Ondansetron Ardez

sp. zn. sukls96146/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ONDANSETRON ARDEZ injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje ondansetroni hydrochloridum dihydricum 2,50 mg, což odpovídá ondansetronum 2 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý roztok, prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Ondansetron Ardez je indikován k léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií a radioterapií. Dále je indikován k prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení.

Přípravek mohou užívat dospělí, dospívající a děti starší 3 let.

4.2. Dávkování a způsob podání

1. Nevolnost a zvracení navozené chemoterapií a radioterapií

Dospělí

Intenzita nevolnosti a zvracení při léčbě nádorových onemocnění se mění v závislosti na druhu a dávce použitých cytostatik a jejich kombinací.

Dávky přípravku Ondansetron Ardez se pohybují v rozmezí 8 nebo 32 mg na den, jak je uvedeno dále.

a) Emetogenní chemoterapie a radioterapie

Pacientům podstupujícím emetogenní chemoterapii nebo radioterapii lze podávat přípravky obsahující ondansetron buď perorálně ve formě tablet nebo sirupu, nebo intravenózní injekcí.

Obvykle se podává dávka 8 mg přípravku Ondansetron Ardez v pomalé nitrožilní injekci. Aby se zabránilo opožděnému nebo prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách, pokračuje se v perorálním podávání přípravků obsahuj ících ondansetron v dávce 8 mg dvakrát denně po dobu až 5 dní po léčbě.

b) Vysoce emetogenní chemoterapie

U nemocných podstupujících vysoce emetogenní chemoterapii (s vysokými dávkami cisplatiny) je Ondansetron Ardez účinný v dále uvedených dávkovacích schématech, použitých během prvních 24 hodin chemoterapie:

- dávka 8 mg podaná pomalou nitrožilní nebo nitrosvalovou injekcí bezprostředně před chemoterapií a potom další dvě nitrožilní dávky 8 mg s intervalem 2 až 4 hodiny nebo trvalá infuze dávky 1 mg/h až do 24 hodin;

- jednorázová dávka 32 mg rozředěných v 50 až 100 ml izotonického infúzního roztoku chloridu sodného nebo jiného kompatibilního infúzního roztoku (viz. Způsob podání) podávaná v průběhu 15 minut bezprostředně před chemoterapií.

Dávkovací schéma se volí podle závažnosti emetogenního účinku chemoterapie. Účinek přípravku Ondansetron Ardez při vysoce emetogenní chemoterapii lze zvýšit přidáním jednorázové nitrožilní dávky 20 mg sodné soli dexametazonfosfátu před vlastní chemoterapií. Aby se zabránilo opožděnému zvracení po prvních 24 hodinách, pokračuje se v perorálním nebo rektálním podávání přípravku obsahuj ícím ondansetron.

Pediatrická populace

Ondansetron Ardez se podá v jednorázové intravenózní dávce 5 mg/m2 bezprostředně před chemoterapií a po 12 hodinách se podá dávka 4 mg perorálně.

Tato dávka se podává dvakrát denně po dobu až 5 dní.

Starší nemocní

Nemocní starší než 65 let snášejí léčbu přípravkem Ondansetron Ardez dobře a není potřeba měnit dávkování, interval ani způsob podání.

2. Pooperační nevolnost a zvracení

Dospělí

Aby se předešlo pooperační nevolnosti a zvracení, může se Ondansetron Ardez podat jednorázově v dávce 4 mg pomalou nitrožilní nebo nitrosvalovou injekcí při úvodu do anestezie. K léčbě zjištěné pooperační nevolnosti a zvracení se doporučuje jednorázové podání dávky 4 mg pomalou nitrožilní nebo nitrosvalovou injekcí.

Pediatrická populace

K léčbě a prevenci pooperační nevolnosti a zvracení se dětem starším než 3 roky podává dávka 0,1 mg/kg ve formě pomalé nitrožilní injekce do maximální denní dávky 4 mg.

Starší nemocní

S použitím přípravku Ondansetron Ardez v prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení u starších nemocných je pouze omezená zkušenost. Ondansetron Ardez dobře snášejí pacienti starší než 65 let léčení chemoterapií.

