výskytu jakýchkoli příznaků.
Při kombinované léčbě se sulfonylureou nebo inzulinem může dojít k hypoglykémii. V případě předávkování je třeba zahájit symptomatickou léčbu a všeobecná podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, antidiabetika, kromě inzulinů;
ATC kód A10BG03.
Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulinové rezistence. Zdá se, že pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor aktivovaný peroxizomovým proliferátorem), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulin v buňkách jater, tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulinové rezistence.
U pacientů s diabetes mellitus II.typu se zlepšily hodnoty glykémie nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykémie je spojeno se sníženou plazmatickou koncentrací inzulinu nalačno i po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost HbA1c > 8,0% po prvních šesti měsících léčby), byla klinická studie srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliklazidem prodloužena na dva roky. Kaplan- Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliklazidem než u pacientů , kterým byl podáván pioglitazon. Po dvou letech přetrvávala kompenzace diabetu (definovaná jako HbA1c < 8,0%) u 69% pacientů léčených pioglitazonem ve srovnání s 50% pacientů léčených gliklazidem. Ve dvouleté studii srovnávající podávání kombinace metforminu společně s pioglitazonem nebo gliklazidem, byla úprava glykémie, měřená jako průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty, v prvním roce léčby podobná v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s gliklazidem.
V placebem kontrolované studii byli pacienti, u kterých přes tříměsíční optimalizační léčbu inzulinem nedošlo k dostatečné úpravě glykémie, randomizováni do skupiny s podáváním pioglitazonu nebo placeba po dobu 12 měsíců. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k průměrnému snížení HbA1c o 0,45% ve srovnání s pacienty léčenými pouze inzulinem a ve skupině s pioglitazonem byly mohly být také dávky inzulinu sníženy.
Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí, že podávání pioglitazonu vede ke zlepšení funkce beta-buněk a také zvyšuje citlivost na inzulin. Dvouleté klinické studie ukázaly, že tento účinek přetrvává.
V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.
Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18-ti týdenní studii u diabetiků II. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl. Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulin. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu.
Při srovnání s placebem, metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky pioglitazon snižoval celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u metforminu a gliklazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20-ti týdenní studii pioglitazon snižoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak i postprandiální hypertriglyceridémii, což je způsobeno jeho účinkem na absorbované triglyceridy a zároveň na triglyceridy syntetizované v játrech. Tyto účinky byly nezávislé na účinku pioglitazonu na glykémii a byly statisticky významně odlišné od účinků glibenklamidu.
V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních výsledků léčby bylo 5 238 pacientů s diabetes mellitus II. typu a preexistujícím významným makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba ke stávající antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 let. Průměrný věk studijního souboru byl 62 let, průměrné trvání diabetu bylo 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulinem v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň jeden z následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstruktivní onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů měla srdeční infarkt v anamnéze a přibližně 20% pacientů mělo v anamnéze cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru byla přítomna nejméně dvě z výše uvedených kardiovaskulárních vstupních kritérií. Téměř u všech subjektů (95%) byly podávány kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, acetylsalicylová kyselina (aspirin), statiny, fibráty).
Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární cílový parametr, který zahrnoval mortalitu z jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu, akutní koronární syndrom, závažnou amputaci nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky naznačují, že dlouhodobé podávání pioglitazonu není spojeno s kardiovaskulárními riziky. Nicméně došlo ke zvýšení incidence edémů, incidence zvýšení hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhání.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatické koncentrace nezměněného pioglitazonu je obvykle dosaženo 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace závislé na velikosti dávky. Ustáleného stavu je dosaženo po 4-7 dnech podávání dávek. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích metabolitů. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je vyšší než 80%.
Distribuce
Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.
Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílkoviny (> 99%).
Biotransformace
Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických methylénových skupin, k čemuž dochází převážně prostřednictvím cytochromu P450 2C8, i když se na metabolizmu mohou menší měrou podílet i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní (M-II, M-III a M-IV). Zváží-li se aktivita, koncentrace a vazba na plazmatické bílkoviny, pioglitazon i metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální.
V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450. U člověka nebyla prokázána indukce hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.
V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu nebo metforminu. Současné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) má za následek zvýšení, resp. snížení plazmatické koncentrace pioglitazonu (viz bod 4.5).
Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno ve stolici (55%) a menší množství v moči (45%). U zvířat je možno v moči a stolici detekovat pouze malé množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminace nezměněného pioglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.
Starší osoby
U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v ustáleném stavu podobná farmakokinetice u mladších osob.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů nižší než u osob s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po perorálním podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného (nevázaného) pioglitazonu.
Pacienti s poruchou funkce jater
Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu. Z tohoto důvodu je vlastní clearance snížena, přičemž zároveň je podíl volné frakce pioglitazonu vyšší.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V toxikologických studiích bylo po opakovaném podávání pioglitazonu myším, potkanům, psům a opicím pravidelně pozorováno zvýšení objemu plazmy spojené s hemodilucí, anémií a reverzibilní excentrickou hypertrofií srdce. Kromě toho bylo zjištěno zmnožení tukové tkáně a zvýšení infiltrace. Tyto nálezy byly pozorovány u všech druhů při plazmatických koncentracích čtyřnásobných a nižších než při podávání klinicky doporučených dávek. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno omezení růstu plodu, které je možno přičíst účinku pioglitazonu na snížení hyperinzulinémie u matky a zvýšení inzulinové rezistence v těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů potřebných pro růst plodu.
V početných in vitro a in vivo studiích zkoumajících genotoxický potenciál se tato vlastnost u pioglitazonu nepotvrdila. U potkanů, kterým byl podáván pioglitazon až po dobu 2 let, byla pozorována zvýšená icnidence hyperplazie (samci i samice) a nádorů (samci) epitelu močového měchýře.
Tvorba a výskyt močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií byla stanovena jako mechanický základ pro pozorovanou tumorigenní odpověď u potkanních samců. 24-měsíční studie těchto mechanických příčin u potkanních samců prokázala, že podávání pioglitazonu vede ke zvýšené incidenci hyperplastických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou výskyt nádorů významně snižovalo, avšak neeliminovalo jejich výskyt. Výskyt mikrokrystalů zhoršil hyperplastickou odpověď, ale nebyl považován za primární příčinu hypeplastických změn. Význam těchto tumorigenních nálezů pro člověka nelze vyloučit.
U myší obou pohlaví nebyl při podávání pioglitazonu zaznamenán výskyt nádorů. Hyperplazie močového měchýře nebyla zjištěna u psů ani opic, kterým byl podáván pioglitazon po dobu až 12 měsíců.
Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) vedla léčba dalšími dvěma thiazolidindiony ke zvýšenému výskytu nádorů v tlustém střevě. Význam tohoto nálezu není znám.
Zhodnocení rizika pro životní prostředí: nepředpokládá se žádný vliv na životní prostředí způsobený klinickým použitím pioglitazonu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Vápenatá sůl karmelosy Hyprolosa Monohydrát laktosy Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení Al/Al blistr, krabička.
Pioglitazon Stada 15 mg a 30 mg tablety: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 a 100 tablet Pioglitazon Stada 45 mg tablety: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 a 100 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 611 18 Bad Vilbel Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Pioglitazon Stada 15 mg tablety: 18/067/13-C Pioglitazon Stada 30 mg tablety: 18/068/12-C Pioglitazon Stada 45 mg tablety: 18/069/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
30.1.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
28.7.2014
13