Sp.zn. sukls124351/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxaliplatin Hospira 5mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje oxaliplatinum 5 mg.

10 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje oxaliplatinum 50 mg. 20 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje oxaliplatinum 100 mg. 40 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje oxaliplatinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Čirý, bezbarvý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována v těchto případech:

•    adjuvantní léčba stupně III (Duke C) karcinomu tlustého střeva po kompletní resekci primárního tumoru

•    léčba metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Oxaliplatina je indikována pouze pro dospělé.

4.2    Dávkování a způsob podání

Příprava injekčního roztoku cytotoxického léčivého přípravku musí být prováděna vyškoleným odborným personálem se znalostí používaného přípravku v podmínkách, které zaručují integritu léčivého přípravku, ochranu životního prostředí a zejména ochranu personálu, který s léčivým přípravkem manipuluje, a v souladu s předpisy nemocnice. Vyžaduje přípravnu rezervovanou pro tento účel. V tomto prostoru je zakázáno kouřit, jíst nebo pít (viz bod 6.6).

Dávkování

POUZE PRO DOSPĚLÉ PACIENTY

Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m² intravenózně opakovaně každé dva týdny po dobu 12 ti cyklů (6 měsíců).

Doporučená dávka oxaliplatiny při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m² intravenózně a podává se opakovaně každé 2 týdny.

Příslušné dávkování je nutno upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4).

Oxaliplatinu je vždy nutno podávat před fluorpyrimidiny - jako je 5-fluoruracil (5 FU).

Oxaliplatina se podává formou 2 až 6hodinové intravenózní infuze v 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) pro dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml - 0,70 mg/ml. Hodnota 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace v klinické praxi pro dávku oxaliplatiny 85 mg/m².

Oxaliplatina se především používá v kombinaci s režimy založenými na kontinuální infuzi 5-fluoruracilu. Při dvoutýdenním léčebném režimu se podává bolus a kontinuální infuze 5-fluoruracilu.

Zvláštní populace pacientů

-    Zhoršená funkce ledvin:

Oxaliplatina nebyla zkoumána u pacientů s těžkým renálním poškozením (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkým poškozením ledvin lze léčbu zahájit běžně doporučenou dávkou (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou dysfunkcí ledvin není třeba dávku upravovat.

-    Poškození jater:

Ve studii fáze I zahrnující pacienty s těžkou jaterní poruchou souvisela frekvence a závažnost hepatobiliární poruchy s progresí choroby a patologickou úrovní jaterních testů na začátku studie. Během klinické studie nebyla u pacientů s anomáliemi jaterních testů provedena žádná specifická úprava dávkování.

-    Starší pacienti:

Nebyl pozorován zvýšený výskyt závažných toxických účinků u pacientů starších 65 let po aplikaci oxaliplatiny jako jediného léčivého přípravku nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem. V důsledku toho se u starších pacientů nevyžaduje žádná zvláštní úprava dávkování.

-    Pediatrická populace

Neexistuje relevantní indikace oxaliplatiny u dětí. Účinnost oxaliplatiny podávané samostatně pediatrické populaci se solidními tumory nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání

Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze.

Podání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci.

Oxaliplatina naředěná 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml) tak, aby její koncentrace nebyla nižší než 0,2 mg/ml, se musí podávat v infuzi buď do periferní žíly nebo centrální žíly po dobu 2 až 6 hodin. Infuze oxaliplatiny musí být aplikována vždy před podáním 5-fluoruracilu.

V    případě extravazace se podávání musí ihned přerušit.

Návod k použití:

Oxaliplatina se musí před použitím zředit. Léčivý přípravek ve formě koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku lze zředit pouze 5% roztokem glukózy (50 mg/ml). (Viz bod 6.6).

4.3    Kontraindikace

Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů

-    s přecitlivělosti na oxaliplatinu nebo na jakoukoli pomocnou látku přípravku.

-    u kojících pacientek.

-    s myelosupresí zjištěnou před zahájením prvního cyklu léčby, danou výchozím počtem neutrofilů <2 x 10⁹/l anebo výchozím počtem destiček < 100 x 10⁹/l.

-    s periferní senzorickou neuropatií s funkčním poškozením před zahájením prvního cyklu léčby.

-    s těžkým poškozením renální funkce (clearance creatininu < 30 ml/min).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oxaliplatinu lze aplikovat pouze na specializovaných onkologických odděleních a pod dohledem zkušeného onkologa.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k omezeným informacím týkajících se bezpečnosti oxaliplatiny u pacientů se středně zhoršenou funkcí ledvin, lze o podání oxaliplatiny uvažovat pouze po náležitém posouzení poměru rizik a přínosu u daného pacienta. V tomto případě je nutno funkci ledvin důkladně sledovat a dávku upravit podle toxicity.

Hypersenzitivní reakce v anamnéze

U pacientů s anamnézou alergické reakce na platinové sloučeniny, je nutno sledovat příznaky alergie.

V    případě výskytu reakce na oxaliplatinu připomínající anafylaktickou reakci je nutno infuzi ihned přerušit a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu. Opětovné nasazení oxaliplatiny je kontraindikováno.

Extravazace

V    případě extravazace oxaliplatiny je nutno infuzi ihned přerušit a zahájit obvyklou místní symptomatickou léčbu.