Nemocní s poruchou funkce ledvin

Není třeba jakkoliv měnit dávkování, interval ani způsob podání.

Nemocní s poruchou funkce jater

U osob s poruchou jaterní funkce je clearance přípravku Ondansetron Ardez značně snížena a sérový poločas je výrazně prodloužen. U těchto nemocných by celková denní dávka neměla překročit 8 mg.

Nemocní s poruchou debrisoquin-sparteinového metabolismu

U osob s poruchou metabolismu debrisoquin-sparteinu není poločas eliminace ondansetronu ovlivněn. Metabolismus se u těchto pacientů neliší od běžné populace ani po opakovaných dávkách ondansetronu. Proto těmto pacientům není třeba dávkování upravovat.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s apomorfinem je kontraindikováno. Tato kontraindikace je založena na ohlášených případech těžké hypotenze a ztráty vědomí při současném podávání ondansetronu a apomorfin-hydrochloridu.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly hlášeny reakce přecitlivělosti u pacientů se známou přecitlivělostí na jiné selektivní antagonisty 5-HT3 receptorů. Respirační příznaky se léčí symptomaticky a měla by jim být věnována zvláštní pozornost, neboť se může jednat o předzvěst hypersenzitivních reakcí.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). Kromě toho byly v průběhu postmarketingového sledování u pacientů, kterým byl podáván ondansetron, hlášeny arytmie typu Torsade de Pointes. Je třeba se vyhnout podávání ondansetronu pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT. Opatrnosti je zapotřebí při podávání ondansetronu pacientům, kteří mají nebo u kterých může dojít k prodloužení QTc, včetně pacientů s elektrolytovými abnormalitami, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi nebo pacientům užívajícím jiné léky, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové abnormality.

Hypokalémie a hypomagnesémie mají být upraveny před zahájením podávání ondansetronu.

Existují postmarketingová hlášení popisuj ící pacienty se serotoninovým syndromem (včetně změněného psychického stavu, autonomní nestability a neuromuskulárních abnormalit) po současném podávání ondansetronu a jiných serotoninergních přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI )). Jestliže současné podávání ondansetronu a dalších serotoninergních přípravků je klinicky oprávněné, doporučuje se pacienta patřičně sledovat.

Je prokázáno, že ondansetron prodlužuje dobu pasáže tlustým střevem. Po podání ondansetronu musí být pacienti se známkami subakutní střevní obstrukce monitorováni.

U pacientů, u kterých se provádí chirurgický výkon v adenotonzilární oblasti dutiny ústní a v této souvislosti je jim podáván ondansetron, aby se zabránilo výskytu nauzey a zvracení během chirurgického výkonu, je třeba mít na paměti, že při léčbě ondansetronem může doj ít k maskování okultního krvácení. Proto je zapotřebí u těchto pacientů pečlivě sledovat zdravotní stav.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů užívajících ondansetron s hepatotoxickou chemoterapií musí být pečlivě sledovány jaterní funkce.

Nevolnost a zvracení navozené chemoterapií

Jestliže je podávaná dávka vypočtená podle tělesné hmotnosti (mg/kg) a podávají se 3 dávky ve 4hodinových intervalech, je celková dávka vyšší než v případě, kdy je podávána jednorázová 2

dávka 5 mg/ m následovaná perorální dávkou. Porovnání účinnosti těchto dvou odlišných dávkových schémat nebylo v klinických studiích hodnoceno.

Porovnání napříč studiemi naznačuje podobnou účinnost obou dávkových schémat (viz bod 5.1).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebylo prokázáno, že by ondansetron stimuloval nebo inhiboval metabolismus ostatních látek běžně s ním podávaných. Specifické studie neprokázaly žádné farmakokinetické interakce ondansetronu s alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lidokainem, thiopentalem ani propofolem.

