Paricalcitol Teva 5 Mcg/Ml

Sp.zn.sukls48888/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PARICALCITOL TEVA 5 mcg/ml

Injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml injekčního roztoku obsahuje paricalcitolum 5 mikrogramů.

Ampule s 1 ml injekčního roztoku obsahuje paricalcitolum 5 mikrogramů.

Ampule s 2 ml injekčního roztoku obsahují paricalcitolum 10 mikrogramů.

Pomocné látky: Ethanol (anhydrid) a propylenglykol

Ampule s 1 ml injekčního roztoku obsahuje 79,1 mg bezvodého ethanolu a 415,2 mg propylenglykolu. Ampule s 2 ml injekčního roztoku obsahuje 158,2 mg bezvodého ethanolu a 830,4 mg propylenglykolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok

Čirý a bezbarvý vodný roztok bez viditelných částic

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Parikalcitol je indikován k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu u hemodialyzovaných pacientů s chronickým selháním ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Paricalcitol Teva injekční roztok je podáván centrálním žilním katetrem během hemodialýzy.

Dospělí

1) Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH):

Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:

Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l

nebo

= výchozí hladina intaktního PTH v pg/ml 80

a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoliv během dialýzy.

V klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 pg.

Titrační dávka

V současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5-3x vyšší než je horní hranice normální hodnoty u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml) pro intaktní PTH. K dosažení příslušných fyziologických výsledných parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio-fosfátového součinu Ca x P nad 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), je nutné snížit dávku nebo léčbu parikalcitolem přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů. Poté se opět zahájí podávání parikalcitolu, a to nižší dávkou. Může být nezbytné dávky snížit v souladu s poklesem hladin PTH jako odpověď na léčbu.

V tabulce je uveden navrhovaný postup pro titraci dávky:

Navrhované dávkovači doporučení (Úprava dávkování ve 2 až 4-týdenních intervalech)
Hladina iPTH ve vztahu k výchozím hodnotám	Úprava dávky parikalcitolu
Stejná nebo zvýšená	Zvýšení o 2 až 4 pg
Snížení o < 30%	Zvýšení o 2 až 4 pg
Snížení o >30%, <60%	Beze změny
Snížení o > 60%	Snížení o 2 až 4 pg
iPTH < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)	Snížení o 2 až 4 pg

Jakmile je určena dávka, je nutné stanovovat hladiny kalcia a fosfátů v séru nejméně v měsíčních intervalech. Stanovení intaktního PTH v séru se doporučuje každé 3 měsíce. Během úpravy dávky parikalcitolu může být potřebné provádět častější laboratorní vyšetření.

Porucha funkce jater

Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U této populace pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné zkušenosti s dávkováním.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu u dětí ve věku 0-18 let nebyla stanovena. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí do 5 let věku. Aktuálně dostupné údaje týkající se pediatrických pacientů jsou uvedeny v bodě 5.1.

Starší lidé

U pacientů ve věku 65 let a starších jsou jen omezené zkušenosti s užíváním parikalcitolu během klinických studií fáze III. V těchto studiích nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 a staršími a pacienty mladšími.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Intoxikace vitaminem D Hyperkalcemie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení odpovídajících fyziologických výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud se rozvine klinicky významná hyperkalcemie a pacient dostává kalciové vazače fosfátů, je nutné jejich dávku snížit nebo jejich podávání přerušit.

Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou vaskulární kalcifikací a kalcifikací dalších měkkých tkání.

Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, je tedy zapotřebí opatrnosti, pokud je digitalis předepsán spolu s parikalcitolem (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání parikalcitolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Současně s parikalcitolem nemá být užíván fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Upozornění na složky přípravku:

Tento léčivý přípravek obsahuje 10% v/v ethanolu (alkoholu). Každá dávka může obsahovat až 0,63 g ethanolu. Ethanol je škodlivý u pacientů s alkoholismem. Obsah ethanolu je nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současně s parikalcitolem nemá být užíván fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P.

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidových diuretik mohou zvýšit riziko hyperkalcemie.

Přípravky obsahující aluminium (např. antacida, vazače fosfátů) nemají být dlouhodobě podávány zároveň s léčivými přípravky obsahujícími vitamín D, protože by mohlo dojít ke zvýšení obsahu aluminia v krvi a vzniku aluminiové kostní toxicity.

Přípravky obsahující magnézium (např. antacida) nemají být užívány současně s přípravky obsahujícími vitamín D, protože by mohlo dojít ke vzniku hypermagnezemie.