Neurologická toxicita

Je nutno důkladně sledovat neurologickou toxicitu oxaliplatiny, zvláště, je-li podávána s jinými léčivými přípravky léky se specifickou neurologickou toxicitou. Neurologické vyšetření je nutno provést před každým podáním a poté v pravidelných intervalech.

Laryngofaryngeální dysestézie

U pacientů, u nichž se vyvine akutní laryngofaryngální dysestezie (viz bod 4.8) během nebo do několika hodin po 2hodinové infuzi, podává se další dávka oxaliplatiny infuzí trvající 6 hodin.

Neurologické symptomy

V případě výskytu neurologických symptomů (parestezie, dysestezie) musí následná doporučená úprava dávkování oxaliplatiny vycházet z délky doby trvání a závažnosti těchto symptomů:

-    Pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dní a způsobují potíže, následnou dávku oxaliplatiny je nutno snížit z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/ m² (adjuvantní léčba)

-    Pokud parestezie bez funkčního zhoršení přetrvávají do dalšího cyklu, následnou dávku oxaliplatiny je nutno snížit z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/ m² (adjuvantní léčba)

-    Pokud parestezie s funkčním zhoršením přetrvávají do dalšího cyklu, podávání oxaliplatiny je nutno přerušit.

-    Pokud se tyto symptomy po vysazení léčby oxaliplatinou zlepší, lze uvažovat o opětovném zahájení léčby.

Periferní senzorická neuropatie

Pacienti musí být informováni o možném výskytu přetrvávajících symptomů periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované mírné parestezie nebo parestezie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami, mohou přetrvávat i 3 roky po ukončení adjuvantní léčby.

Zadní reverzibilní leukoencefalopatický syndrom (RPLS)

U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s chemoterapií byl hlášen výskyt zadního reverzibilního leukoencefalopatického syndromu (RPLS, rovněž známý pod zkratkou PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologické onemocnění, které může zahrnovat záchvat křečí, hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, ztrátu zraku a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na výsledku zobrazování mozku nejlépe pomocí magnetické rezonance (MRI).

Gastrointestinální toxicita

Gastrointestinální toxicita, která se projevuje nevolností a zvracením, vyžaduje nasazení preventivní a/nebo terapeutické antiemetické léčby (viz bod 4.8).

Dehydratace, paralytický ileus, intestinální obstrukce, hypokalemie, metabolická acidóza a zhoršení funkce ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem / zvracením, zvláště v případě kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem.

Hematologická toxicita

Pokud se vyskytne hematologická toxicita (počet neutrofilů < 1,5x10⁹/l nebo krevních destiček < 50x10⁹/l), podání dalšího cyklu terapie je nutno odložit, dokud se hematologické hodnoty nevrátí na přijatelnou hladinu. Úplný krevní obraz s diferenciálním rozpočtem bílých krvinek je nutno provést před zahájením léčby a před každým následným cyklem.

Pacientům musí být poskytnuty patřičné informace ohledně rizika průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a neutropenie po podání kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem, aby mohli svého ošetřujícího lékaře ihned kontaktovat kvůli vhodné léčbě těchto příznaků. V případě výskytu mukozitidy/stomatitidy s neutropenií nebo bez ní je nutno další léčbu odložit až do vyléčení mukozitidy/stomatitidy nejméně na 1. stupeň a/nebo dokud není počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l.

V    případě oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem (s kyselinou folinovou nebo bez ní) je nutno obvyklou dávku upravit kvůli toxicitě způsobené 5-fluoruracilem.

V    případě výskytu průjmu 4. stupně, neutropenie 3.- 4. stupně (počet neutrofilů < 1,0x10⁹/l), trombocytopenie 3.- 4. stupně (počet krevních destiček < 50x10⁹/l) je nutno kromě snížení dávky 5-fluoruracilu snížit dávku oxaliplatiny z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/ m² (adjuvantní léčba).

Respirační symptomy

V    případě neobjasněných respiračních symptomů, jako je neproduktivní kašel, dušnost, chrůpky nebo radiologicky zjištěná plicní ložiska, je nutno podávání oxaliplatiny přerušit, dokud další plicní vyšetření nevyloučí intersticiální plicní choroba nebo plicní fibróza (viz bod 4.8).

Jaterní toxicita

V    případě abnormálnách výsledků testů funkce jater nebo portální hypertenze, která zjevně nevzniká v důsledku metastáz v játrech, mají být vzaty v úvahu velmi vzácné případy jaterních cévních poruch vyvolaných přípravkem.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým se aplikuje jednorázová dávka oxaliplatiny 85 mg/m² přímo před podáním 5-fluoruracilu, nebyla pozorována žádná změna míry expozice účinkům 5-fluoruracilu.

In vitro nebyla pozorována žádná významná změna ve vazbě oxaliplatiny na plazmatické proteiny u těchto přípravků: erytromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dosud nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti podávání oxaliplatiny u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita. Z tohoto důvodu se oxaliplatina nedoporučuje v průběhu těhotenství a u žen v produktivním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Použití oxaliplatiny lze zvážit pouze po příslušném posouzení pacientky z hlediska rizika pro plod a se souhlasem pacientky.