Ondansetron je metabolizován enzymy CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2 jaterního cytochromu P-450. Vzhledem k tomu, že se na metabolismu ondansetronu podílí více enzymů, je inhibice nebo redukce jednoho z enzymů (např. při vrozeném deficitu CYP2D6) kompenzována dalšími enzymy, a nemělo by tak docházet k významnějším změnám celkové clearance ondansetronu ani k nutnosti měnit dávkování.

Použití ondansetronu s léky prodlužujícími QT interval může vést k dalšímu prodloužení QT intervalu. Současné použití ondansetronu s kardiotoxickými léky (např. antracykliny, jako je doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzimab), antibiotiky (např. erytromycin nebo ketokonazol), antiarytmiky (např. amiodaron) a beta-blokátory (jako např. atenolol nebo timolol) může zvýšit riziko arytmií. (viz bod 4.4.).

Apomorfin

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin

U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (jako jsou např. fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla clearance ondansetronu po perorálním podání zvýšena a koncentrace v krvi snížena.

Tramadol

Údaje vycházející z malé studie naznačují, že ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost podávání ondansetronu v období těhotenství nebyla prokázána.

Výsledky studií na zvířatech neprokázaly přímý nebo nepřímý škodlivý účinek na vznik a vývoj embryonálních nebo fetálních odchylek, na průběh gestace, na perinatální a postnatální vývoj. Vzhledem k tomu, že výsledky experimentálních studií není možné vždy srovnávat s odpovědí lidského organismu, užití ondansetronu v těhotenství se nedoporučuje.

Kojení

Zkoušky prokázaly, že ondansetron se vylučuje do mléka zvířat. Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron nekojily.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání tohoto přípravku se neprojevilo negativní ovlivnění činností vyžaduj ících zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je následující:

Velmi časté >1/10 (>10%), časté >1/100 až <1/10 (>1 % a <10 %), méně časté >1/1000 až <1/100 (>0,1 % a <1 %), vzácné >1/10000 až <1/1000 (>0,01 % a <0,1 %), velmi vzácné <1/10000 (<0,01 %). Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky vycházejí zejména z údajů klinických studií. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly většinou zaznamenány v rámci postmarketingového hlášení.

Uvedené frekvence jsou stanoveny pro standardní doporučené dávky ondansetronu.

Poruchy imunitního systému:

Vzácné: časné reakce přecitlivělosti (někdy závažné), včetně anafylaxe

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolest hlavy

Méně časté: křeče, poruchy hybnosti (včetně extrapyramidových příznaků jako

(1)

okulogyrická krize/ dystonická reakce a dyskineze)

Vzácné: závratě po rychlém intravenózním podání

Poruchy oka:

Vzácné: přechodné poruchy zraku (např. rozmazané vidění), zejména po i.v. podání.

(2)

Velmi vzácné: přechodná slepota zej ména po intravenózním podání

Srdeční poruchy:

Méně časté: arytmie, bolest na hrudi s nebo bez deprese úseku ST, bradykardie

Vzácné: prodloužení QTc intervalu, arytmie typu Torsade de Pointes

Cévní poruchy

Časté: zrudnutí nebo pocit tepla

Méně časté: hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: škytavka

Gastrointestinální poruchy:

Časté: zácpa

Po zavedení čípku se může zcela ojediněle vyskytnout pocit pálení v konečníku.

(3)

Poruchy jater a žlučových cest:

Méně časté: bezpříznakové zvýšení hodnot jaterních enzymů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté: Lokální reakce při intravenózním podání

1. Bez zjevných trvalých následků

2. Ve většině hlášených případů došlo k vymizení přechodné slepoty během 20 minut. Většina pacientů užívala cytostatika, včetně cisplatiny. Některé případy byly hlášeny jako přechodná slepota korového původu.

3. Tyto případy byly běžně pozorovány u pacientů léčených chemoterapeutickými režimy s cisplatinou.

Pediatrická populace

Míra výskytu nežádoucích účinků u dětí a adolescentů byla podobná míře výskytu nežádoucích účinků u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky předávkování

S předávkováním ondansetronem je málo zkušeností. Ve většině případů byly příznaky předávkování podobné jako nežádoucím účinkům zaznamenaným při užívání doporučených dávek (viz bod 4.8). Projevy předávkování, které byly zaznamenány, zahrnují zrakové obtíže, těžkou zácpu, hypotenzi a vazovagální epizody s přechodným AV blokem II. stupně.