Ketokonazol je známým nespecifickým inhibitorem některých enzymů cytochromu P450. Dostupná data z in vivo a in vitro analýz naznačují, že ketokonazol může interagovat s enzymy, které jsou zodpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitamínu D. Pokud je parikalcitol podáván s ketokonazolem, je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4).

U zdravých jedinců byl sledován vliv vícečetného podání ketokonazolu, podávaného v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 5 dní na farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla C_max parikalcitolu ovlivněna jen minimálně, zato AUC_0-<X) se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v přítomnosti ketokonazolu byl 17 hodin, v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván samostatně. Výsledky této studie naznačují, že jak po perorálním, tak po intravenózním podáním parikalcitolu pravděpodobně není maximální zvýšení AUCo, parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem, větší, než přibližně dvojnásobné.

Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je-li digitalis předepsán současně s parikalcitolem (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při jeho použití u lidí není známo, z tohoto důvodu by neměl být parikalcitol u těhotných žen užíván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Studie na zvířatech ukázaly, že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu parikalcitolem, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby parikalcitolem pro ženu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Parikalcitolem bylo ve fázi n/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově hlásilo nežádoucí účinky 6% pacientů léčených parikalcitolem.

Nejčastější nežádoucí reakcí související s léčbou parikalcitolem byla hyperkalcemie u 4,7% pacientů. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat správnou titrací dávky.

Klinické a laboratorní nežádoucí účinky, jejichž výskyt v souvislosti s parikalcitolem je přinejmenším možný, jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA, upřednostňovaného názvu a frekvence. Jsou používány tyto kategorie četnosti: velmi časté (> 1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (nemůže být z dostupných údajů stanoveno).

Třídy orgánových systémů	Upřednostněný název	Četnost
Infekce a infestace	Sepse, pneumonie, infekce, faryngitida, vaginální infekce, chřipka	Méně časté
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)	Karcinom prsu	Méně časté
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie, leukopenie, lymfadenopatie	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita	Méně časté
Poruchy imunitního systému	Angioedém, laryngální edém, urtikarie	Není známo
Endokrinní poruchy	Hypoparathyroidismus	Časté
Endokrinní poruchy	Hyperparathyroidismus	Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperkalcemie, hyperfosfatemie	Časté
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperkalemie, hypokalcemie, anorexie	Méně časté
Psychiatrické poruchy	Stav zmatenosti, delirium, depersonalizace, agitovanost, nespavost, nervozita	Méně časté
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy, dysguesie	Časté
Poruchy nervového systému	Kóma, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, synkopa,	Méně časté

	myoklonus, hypestezie, parestezie, závratě
Oční poruchy	Glaukom, konjuktivitida	Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy ucha	Méně časté
Srdeční poruchy	Srdeční zástava, arytmie, flutter síní	Méně časté
Cévní poruchy	Hypertenze, hypotenze	Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Plicní edém, astma, dyspnoea, epistaxe, kašel	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Krvácení z rekta, kolitida, průjem, gastritida, dyspepsie, dysfagie, bolesti břicha, zácpa, nauzea, zvracení, sucho v ústech, gastrointestinální poruchy	Méně časté
Gastrointestinální poruchy	Gastrointestinální krvácení	Není známo
Poruchy kůže a podkoží	Pruritus	Časté
Poruchy kůže a podkoží	Bulózní dermatitida, alopecie, hirsutismus, vyrážka, hyperhidróza	Méně časté
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně	Artralgie, ztuhlost kloubů, bolesti zad, bodání ve svalech, myalgie	Méně časté
Poruchy reprodukčního systému a poruchy prsů	Bolesti prsou, erektilní dysfunkce	Méně časté
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání	Poruchy chůze, edém, periferní edém, bolest, bolest v místě injekčního vpichu, horečnaté stavy, bolest na hrudi, celkové zhoršení stavu, astenie, malátnost, žíznivost	Méně časté
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde	Prodloužená doba krvácivosti, zvýšení aspartataminotransferázy, abnormality v laboratorních výsledcích, úbytek tělesné hmotnosti	Méně časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii.

V případě předávkování je třeba příznaky a symptomy hyperkalcemie (hladiny sérového kalcia) monitorovat a hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.

Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, zvýšení pohybové aktivity pacienta, pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu kardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.

Pokud se hladiny vápníku v séru vrátí na normální hladinu, může být léčba parikalcitolem znovu zahájena v nižší dávce. Pokud je koncentrace vápníku v séru trvale a výrazně zvýšená, je nutno zvážit jiné léčebné alternativy. Mezi ně patří užívání léků, jako jsou fosfáty a kortikosteroidy, jakož i opatření k navození diurézy.