Ženy by neměly v průběhu léčby oxaliplatinou otěhotnět a mají používat účinnou metodu kontracepce. Genotoxické účinky byly pozorovány u oxaliplatiny v preklinických studiích. Proto se mužům léčeným oxaliplatinou nedoporučuje zplodit dítě po dobu až 6 měsíců po léčbě a zvážit zakonzervování spermií před zahájením léčby.

Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen

Odpovídající antikoncepční opatření je třeba používat v průběhu a po ukončení léčby po dobu 4 měsíců u žen a 6 měsíců u mužů.

Kojení

Vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka nebylo dosud sledováno. Kojení je během terapie oxaliplatinou kontraindikováno.

Fertilita

Oxaliplatina může mít negativní účinky na fertilitu, které mohou být nevratné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba oxaliplatinou, která způsobuje zvýšené riziko závratí, nevolnosti a zvracení a dalších neurologických příznaků ovlivňujících chůzi a rovnováhu, může mírně nebo středně ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) byly gastrointestinální účinky (průjem, nevolnost, zvracení a mukozitida), hematologické účinky (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické účinky (akutní periferní senzorická neuropatie a periferní senzorická neuropatie v důsledku kumulace dávky). Obecně byly tyto nepříznivé účinky častější a závažnější v případě kombinace oxaliplatiny s 5-FU/FA než v případě samotného 5-FU/FA.

Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a adjuvantní léčby (zahrnuto 416 , resp.1108 pacientů ve skupinách léčených oxaliplatinou + 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA)) a z postmarketingových zkušeností.

Četnost výskytu je v této tabulce definována následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), vzácné (> 1/10000, < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známé (nelze odhadnout s dostupných dat).

Bližší podrobnosti jsou uvedeny pod tabulkou.

Třída orgánového systému dle MedDRA	Velmi časté:	Časté:	Méně časté:	Vzácné:
Infekce a infestace *	- Infekce	-    Rhinitis -    Infekce horních cest dýchacích -    Septická neutropenie -Febrilní neutropenie
Poruchy krve a lymfatického systému*	-    Anémie -    Neutropenie -    Trombocytopenie a -    Leukopenie -    Lymfopenie	Febrilní neutropenie		-    Autoimunní trombocytopenie -    Hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému*	- Alergie/alergická reakce +
Poruchy metabolismu a	-    Anorexie -    Změny glykemie	- Dehydratace	- Metabolická acidóza

výživy	-    Hypokalemie -    Změny natremie
Psychiatrické poruchy		-    Deprese -    Nespavost	- Nervozita
Poruchy nervového systému*	-    Periferní senzorická neuropatie -    Poruchy čití -    Dysgeusie -    Bolest hlavy	-    Závratě -    Motorická neuritida -    Meningismus		-    Dysartrie -    Zadní reverzibilní leukoencefalopatic ký syndrom (RPLS nebo PRES) (viz bod 4.4)
Oční poruchy		-    Zánět spojivek -    Abnormální vidění	- Přechodná ztráta zraku (reverzibilní po ukončení terapie)	-    Přechodné snížení zrakové ostrosti -    Porucha zorného pole -    Neuritida optiku
Poruchy ucha a labyrintu			- Ototoxicita	- Hluchota
Cévní poruchy	- Epistaxe	-    Krvácení -    Zčervenání -    Hluboká žilní trombóza -    Plicní embolie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	-    Dušnost -    Kašel	- Škytavka		-    Intersticiální plicní choroba -    Plicní fibróza **
Gastrointestinál ní poruchy*	-    Nauzea -    Průjem -    Zvracení -    Stomatitida/ mukositida -    Bolesti břicha -    Zácpa	-    Dyspepsie Gastroesofageální reflux -    Krvácení z rekta Gastrointestinální krvácení	-    Ileus -    Obstrukce střeva	-    Kolitida zahrnující průjem způsobený infekcí Clostridium difficile -    Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest	-    Zvýšení hladiny jaterních enzymů -    Zvýšení hladiny krevního bilirubinu
Poruchy kůže a podkožní tkáně	-    Poruchy kůže -    Alopecie	-    Exfoliace kůže (tzn. syndrom ruka a noha) -    Erytematózní vyrážka -    Vyrážka -    Hyperhidróza -    Poruchy nehtů
Poruchy svalové a kosterní	- Bolest zad	-    Artralgie -    Bolesti kostí

soustavy a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a močových cest		-    Dysurie -    Změny frekvence močení -    Hematurie -    Zvýšení hladin krevního kreatininu
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	-    Únava -    Horečka++ -    Astenie -    Bolest -    Reakce v místě vpichu+++ -    Třesavka
Vyšetření	-    Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi -    Zvýšení laktátdehydrogenázy -    zvýšení hmotnosti (adjuvantní léčba)	- Pokles hmotnosti (při léčbě metastáz)

* Viz detailní kapitola níže ** Viz bod 4.4

+ Často alergické reakce, jako je kožní vyrážka (zejména kopřivka), zánět spojivek a rinitida. Často anafylaktické reakce zahrnující bronchospasmus, angioedém, hypotenzi a anafylaktický šok, bolest na hrudi

++ Velmi časté horečka, třesavka/tremor, buď v důsledku infekce (s nebo bez febrilní neutropenie) nebo izolovaná horečka na imunologickém podkladě.