Ondansetron způsobuje prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce. V případě předávkování se doporučuje monitorování EKG.

Pediatrická populace

U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky serotoninovému syndromu.

Léčba předávkování

Protože neexistuje specifické antidotum, má být v případě podezření na předávkování zahájena příslušná symptomatická a podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetikum, ATC kód: A04AA01.

Mechanismus účinku

Ondansetron je účinný vysoce selektivní antagonista 5-HT3 receptorů. Přesný mechanismus jeho antiemetického účinku není znám.

Chemoterapeutika a radioterapie mohou uvolnit 5-HT v tenkém střevě, který podněcuje reflex zvracení aktivací vagových aferentních vláken cestou 5-HT3 receptorů. Ondansetron blokuje tento reflex.

Aktivace vagových aferentních vláken může uvolnit 5-HT v area postrema, uložené na spodině čtvrté komory, a to rovněž může vyvolat zvracení působením centrálního mechanismu. Účinek ondansetronu v léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je pravděpodobně způsoben antagonismem 5-HT3 receptorů v neuronech umístěných v periferním i v centrálním nervovém systému. Mechanismy účinku při pooperační nevolnosti a zvracení nejsou známy, ale mohou být analogické.

Ondansetron nealternuje plazmatickou koncentraci prolaktinu.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Dostupnost ondansetronu po perorálním, nitrosvalovém a nitrožilním podání je podobná, poločas terminálního vylučování je asi 3 hodiny, a ustálený stav objemu distribuce je asi 140 litrů.

Vazba na plazmatické bílkoviny je 70 až 76%. Ondansetron se v organismu převážně metabolizuje. Méně než 5% podané dávky se vylučuje močí v nezměněné formě. Nepřítomnost enzymu

CYP2D6 (polymorfismus debrisoquinu) nemá na farmakokinetiku ondansetronu žádný vliv. Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se nemění ani po opakovaném podání.

V klinických studiích na 21 pediatrických pacientech ve věkové skupině od 3 do 12 let po chirurgickém zákroku v celkové anestezii byly sledovány hodnoty clearance a distribučního objemu ondansetronu. Po jednorázovém intravenózním podání 2 mg ondansetronu dětem ve věkové skupině od 3 do 7 let nebo 4 mg dětem ve věkové skupině od 8 do 12 let byly absolutní hodnoty clearance a distribučního objemu snížené. Změny závisejí na věku. Hodnota clearance byla 300 ml/min u dvanáctiletých dětí, 100 ml/min u tříletých dětí. Hodnoty distribučního objemu byly 75 I u dvanáctiletých dětí a 17 I u tříletých dětí.

Proto se u dětí používá dávkování podle jejich tělesné hmotnosti (0,1 mg/kg, s maximem do 4 mg), což kompenzuje změny farmakokinetiky v závislosti na věku a vytváří stejné podmínky pro klinické užití.

U nemocných s ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu 15 až 60 ml/min) dochází ke snížení celkové clearance a distribučního objemu, což působí částečné zvýšení hodnot poločasu eliminace (na 5,4 hodiny), klinicky nevýznamné. Hemodialýza farmakokinetiku ondansetronu neovlivňuje.

U nemocných s jaterní nedostatečností je celková clearance ondansetronu značně snížena a poločas eliminace je prodloužen na 15 až 32 hodin.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Z výsledků preklinického zkoušení přípravku na zvířatech vyplývá, že ondansetron podaný parenterálně nemá toxický efekt a nevede k poruše reprodukce nebo k onkogenezi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Monohydrát kyseliny citronové Dihydrát natrium-citrátu Chlorid sodný Voda na injekci.

6.2. Inkompatibility

Injekce Ondansetron Ardez se nedoporučuje dávat ve stejné injekci nebo infuzi s jinými léčivy (viz bod 6.6.).