Přípravek Paricalcitol Teva 5mg/ml injekční roztok obsahuje 40% v/v pomocné látky propylenglykolu. Byly hlášeny izolované případy deprese centrálního nervového systému, hemolýzy a laktátové acidózy, spojené s toxickým působením propylenglykolu, podávaným ve vysokých dávkách. Ačkoliv se výskyt těchto příhod v souvislosti s podáváním přípravku Pariclacitol Teva 5mg/ml neočekává, vzhledem k tomu, že propylenglykol je v průběhu dialyzačního procesu eliminován, riziko toxického působení v případě předávkování je třeba vzít v úvahu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Homeostáza vápníku, antiparathyreoidální léčiva - ATC kód: H05BX02

Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor), který umožňuje selektivní aktivaci receptoru vitaminu D (VDR). Na rozdíl od kalcitriolu parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval aktivaci VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může působit přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém onemocnění ledvin nebo ho léčit.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu byla zkoumána ve 12-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku 5-19 let v posledním stadiu onemocnění ledvin na dialýze. Šest nejmladších pacientů, léčených parikalcitolem, bylo ve věku 5-12 let. Dávkování bylo odvozeno z výchozích hladin intaktního PTH (iPTH). Počáteční dávkování při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činilo 0,04 mikrogramů/kg parikalcitolu 3x týdně a při hodnotách iPTH > 500 pg/ml činilo dávkování 0,08 mikrogramů/kg 3x týdně. Dávky přípravku byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na sérových hladinách iPTH, vápníku a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67% pacientů, léčených parikalcitolem a 14% pacientů, léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60% pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30% oproti výchozím hladinám iPTH, ve srovnání s 21% pacientů ve skupině léčené placebem. 71% pacientů ze skupiny léčené placebem léčbu přerušilo z důvodu excesívní elevace hladin iPTH. Jak skupině léčené parikalcitolem, tak i ve skupině léčené placebem, se nevyskytl žádný případ rozvoje hyperkalcemie. Údaje o podávání pacientům pod 5 let věku nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickou renální insuficiencí (ChRI), u kterých byla nutná hemodialýza. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 pg/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté klesaly logaritmicko-lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace.

Eliminace

V klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání 0,16 pg/kg bolusové dávky ³H-parikalcitolu (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován primárně hepatobiliárně, protože 74% podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16% bylo zjištěno v moči.

Biotransformace

V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity představovaly dohromady 51% radioaktivity v moči a 59% radioaktivity ve stolici. Plazmatická vazba parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (>99,9%) a nesaturovatelná v koncentračním rozmezí 1-100 ng/ml.

Farmakokinetická charakteristika parikalcitolu u pacientů s ChRI (dávka 0,24 pg/kg)
Parametr	N	Hodnoty (průměr ± SD)
C_max (5 minut po podání bolusu)	6	1850 ± 664 (pg/ml)
AUC^	5	27382 ± 8230 (pg-hod/ml)
CL	5	0.72 ± 0.24 (l/hod)
Vss	5	6 ± 2 (l)

Speciální populace

Pohlaví, rasa a věk

U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.

Porucha funkce jater

Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U těchto pacientů není tedy zapotřebí žádná úprava dávek. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisej ícím s hyperkalcemií patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení u potkanů). Změny bílého krevního obrazu nebyly pozorovány v klinických studiích s parikalcitolem.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.

Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.

Podávané dávky parikalcitolu nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky nebo systémová expozice parikalcitolu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol Propylenglykol Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mí sen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

Mezi propylenglykolem a heparinem dochází k interakci, přičemž se neutralizuje účinek heparinu. Paricalcitol Teva injekční roztok obsahuje jako pomocnou látku propylenglykol, a proto se má podávat jiným injekčním portem než heparin.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po otevření ihned spotřebujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení Paricalcitol Teva 5 mcg/1ml:

Jedna 4 ml lahvička z bezbarvého skla typu I uzavřená chlorbutylovou zátkou a hliníkovým víčkem vybaveným modrým polypropylenovým flip-off diskem.

Paricalcitol Teva 10 mcg/2ml:

Jedna 4 ml lahvička z bezbarvého skla typu I uzavřená chlorbutylovou zátkou a hliníkovým víčkem vybaveným růžovým polypropylenovým flip-off diskem.

Velikost balení:

1, 5, 10 nebo 25 lahviček v krabici.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Parenterální léčivé přípravky je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých látek a změnu barvy. Roztok je čirý a bezbarvý.

Pro jednorázové použití. Nepoužitý roztok zničte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR s.r.o., Radlická 1c, Praha 5, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 56/274/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.4.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

23.4.2015