+++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu jako bolest, zarudnutí, svědění, trombóza. Extravazace může způsobovat lokální bolesti a zánět, který může být těžký a způsobovat komplikace, včetně nekrózy, zejména při infuzi oxaliplatiny periferní žílou (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné (<1/10 000):

Syndrom obstrukce jaterních sinů, známý také jako venookluzivní hepatopatie nebo patologická manifestace související s takovými jaterními poruchami, jako je peliosis hepatis, nodulární regenerativní hyperplazie a perisinusoidální fibróza. Klinicky manifestovat se může portální hypertenze a/nebo zvýšení hodnot transamináz.

Poruchy ledvin a močového systému

Velmi vzácné (<1/10 000):

Akutní tabulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní selhání ledvin.

Hematologická toxicita:

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Oxaliplatina/5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) 85 mg/m2 každé 2 týdny	Léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva			Adjuvantní léčba
	Celkově	St. 3	St. 4	Celkově	St. 3	St. 4
Anémie	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenie	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocytopenie	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Febrilní neutropenie	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropenická sepse	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Zkušenosti po uvedení na trh s neznámou frekvencí výskytu Hemolyticko-uremický syndrom

Gastrointestinální toxicita:

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Oxaliplatina/5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) 85 mg/m2 každé 2 týdny	Léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva			Adjuvantní léčba
	Celkově	St. 3	St. 4	Celkově	St. 3	St. 4
Nauzea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Průjem	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Zvracení	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukozitida/ stomatitida	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Profylaxe a/nebo léčba pomocí účinných antiemetik jsou indikovány.

Dehydratace, paralytický ileus, intestinální obstrukce, hypokalémie, metabolická acidóza a porucha funkce ledvin mohou být způsobeny těžkým průjmem/zvracením, zvláště při kombinaci oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (viz bod 4.4).

Nervový systém:

Neurologická toxicita limituje dávkování oxaliplatiny. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestezií a/nebo parestezií končetin doprovázenou křečemi nebo bez nich a často je vyvolána chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95 % léčených pacientů. Doba trvání těchto symptomů, které obvykle ustoupí mezi cykly léčby, se zvyšuje s počtem cyklů léčby.

V závislosti na délce trvání symptomů je nástup bolesti a/nebo funkční poruchy indikací pro úpravu dávky nebo i přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tato funkční porucha zahrnuje obtíže při provádění jemných pohybů a je možným důsledkem zhoršení senzorických funkcí. Riziko výskytu přetrvávajících symptomů u kumulativní dávky o velikosti 850 mg/m² (10 cyklů) je přibližně 10% a u kumulativní dávky o velikosti 1 020 mg/m² (12 cyklů) je 20 %.

Ve většině případů se příznaky neurologické toxicity zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva nemělo 6 měsíců po ukončení léčby 87% pacientů žádné nebo jen mírné příznaky. Po tříletém sledování vykazovala přibližně 3 % pacientů buď přetrvávající lokalizované parestezie mírné intenzity (2,3%) nebo parestezie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami (0,5%).

Byly hlášeny akutní neurosenzorické příznaky (viz bod 5.3). Začínají během několika hodin po podání a často k nim dochází následkem chladu. Obvykle se projevují jako přechodná parestezie, dyzestezie a hypestezie. Syndrom akutní faryngolaryngeální dysestezie se vyskytuje s četností mezi 1 a 2 % a je charakterizován subjektivním pocitem dysfagie a dyspnoe/pocitem sufokace, aniž by byl objektivně prokazatelný respirační distress (cyanóza nebo hypoxie) nebo známky laryngospasmu nebo bronchospasmu (bez stridoru a sípání). I když se v takových případech podávají antihistaminika a bronchodilatancia, symptomy jsou rychle reverzibilní dokonce i bez léčby. Výskyt tohoto syndromu pomáhá snížit zpomalení infuze (viz bod 4.4). Mezi další vzácné příznaky, které byly pozorovány, patří spasmus čelisti/ svalový spasmus/ mimovolní svalové kontrakce / svalové záškuby/myoklonus a abnormální koordinace pohybů/ abnormální chůze, ataxie/poruchy rovnováhy, bolesti krku a na hrudi/ pocit tlaku, dyskomfortu, bolest. Kromě toho se může přidružit dysfunkce hlavových nervů. V izolovaných případech lze také pozorovat ptózu, diplopii, afonii/ dysfonii, nedoslýchavost, někdy je popisovaná paresa hlasivek, abnormální citlivost jazyka nebo dysartrie, afazie, neuralgie trigeminu, bolesti obličeje, očí, snížení zrakové ostrosti, poruchy zrakového pole.

Další neurologické symptomy, např. dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak, byly také hlášeny během léčby oxaliplatinou. Rovněž byly hlášeny ojedinělé případy neuritidy optiku.

Alergické reakce:

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Oxaliplatina/5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) 85 mg/m2 každé 2 týdny	Léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva			Adjuvantní léčba
	Celkově	St. 3	St.4	Celkově	St.3	St. 4
Alergické reakce/ alergie	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

4.9 Předávkování

Proti oxaliplatině není známo žádné antidotum.

Symptomy

V případě předávkování lze očekávat zhoršení nežádoucích účinků.

Léčba

Je nutno zahájit sledování hematologických parametrů a poskytnout symptomatickou léčbu.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlasnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, sloučeniny platiny ATC kód: L01XA 03

Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka, která patří do nové třídy sloučenin na bázi platiny, u nichž je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem (DACH) a oxalátovou skupinou.