Injekce Ondansetron Ardez se mají podávat pouze s infúzními roztoky uvedenými v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Ampule z bezbarvého skla třídy I,, krabička.

Velikost balení: 5x /8 mg/4 ml.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekce Ondansetron Ardez se mohou přidávat do těchto infúzních roztoků:

- izotonický infúzní roztok chloridu sodného;

- infuzní roztok glukózy 50 g/l;

- infuzní roztok mannitolu 100 g/l;

- Ringerův infuzní roztok;

- koncentrovaný infuzní roztok chloridu draselného 0,745 g/l (KCL 7,45) v izotonickém infúzním roztoku chloridu sodného;

- koncentrovaný infúzní roztok chloridu draselného 0,745 g/l (KCL 7,45) v infúzním roztoku glukózy 50 g/l (G 5).

Poznámka: Je-li požadována prodloužená doba uchovávání, musí příprava roztoku probíhat za příslušných aseptických podmínek. Při dodržování správné výrobní praxe mají být nitrožilní roztoky připravovány těsně před použitím.

Ondansetron se může podávat v nitrožilní infúzi rychlostí 1 mg/h, např. z infúzního vaku nebo z infúzního dávkovače. Pomocí Y-spojky mohou být s ondansetronem v koncentracích od 16 do 160 mikrogramů/ml (např. 8 mg v 500 ml nebo 8 mg v 50 ml) podávány tyto léky:

Cisplatina

Koncentrace až do 0,48 mg/ml (např. 240 mg v 500 ml), doba podávání 1 až 8 hodin.

5-fluorouracil

Koncentrace až do 0,8 mg/ml (např. 2,4 g ve 3 I nebo 400 mg v 500 ml), rychlost podávání nejméně 20 ml za hodinu (500 ml za 24 hodin). Vyšší koncentrace 5-fluorouracilu může způsobit precipitaci ondansetronu. Infúze 5-fluorouracilu smí obsahovat až 0,045% chloridu horečnatého spolu s ostatními kompatibilními složkami.

Karboplatina

Koncentrace v rozmezí 0,18 mg/ml až 9,9 mg/ml (např. 90 mg v 500 ml až 990 mg ve 100 ml), doba podávání 30 minut až 1 hodina.

Etoposid

Koncentrace od 0,144 mg/ml do 0,25 mg/ml (72 mg v 500 ml až 250 mg v 1 litru), doba podávání 30 minut až 1 hodina.

Cyklofosfamid

Dávky v rozsahu 100 mg až 1 g rozpuštěné ve vodě na injekci podle doporučení výrobce (např. 5 ml na 100 mg cyklofosfamidu), podávané jako nitrožilní bolus injekce po dobu asi 5 minut.

Doxorubicin

Dávky v rozsahu 10 mg až 100 mg rozpuštěné ve vodě na injekci podle doporučení výrobce (např. 5 ml na 100 mg doxorubicinu), podávané jako nitrožilní bolus injekce po dobu asi 5 minut.

Ceftazidim

Dávky v rozsahu 250 mg až 2000 mg rozpuštěné ve vodě na injekci podle doporučení výrobce (např. 2,5 ml na 250 mg nebo 10 ml na 2 g ceftazidimu), podávané jako nitrožilní bolus injekce po dobu asi 5 minut.

Dexametazon

Sodná sůl dexamethason-fosfátu v dávce 20 mg může být podávána v pomalé nitrožilní injekci po dobu 2 až 5 minut pomocí Y-spojky dodávající 8 mg nebo 32 mg ondansetronu rozředěného 50 až 100 ml kompatibilní infúzní tekutiny po dobu asi 15 minut.

Kompatibilita mezi sodnou solí dexamethason-fosfátu a ondansetronem byla prokázána podáním těchto léků stejnou sadou v koncentracích řádově 32 mikrogramů až 2,5 mg v 1 ml sodné soli dexamethason-fosfátu a 8 mikrogramů až 1 mg v 1 ml ondansetronu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ARDEZ Pharma, spol. s.r.o., Kosoř, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

20/258/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.8.2005

Datum posledního prodloužení registrace: 2.5.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.3.2016