sp.zn. sukls76849/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nutramin VLI

infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1000 ml infuzního roztoku obsahuje:

Valinum

Leucinum

Isoleucinum

pH

Celkový obsah aminokyselin Celkový dusík Teoretická osmolarita Energetická hodnota

Pomocná látka se známým účinkem: Obsahuje disiřičitan sodný 0,10 g/1000 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok

Popis přípravku: čirý nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Jedná se o specializovaný roztok, jehož složení se omezuje pouze na 3 esenciální rozvětvené aminokyseliny (AK), tj. L-valin, L-leucin a L-isoleucin. Použití samotného roztoku je určeno výhradně k léčbě encefalopatie při jaterním selhání; u hepatocerebrálního syndromu je indikován vitálně jako součást komplexního protokolu. Dále se využívá především k obohacení jiných aminokyselinových roztoků o rozvětvené AK. Tak je možno docílit optimálního přísunu rozvětvených AK, požadovaných u řady indikací, jako jsou chronická jaterní insuficience, septické stavy, popáleninová nemoc, stavy po rozsáhlých operačních výkonech, závažná polytraumata, a dosáhnout tak zlepšení dusíkové bilance. V kombinaci s jinými aminoroztoky je indikován i u ostatních zátěžových a katabolických stavů a u stavů s multiorgánovým selháváním, jakož i u malnutrice v průběhu nádorového onemocnění (zejména při léčbě cytostatiky). Kombinace přípravku Nutramin VLI s orgánově specifickými aminoroztoky je rovněž indikována u malnutričních stavů v průběhu chronické renální insuficience či při akutním selhání ledvin. Zvýšený přívod rozvětvených aminokyselin vyžadují i nemocní s postižením CNS a pacienti indikovaní k umělé plicní ventilaci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Při izolovaném podávání přípravku Nutramin VLI činí maximální denní dávka AK 1 g/kg tělesné hmotnosti/den. Při kombinaci s jinými aminoroztoky se maximální dávka rozvětvených AK pohybuje od 0,6 do 1,0 g/kg tělesné hmotnosti/den, při použití se specializovanými aminoroztoky, určenými pacientům s renálním selháním, by dávka rozvětvených AK neměla přesáhnout 0,65 g/kg tělesné hmotnosti/den.

Rychlost aplikace jak při izolovaném podávání přípravku Nutramin VLI, tak při uvedených kombinacích, je v rozmezí 0,12 - 0,20 g AK/kg tělesné hmotnosti/hod.

Při podávání v kombinaci s jinými aminoroztoky je třeba vždy přihlížet k tomu, že všeobecně doporučená celková dávka AK je 1,2 - 2 g AK/kg tělesné hmotnosti/den, při čemž dávka 2,5 g AK/kg tělesné hmotnosti /den by měla být překročena jen výjímečně.

Pediatrická populace

Přípravek lze podávat již zralým novorozencům s porodní hmotností vyšší než 2 500 g. Obvyklá celková denní dávka aminokyselin u dětí je 1,5 - 2,5 g/kg tělesné hmotnosti/den (popř. až do maximální dávky 3,0 AK g/kg tělesné hmotnosti/den) v závislosti na věku, hmotnosti a klinickém stavu dítěte. Rychlost podávání nemá překročit 0,1 - 0,15 g AK/kg tělesné hmotnosti/hod.

Způsob podáníRoztok lze podávat samostatně či v kombinaci s jinými aminoroztoky do periferní či centrální žíly, lze jej použít i do systémů all-in-one (AIO). Při podávání do periferní žíly nemá osmolarita podávaného roztoku překročit u dospělých 850 mosmol/l, u dětí 650 mosmol/l. Do směsí AIO lze těsně před použitím přidat infuzní přípravky obsahující vitaminy či stopové prvky; nesmí být přidávána žádná jiná farmaka (s výjimkou inzulinu u diabetika ve stabilizovaném stavu).