Oxaliplatina sestává z jednoho enantiomeru, cis -[oxalato ( trans-1-1,2- DACH ) platiny].

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak cytotoxických účinků in vitro, tak i protinádorovou aktivitu in vivo v řadě systémů nádorových modelů včetně modelů lidského kolorektálního karcinomu. Oxaliplatina také prokazuje aktivitu in vitro a in vivo na modelech s rezistencí na cisplatinu.

Synergické cytotoxické účinky byly pozorovány v kombinaci s 5-fluoruracilem in vitro a in vivo.

Mechanismus účinku

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který ještě nebyl zcela objasněn, ukazují, že deriváty s obsahem vody vznikající při biotransformaci oxaliplatiny interagují s DNA za vzniku příčných vazeb mezi vlákny DNA nebo v rámci jednoho vlákna DNA, což vede k přerušení syntézy DNA, a tím k cytotoxickým a protinádorovým účinkům.

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem byla v následujících třech klinických studiích zaznamenána účinnost oxaliplatiny (85 mg/m² opakováno každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou:

-    Při úvodní léčbě byli v rámci srovnávací dvouramenné klinické studie fáze III. EFC2962 pacienti randomizováni do skupiny s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (LV5FU2, n=210) nebo do skupiny s kombinací oxaliplatiny a 5-fluoruracilu/kyseliny folinové (FOLFOX4, n = 210)

-    V případě předléčených pacientů byli ve srovnávací trojramenné studii EFC4584 randomizováni pacienti, kteří vykazovali rezistenci na kombinaci irinotekan (CPT-11) + 5-fluoruracil/kyselina folinová, a to buď do skupiny s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (LV5FU2, n= 275), nebo do skupiny pouze s oxaliplatinou (n=275), nebo do skupiny, které byla aplikována kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (FOLFOX4, n = 271)

-    Nakonec nekontrolovaná studie fáze II. EFC2964 zahrnovala pacienty s rezistencí na 5-fluoruracil/kyselinu folinovou, kterým byla podávána kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (FOLFOX4, n = 57)

Klinická účinnost a bezpečnost

Dvě randomizované klinické studie, tj. EFC2962 v první linii léčby a EFC4584 u předléčených pacientů, prokázaly významně vyšší míru odezvy a prodloužení doby přežití bez recidivy (PFS)/doby do progrese choroby (TTP) oproti léčbě samotným 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou. V případě klinické studie EFC 4584, která probíhala u rezistentních předléčených pacientů, nebyl rozdíl v mediánu celkové míry přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA statisticky významný.

Míra odezvy ve studiích FOLFOX4 versus LV5FU2

Míra odezvy % (95% CI)	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina
Nezávislá radiologická kontrolní ITT analýza			samotná
Léčba první linie	22	49	NP*
EFC2962	(16-27)	(42-46)
Vyhodnocení odezvy každých 8 týdnů	hodnota P = 0,0001
Předléčení pacienti
EFC4584	0,7	11,1	1,1
(s rezistencí na CPT-11 + 5FU/FA)	(0,0-2,7)	(7,6-15,5)	(0,2-3,2)
Vyhodnocení odezvy každých 6
týdnů	hodnota P = 0,0001
Předléčení pacienti
EFC2964	NP*	23	NP*
(s rezistencí na 5-FU/FA) Vyhodnocení odezvy každých 12 týdnů		(13-36)

NP: nelze použít

Medián míry přežití pacientů bez recidivy (PFS) / medián doby do progrese choroby (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FU2

Medián PFS/TTP, Měsíce (95 % CI) Nezávislá radiologická kontrolní ITT analýza	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina samotná
Léčba 1.linie	6,0	8,2	NP*
EFC2962 (PFS)	(5,5-6,5)	(7,2-8,8)
	hodnota významnosti	P = 0,0003
Předléčení pacienti
EFC4584 (TTP)	2,6	5,3	2,1
(s rezistencí na CPT-11 + 5FU/FA)	(1,8-2,9)	(4,7-6,1)	(1,6-2,7)
	hodnota významnosti	P < 0,0001

Předléčení pacienti
EFC2964	NP*	5,1	NP*
(s rezistencí na 5-FU/FA)		(3,1-5,7)

NP: Nelze použít

_Medián celkové míry přežití (OS) ve studiích FOLFOX4 versus LV5FU2

Medián OS, Měsíce (95% CI) ITT analýza	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina samotná
Úvodní léčba	14,7	16,2	NP*
EFC2962	(13,0-18,2)	(14,7-18,2)
	hladina významnosti P = 0,12
Předléčení pacienti
EFC4584	8,8	9,9	8,1
(s rezistencí na CPT-11 + 5FU/FA)	(7,3-9,3)	(9,1-10,5)	(7,2-8,7)
	hladina významnosti P < 0,09
Předléčení pacienti
EFC2964	NP*	10,8	NP*
(s rezistencí na 5-FU/FA)		(9,3-12,8)

NP : Nelze použít

V    případě předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli symptomatičtí už při úvodním vyšetření, bylo zaznamenáno výrazné zlepšení symptomů choroby u vyššího počtu pacientů léčených oxaliplatinou/5-fluoruracilem/kyselinou folinovou oproti pacientům, kteří byli léčeni samotným 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (27,7% vs 14,6% p= 0,0033).