Při aplikaci přípravku Nutramin VLI samostatně i v kombinacích s jinými aminoroztoky je třeba zajistit adekvátní přísun kalia (cca 2 - 3 mmol/g dusíku) a energie (cca 126 kJ/g AK).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Absolutní kontraindikací jsou vrozené poruchy metabolizmu AK, výrazná hyperkalemie.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnosti je třeba při podávání roztoku nemocným s dekompenzovanou kardiální insuficiencí a se stavy, kdy je i.v. příjem většího množství tekutiny nežádoucí. Dále pak u nemocných v oligoanurické fázi renálního selhání (pokud není pacient dialyzován), v terminálním stadiu chronické jaterní insuficience, u pacientů se šokovým stavem, s metabolickou acidózou (možná porucha utilizace AK) či s hypokalemií.

Roztok neobsahuje ionty, potřebné ionty je nutné dodávat individuálně podle bilančního sledování a koncentrací iontů v plazmě.

Vzhledem k tomu, že přípravek obsahuje disiřičitan sodný, může způsobit alergickou reakci včetně anafylatické reakce (nevolnost, zčervenání kůže, svědění, kýchání, kopřivka, kašel, obtížné dýchání) a bronchospasmus (záchvatovité zúžení průdušek), především u pacientů s průduškovým astmatem nebo s alergií.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s dalšími léky nejsou známy. Aplikace přípravku Nutramin VLI samotného či v kombinaci s jinými aminoroztoky samostatným žilním vstupem žádný další léčebný farmakologický postup nevylučuje ani neovlivňuje.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Nutramin VLI v doporučených dávkách není kontraindikováno v období těhotenství a kojení. Parenterální výživa u této skupiny nemocných by však měla být vedena na specializovaných pracovištích.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k indikacím a způsobu podávání bezpředmětné.

4.8    Nežádoucí účinky

Při dodržování postupů lege artis, tj. při respektování indikací, kontraindikací, dávkování a způsobů podávání nelze předpokládat žádná rizika a závažnější nežádoucí účinky. Projevy nesnášenlivosti, jako nauzea, zvracení, zimnice, pyretická reakce, alergická reakce jsou zcela výjimečné. V těchto případech se doporučuje snížit rychlost podávání, a jestliže výše uvedené projevy nevymizí, podávání přerušit.

Přípravek může vzácně způsobit těžké alergické reakce a bronchospasmus.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl .cz/nahlasit-nezadouci -ucinek

4.9    Předávkování

Při dodržení doporučené dávky a maximální rychlosti aplikace roztoku, respektování sérových hodnot urey a kreatininu a při sledování diurézy by nemělo v klinické praxi k předávkování dojít.

Specifická léčba event. předávkování není známa. Při předávkování tekutinami event. diuretika.

Poznámka: Nadměrné dávky rozvětvených AK mohou navodit deficienci niacinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Infundibilium ATC kód: B05BA01

Nutramin VLI je specializovaný aminoroztok složený z L-forem rozvětvených aminokyselin (valinu, leucinu a isoleucinu).

Účinky rozvětvených AK mohou být podle velikosti dávek substituční nebo farmakodynamické. Specifický farmakodynamický účinek vyšších dávek rozvětvených AK (tj. normalizaci spektra ostatních AK a jejich metabolických cest) lze dobře pozorovat na sérovém aminogramu a dusíkové bilanci u zátěžových a katabolických stavů. Bez aplikace rozvětvených AK dochází u těchto stavů k mírnému vzestupu rozvětvených AK, způsobenému proteolýzou svalové hmoty, a dusíková bilance je negativní. Při podání roztoků se 40 - 50% obsahem rozvětvených AK dochází k vzestupu plazmatické koncentrace rozvětvených AK, k poklesu aromatických a síru obsahujících AK a dusíková bilance se vyrovnává. Při dalším zvyšování podílu rozvětvených AK jsou uvedené změny výraznější, dusíková bilance se však zhoršuje, neboť se již projevuje deficit ostatních esenciálních AK nezbytných pro zahájení proteosyntézy.