U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni (EFC2962), nebyl mezi dvěma léčenými skupinami zaznamenán významný statistický rozdíl u žádného z parametrů kvality života. Celkové hodnocení kvality života však bylo z obecného hlediska lepší v kontrolní skupině v případě posuzování celkového zdravotního stavu a bolestí a horší ve skupině s oxaliplatinou, a to kvůli nevolnosti a zvracení.

V    adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů (899 stadium II Duke B2 a 1347 stadium III Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru tlustého střeva do skupiny léčené buď 5 FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) nebo kombinací oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672).

Procento 3-letého	73,3	78,7
bezpříznakového přežití (95%	(70,6 - 75,9)	(76,2 - 81,1)
CI)
Poměr rizika (95% CI)	0,76
	(0,64 -	0,89)
Stratifikovaný log-rang test	P = 0,0008

* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu v přežití po 3 letech onemocnění pro kombinaci oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5 FU/FA samostatně (LV5FU2).

EFC3113 3-leté bezpříznakové	přežití (ITT analýza)* podle stadia onemocnění
Stadium onemocnění	Stadium II (Duke B2)		Stadium III (Duke C)
Léčená skupina	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Procento 3-letého bezpříznakového přežití (95% CI)	84,3 (80,9 - 87,7)	87,4 (84,3 - 90,5)	65,8 (62,2 - 69,5)	72,8 (69,4 - 76,2)
Poměr rizika (95% CI)	0,79 (0,57 - 1,09)		0,75 (0,62 - 0,90)
Log-rank test	P = 0,151		P = 0,002

* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza)

V čase analýzy 3-letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo ve skupině FOLFOX 4 85,1% pacientů naživu, versus 83,8% ve skupině LV5FU2. To je hodnoceno jako celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX 4, nedosahující statistickou významnost (poměr rizika = 0,90).

U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky 92,2% proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4% proti 78,1% (poměr rizika = 0,87), pro FOLFOX4, resp. LV5FU2.

Oxaliplatina podávaná v monoterapii byla hodnocena u pediatrické populace ve dvou studiích fáze I (69 pacientů) a ve dvou studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 dětských pacientů (ve věku 7 měsíců až 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii v léčbě pediatrické populace nebyla prokázána. Nábor v obou studiích fáze II byl zastaven pro nedostatečnou odpověď tumoru na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika jednotlivých aktivních substancí nebyla stanovena. Farmakokinetika ultrafiltrovatelné platiny, představující směs všech nevázaných, účinných a neúčinných látek s obsahem platiny, je po 2-hodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m² každé tři týdny během 1 -5 cyklů a oxaliplatiny v dávce 85 mg/m² každé dva týdny během 1 - 3 cyklů následující:

Přehled farmakokinetických parametrů platiny v ultrafiltrátu po podání několika dávek oxaliplatiny o velikosti 85 mg/m² každé dva týdny a při dávce 130 mg/m² každé tři týdny

Dávka	Cmax	AUC0- 48	AUC	t1/2a	t1/2p	t1/2y	Vss	CL
	Pg/ml_	pg. h/ml	pg.h/ml	h	h	h	l	l/h

85 mg/m2
Průměr	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Průměr	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Průměrné hodnoty AUC_0-48, a hodnoty C_max byly stanoveny v 3. cyklu (85 mg/m²) nebo 5. cyklu (130 mg/m²).

Průměrné hodnoty AUC, Vss, CL a CL_R0-48 byly stanoveny v 1. cyklu.

Hodnoty Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss a CL byly stanoveny pomocí nekompartmentové analýzy. Hodnoty t_1/2a t _1/2p, a t_1/2y, byly stanoveny pomocí kompartmentové analýzy (cykly č. 1-3 byly kombinovány).

Distribuce

Na konci 2hodinové infuze se 15 % podané platiny nachází v systémovém oběhu, zatímco zbývajících 85 % se rychle distribuuje do tkání nebo se vylučuje močí. Ireverzibilní vazba na červené krvinky a plazmu vede k tomu, že poločasy v těchto matricích se blíží přirozené přeměně červených krvinek a sérového albuminu. Nebyla pozorována akumulace v ultrafiltrátu plazmy po dávce 85 mg/m² jednou za dva týdny nebo 130 mg/m² jednou za tři týdny a rovnovážného stavu bylo v této matrici dosaženo při 1. cyklu. Variabilita mezi subjekty či variabilita v rámci jednoho subjektu je obecně nízká.

Biotransformace

Předpokládá se, že biotransformace in vitro je důsledkem neenzymatického rozkladu a neexistují žádné důkazy o tom, že by metabolismus diaminocyklohexanového kruhu (DACH) probíhal za účasti cytochromu P450.

Oxaliplatina se v těle pacienta z velké míry biotransformuje a lék v nezměněné formě nebyl v plazmovém ultrafiltrátu na konci 2hodinové infuze detekován. Několik cytotoxických biotransformačních produktů včetně monochloro-, dichloro- a dihydro-DACH platinových sloučenin bylo identifikováno v systémovém oběhu spolu s řadou neaktivních konjugátů, které se objevily až po delším časovém úseku.

Eliminace

Platina se převážně vylučuje do moči s clearence především v průběhu prvních 48 hodin po podání.

Do 5. dne bylo přibližně 54 % celkové dávky detekováno v moči a < 3% ve stolici.

Vliv poruchy funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin.

Oxaliplatina v dávce 85 mg/m2 byla podávána kontrolní skupině pacientů s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, n=13) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr = 30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce 65 mg/m2 pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro každou skupinu byl 9, resp. 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11 resp. 13, 10 a 4 pacientů.

Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a snížení celkové a renální CL a Vss v závislosti na rozsahu poruchy funkce ledvin, obzvláště v (malé) skupině pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin: bodový odhad (90 % CI) očekávaných průměrných poměrů dle stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující: 1,36 (1,08; 1,71) u pacientů s mírnou poruchou, 2,34 (1,82; 3,01) u pacientů se středně těžkou poruchou a 4,81 (3,49; 6,64) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance ultrafiltrátu platiny byla 0,74 (0,59; 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33; 0,55) u pacientů se středně těžkou poruchou a 0,21 (0,15; 0,29) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin; hodnoty Vss byly 0,52 (0,41; 0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59; 0,91) u pacientů se středně těžkou poruchou a 0,27 (0,20; 0,36) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Celková clearance PUF platiny byla tudíž snížena o 26 % u pacientů s mírnou poruchou, 57 % u pacientů se středně těžkou poruchou a o 79 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin.

Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, 65 % u pacientů se středně těžkou poruchou a o 84 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin.

Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, zejména ve skupině s těžkou poruchou.

Navzdory malému počtu pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou tyto údaje týkající se pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při předepisování oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cílovými orgány zjištěnými u druhů zvířat (myši, potkani, psi a/nebo opice) v preklinických studiích sjednorázovou dávkou nebo více dávkami byly kostní dřeň, gastrointestinální systém, ledviny, varlata, nervový systém a srdce. Toxicita na cílové orgány u zvířat je v souladu s toxicitou vyvolanou jinými léky na bázi platiny a cytotoxickými léky poškozujícími DNA, které se používají při léčbě rakoviny u lidí, avšak s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a zahrnovaly elektrofyziologické poruchy způsobující letální fibrilaci komor. Kardiotoxicita se považuje za typický účinek léku pozorovaný u psů, a to nejen kvůli tomu, že byla pozorována pouze u psů, ale také proto, že výše dávky podobná dávce, jež u psů vyvolávala letální kardiotoxické účinky, byla u lidí dobře snášena (150 mg/m²). Z preklinické studie za využití senzorických neuronů potkanů vyplývá, že akutní neurosenzorické symptomy související s oxaliplatinou pravděpodobně zahrnují interakci s napěťově řízenými sodíkovými kanály.

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní v testech na savcích a u potkana měla toxické účinky na embryo a plod. Přepokládá se, že oxaliplatina je potenciální karcinogen, i když studie jejích karcinogenních účinků ještě nebyly provedeny.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina vinná

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekce

6.2    Inkompatibility

Léčivý přípravek by neměl být smícháván s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6. V návodu k použití popsaném v bodě 6.6 je možné oxaliplatinu podávat současně s kyselinou folinovou (FA) cestou Y -linky.

-    NEMÍCHEJTE s alkalickými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem, s přípravky kyseliny folinové obsahující trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých přípravků. Alkalické léčivé přípravky nebo roztoky mají nežádoucí vliv na stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6).

-    NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně roztoků chloridu vápenatého, draselného nebo sodného).

-    NEPOUŽÍVEJTE injekční vybavení, které obsahuje hliník.

-    NEMÍCHEJTE s jinými léčivými přípravky v tomtéž infuzním vaku nebo infuzní lince (návody o současném podávání spolu s kyselinou folinovou viz bod 6.6)

6.3    Doba použitelnosti

Léčivý přípravek v původním balení: 18 měsíců

Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použít lze pouze čiré roztoky bez částic.

Po naředění v 5% glukóze byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na 24 hodin při 2°C - 8°C a na 6 hodin při 25°C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky skladování po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 2°C až 8°C pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Léčivý přípravek v původním balení: Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

1 injekční lahvička s 10 ml koncentrátu (lahvička z čirého skla typu I s nebo bez Onco-Tain obalu), pryžová zátka a flip-off uzávěr.

1 injekční lahvička s 20 ml koncentrátu (lahvička z čirého skla typu I s nebo bez Onco-Tain obalu), pryžová zátka a flip-off uzávěr.

1 injekční lahvička s 40 ml koncentrátu (lahvička z čirého skla typu I s nebo bez Onco-Tain obalu), pryžová zátka a flip-off uzávěr.

Velikost balení: 1 lahvička v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Podobně jako u jiných potenciálně toxických sloučenin je nutno při manipulaci a přípravě roztoků oxaliplatiny dbát zvýšené opatrnosti.

Návod k použití

Zdravotnický personál musí při práci s tímto cytotoxickým přípravkem dodržovat veškerá bezpečnostní opatření tak, aby byla zajištěna ochrana osoby, která s látkou manipuluje, a jejího okolí.