Obdobný příznivý farmakodynamický efekt rozvětvených AK lze pozorovat u akutního jaterního selhání. To je v oblasti plazmatického aminogramu charakterizováno zvýšenými hladinami aromatických AK (fenylalaninu a tyrosinu) a poklesem rozvětvených AK. Protože tyto dvě skupiny AK spolu kompetují o přestup na hematoencefalické bariéře, dochází k většímu průniku aromatických AK do mozku, kde se stávají prekurzory falešných neurotransmiterů, které jsou zodpovědné za řadu příznaků jaterní encefalopatie a kómatu. Po podání rozvětvených AK ve farmakodynamických dávkách se jejich hladiny zvýší, uzavírají se cesty aberantního metabolizmu a aromatické AK se odbourávají běžným způsobem. U řady nemocných byla tak nalezena rychlá normalizace symptomů jaterní encefalopatie.

U chronického poškození jater (např. u jaterní cirhózy) je metabolizmus rozvětvených AK změněn: dochází ke zvýšení poměru mezi oxidací leucinu a jeho inkorporací do bílkovin, tj. zvyšuje se oxidovaná frakce a klesá frakce inkorporovaná do bílkovin. Tento jev je jedním z mechanizmů poklesu plazmatických rozvětvených AK a proteinokatabolizmu u chronického jaterního poškození a jedním z racionálních důvodů pro zvýšení přísunu rozvětvených AK u pacientů s chronickým onemocněním jater. Parenterální podání rozvětvených AK má tedy příznivý účinek na rozvoj jaterní regenerace.

U sepsí, popálenin, polytraumat, nádorové kachexie dochází k rozvoji proteokatabolizmu převážně vlivem prozánětlivých cytokinů (zvláště TNFa). TNFa navodí zvýšení celotělového obratu leucinu. Leucin se zvýšeně uvolňuje ze tkání v důsledku rozpadu proteinů, zvyšuje se jeho oxidace a využití v proteosyntéze. Protože rychleji narůstá oxidace leucinu než jeho inkorporace do proteinů, dochází k vzestupu oxidované frakce leucinu. Tento jev představuje racionální odůvodnění zvýšeného přísunu rozvětvených AK ve farmakodynamických dávkách u polytraumat, pooperačních stavů, sepsí, popálenin a dalších stavů se zvýšenou hladinou prozánětlivých cytokinů. Aminokyselinové spektrum se postupně normalizuje a dusíková bilance zlepšuje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Při i.v. podání mizí rozvětvené AK rychle z krevní plazmy, protože jsou rychle vychytávány z oběhu. Ve tkáních pak (společně s AK, které se uvolnily při endogenní degradaci bílkovin) tvoří tzv. labilní pool AK, z něhož AK vstupují do metabolických cest (anabolické: syntéza specifických bílkovin, katabolické: transaminace, dekarboxylace, deaminace). Distribuční prostor rozvětvených AK tvoří extra- a intracelulární tekutina organizmu.

Biotransformace

Metabolizmus rozvětvených AK u člověka je dobře prostudován. Liší se od metabolizmu ostatních esenciálních AK; rozvětvené AK procházejí játry téměř nezměněné a jsou přednostně vychytávány svalstvem, CNS, ledvinami a tukovou tkání. Především v těchto orgánech dochází k zabudovávání rozvětvených AK do proteinů nebo k jejich katabolizmu.

První reakcí katabolizmu rozvětvených AK je reverzibilní transaminace (v mikrosomech) s 2-oxoglutarátem jako kosubstrátem. (Vzniklé ketokyseliny mohou opět zpětně tvořit příslušné esenciální AK.) Další reakcí je oxidační dekarboxylace multienzymovým komplexem (v mitochondriích) na thioestery acyl-CoA, což je první nezvratná reakce v katabolizmu rozvětvených AK. Deriváty CoA, které vznikají oxidační dekarboxylací, se pak odbourávají jako při P-oxidaci mastných kyselin, při níž jsou však pro rozvětvenost řetězce nutné zvláštní reakce. Leucin má šestistupňovou degradaci a je aminokyselinou ketogenní, valin desetistupňovou a je aminokyselinou glukogenní. Isoleucin má část glykogenní i ketogenní. Do citrátového cyklu, který je hlavní metabolickou cestou intermediárního metabolizmu, vstupuje pak leucin přes acetyl-CoA, valin a isoleucin přes sukcinát. Zde slouží rozvětvené AK jako zdroj energie především v zátěžových situacích vstupem do glukózového cyklu; za těchto stavů může až 70 % rozvětvených AK vstupovat do glukózového cyklu. Rozvětvené AK mohou ale sloužit jako energetický substrát i u stavů, kde již vázne utilizace glukózy a mastných kyselin. Rozvětvené AK jsou jediné, které mohou být ve svalu (kosterním i srdečním) přímo oxidovány a slouží tedy jako zdroj energie pro sval. Rozvětvené AK tedy brání proteinovému katabolizmu a stimulují proteosyntézu (částečně snad i přímou vazbou na ribosomální RNA); účastní se rovněž při syntéze lipidů a při stimulaci sekrece inzulinu. Leucin v játrech stimuluje tvorbu bílkovin akutní fáze a prokoagulačních proteinů (fibrinogenu); v srdečním svalu pětinásobné zvýšení koncentrace leucinu zvyšuje proteosyntézu o 50 - 80 % a tlumí proteodegradaci.

Eliminace

Exkrece AK: Všechny AK cirkulující v krvi jsou filtrovány do glomerulů; jejich resorpce z tubulární tekutiny ve stočené části proximálních tubulů je prakticky úplná, takže za normálních okolností (normální koncentrace AK v plazmě) se všechny přirozeně se vyskytující AK vrátí do krve a neobjeví se v definitivní moči. Resorpce se uskutečňuje aktivním přenašečovým systémem. Renální vylučování AK při jejich i.v. přívodu: rozvětvené AK jsou kompletně reabsorbovány, i když se jejich plazmatická koncentrace zvýší 5x až 10x. Množství event. do moči vyloučených AK ovšem závisí na jejich obsahu v infundovaném roztoku. V každém případě však celkové množství do moče vyloučených AK představuje pouze malou část i.v. podaného množství - méně než 4 %. Malnutrice neovlivňuje výrazně renální clearanci AK; vylučování rozvětvených AK do moče se ovšem může zvýšit, což je způsobeno změnami jejich obsahu v plazmě a nikoliv změnami renální clearance.

Nutramin VLI tedy přispívá k normalizaci patologického aminogramu a k úpravě metabolických cest AK při zátěžových a katabolických stavech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

K hodnocení biologického účinku přípravku Nutramin VLI byl zvolen test snášenlivosti při jednorázovém podávání myším a morčatům a sledování tříměsíční chronické toxicity na potkanech. Histologickým vyšetřením odebraných parenchymových orgánů nebyly zjištěny žádné patologické změny, které by svědčily pro poškození způsobené aplikovaným přípravkem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Disiřičitan sodný, hydroxid sodný, voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Při použití ve směsích AIO (tj. aminokyseliny, tukové emulze, glukóza a elektrolyty v poměrech dle testovaných kompatibilit) nelze do směsi přidávat žádná další léčiva kromě přípravků obsahujících vitaminy či stopové prvky a inzulin (tyto až bezprostředně před aplikací pacientovi); mohlo by dojít k fyzikálně-chemickým inkompatibilitám.

6.3    Doba použitelnosti

Doba použitelnosti před prvním otevřením: 2 roky

Přípravek musí být použit okamžitě po prvním otevření/rekonstituci/naředění.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění/prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Druh obalu: skleněná bezbarvá lahev, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastový kryt, kartonová krabice

Velikost balení:

1 x 100 ml, 1 x 250 ml, 1 x 500 ml 10 x 100 ml, 10 x 250 ml, 10 x 500 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek určen k parenterální výživě. Používat jen čiré roztoky! Obsah láhve musí být spotřebován během jedné aplikace! Hnědé roztoky se nesmějí aplikovat!

Před použitím se doporučuje protřepat.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Fresenius Kabi s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

76/018/00-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19.1.2000/Datum posledního prodloužení registrace: 17.12.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

17.12.2014

7