Přípravu injekčních roztoků cytotoxických přípravků musí provádět vyškolení odborní pracovníci, kteří mají odborné znalosti o používaných přípravcích za podmínek, které zaručí integritu léčivého přípravku, ochranu prostředí a zvláště ochranu osob, které s těmito přípravky zacházejí, v souladu s předpisy nemocnice. Vyžaduje se, aby pro tento účel bylo vymezeno místo, kde se bude příprava provádět. Na příslušném místě je zakázáno jíst, pít a kouřit.

Pracovníkům musí být poskytnuty vhodné materiály pro manipulaci, především pláště s dlouhými rukávy, ochranné masky, čepice, ochranné brýle, sterilní rukavice na jedno použití, ochranné kryty pro příslušnou pracovní oblast, nádoby a sběrné vaky na odpad.

S exkrety a zvratky je nutno zacházet opatrně.

Těhotné ženy je nutno upozornit na to, aby s cytotoxickými přípravky nepracovaly.

Při manipulaci s veškerými rozbitými nádobami je nutno dodržovat stejná bezpečnostní opatření a je nutno je považovat za kontaminovaný odpad. Kontaminovaný odpad je třeba spalovat ve vhodně označených pevných nádobách. Viz kapitola níže “Likvidace”.

Dostane-li se prášek oxaliplatiny, rekonstituovaný roztok či infuzní roztok oxaliplatiny do kontaktu s kůží, okamžitě ji důkladně omyjte vodou.

Dostane-li se prášek oxaliplatiny, rekonstituovaný roztok či infuzní roztok oxaliplatiny do kontaktu se sliznicí, místo okamžitě důkladně omyjte vodou.

Zvláštní opatření při podání

-    NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník.

-    NEPODÁVEJTE bez předchozího zředění.

- Pro ředění musí být používán pouze 5% (50 mg/ml) infuzní roztok glukózy. K ředění NEPOUŽÍVEJTE roztoky s chloridem sodným nebo jiné roztoky obsahující chloridy.

-    NEMÍCHEJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, ani nepodávejte současně pomocí stejné infuzní linky.

- NEMÍCHEJTE s alkalickými léčivými přípravky nebo roztoky, zejména 5-fluoruracilem, přípravky kyseliny folinové obsahující trometamol jako pomocnou látku a soli trometamolu jiných léčivých látek. Alkalické léčivé přípravky nebo roztoky mají nežádoucí vliv na stabilitu oxaliplatiny.

Návod k použití s kyselinou folinovou (FA) (ve formě kalcium folinátu nebo natrium-folinátu)

Oxaliplatina 85 mg/m² intravenózní infuze v 250 až 500 ml roztoku 5 % glukózy (50 mg/ml) je podávána ve stejnou dobu jako kyselina folinová (FA) intravenózní infuzí v roztoku 5 % glukózy (50 mg/ml), po dobu 2 až 6 hodin, pomocí Y-linky zavedené těsně před podáním infuze. Tyto dva léčivé přípravky by neměly být kombinovány ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová (FA) nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může se ředit jen pomocí izotonického roztoku 5% glukózy (50 mg/ml), nikdy ne v alkalických roztocích nebo roztocích obsahujících chlorid sodný nebo jiné chloridy.

Návod k použití s 5-fluoruracilem (5 FU)

Oxaliplatina by se měla vždy podávat před fluorpyrimidiny -jako je 5-fluoruracil (5-FU).

Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a pak podejte 5-fluoruracil (5-FU).

Další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou naleznete v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku.

Koncetrát pro přípravu infuzního roztoku

Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použit může být pouze čirý roztok prostý částic. Přípravek je pouze pro jednorázové použití. Nepoužitelný roztok musí být zlikvidován.

Ředění pro intravenózní infuzi

Odeberte požadované množství koncentrátu z lahvičky a poté ho nařeďte 250 ml až 500 ml 5% roztoku glukózy (50 mg/ml), aby byla koncentrace oxaliplatiny mezi 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml. Rozmezí koncentrací, v němž byla prokázána fyzikálně-chemická stabilita oxaliplatiny, je 0,2 mg/ml až 1,3 mg/ml.

Podávejte intravenózní infuzí.

Po naředění v 5% glukóze byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na 24 hodin při 2°C - 8°C a na 6 hodin při 25°C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky skladování po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by neměla být delší než 24 hodin při 2°C až 8°C pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Před použitím vizuálně zkontrolujte. Použít lze pouze čiré roztoky bez částic.

Léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý infuzní roztok musí být zlikvidován.

NIKDY nepoužívejte roztok chloridu sodného ani roztoky obsahující chloridy pro rekonstituci nebo ředění roztoku.

Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována spolu s infuzními sety na bázi PVC. Infuze

Podání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci.

Oxaliplatina zředěná pomocí 250 až 500 ml 5% roztoku glukózy na koncentraci, která není nižší než 0,2 mg/ml, musí být podávána infuzí, a to buď do periferní žíly nebo do centrální žilní linky po dobu 2 až 6 hodin. Při podání oxaliplatiny s 5-fluoruracilem musí být infuze oxaliplatiny podána před podáním 5-fluoruracilu.

Likvidace

Zbytky léčivého přípravku spolu s materiály, které byly použity při rekonstituci roztoku, ředění a podání, se musí zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů, jež se týkají cytotoxických látek v souladu s místními požadavky týkající se likvidace nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead SL6 6RJ Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/001/08-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.1.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

3.7.2015

20/20