Sp.zn.sukls182969/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Montelukast Cipla 4 mg žvýkací tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum odpovídající montelukastum 4 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna žvýkací tableta obsahuje 1,2 mg aspartamu (E951) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Růžově zbarvená oválná bikonvexní nepotahovaná žvýkací tableta hladká na obou stranách. Rozměr: 11 x 7,9 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Montelukast je indikován k léčbě astmatu jako přídavná terapie u pacientů ve věku od 2 do 5 let s lehkým až středně těžkým perzistentním astmatem, jejichž nemoc není dostatečně kontrolována inhalačními kortikosteroidy, a u kterých podávání krátkodobě působících p-agonistů „podle potřeby“ neposkytuje dostatečnou kontrolu astmatu.

Přípravek Montelukast může být také použit jako alternativní léčba nahrazující nízké dávky inhalačních kortikosteroidů u pacientů ve věku 2 až 5 let, trpících lehkým perzistentním astmatem, kteří v nedávné anamnéze neměli závažný astmatický záchvat vyžadující užití perorálních kortikosteroidů, a kteří prokázali, že nemohou užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek Montelukast je také indikován jako prevence astmatu pro pacienty ve věku od 2 let nebo starší, u kterých je převažujícím projevem pozátěžová bronchokonstrikce.

4.2    Dávkování a způsob podání

Pediatrická populace:

Tento přípravek musí být dítěti podáván pod dohledem dospělého. Dávkování u pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku je jedna 4 mg žvýkací tableta denně podávaná večer. Tablety je třeba před spolknutím rozžvýkat.

Pokud se užívá ve spojení s jídlem, je třeba montelukast užívat 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle. Žádná úprava dávkování není u této věkové skupiny nutná. Přípravek Montelukast Cipla 4 mg žvýkací tablety není doporučen do 2 let věku.

Dospělí od 15 let věku:

Pro dospělé od 15 let věku jsou k dispozici 10 mg potahované tablety.

Všeobecná doporučení:

Terapeutický efekt montelukastu na parametry kontroly astmatu se projeví do jednoho dne.

Pacienty je nutno poučit, aby montelukast užívali, pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako během období jeho zhoršení.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater:

U pacientů s insuficiencí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Neexistují žádné údaje týkající se pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Dávkování je stejné u pacientů ženského i mužského pohlaví.

Přípravek Montelukast jako alternativní léčebná možnost nahrazující nízké dávky inhalačních kortikosteroidů pro lehké perzistentní astma:

Montelukast není doporučen jako monoterapie u pacientů se středně těžkým perzistentním astmatem.

O použití montelukastu jako alternativní léčebné možnosti nahrazující nízké dávky inhalačních kortikosteroidů u dětských pacientů trpících lehkým perzistentním astmatem by mělo být uvažováno pouze u pacientů, kteří v nedávné anamnéze neměli závažný astmatický záchvat, který by vyžadoval užití perorálních kortikosteroidů, a kteří prokázali, že nemohou používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1).

Lehké perzistentní astma je definováno jako astmatické příznaky více než jednou týdně, ale méně než jednou denně, s nočními příznaky více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, a normální funkcí plic mezi epizodami. Pokud do kontrolní návštěvy (obvykle do jednoho měsíce) nedojde k uspokojivé kontrole astmatu, měla by být posouzena nutnost dodatečné nebo jiné protizánětlivé terapie, založené na systému kroků pro léčbu astmatu. U pacientů by se měla kontrola astmatu periodicky vyhodnocovat.

Přípravek Montelukast jako profylaxe astmatu pro pacienty od 2 do 5 let věku, u kterých je převažujícím projevem pozátěžová bronchokonstrikce.

U pacientů od 2 do 5 let věku může být pozátěžová bronchokonstrikce převažujícím projevem perzistentního astmatu, který vyžaduje léčbu inhalačními kortikosteroidy. Pacienti by měli být hodnoceni po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem. Pokud není dosaženo uspokojivé odezvy, musí být posouzeno použití další léčby nebo jiný druh léčby.

Léčba přípravkem Montelukast v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu:

Pokud je léčba přípravkem Montelukast použita jako přídavná terapie k inhalačním kortikosteroidům, nesmí být inhalační kortikosteroidy náhle nahrazeny montelukastem (viz bod 4.4).

Pro pediatrické pacienty od 6 do 14 let věku jsou k dispozici 5mg žvýkací tablety.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby nikdy neužívali perorální montelukast k léčbě akutních astmatických záchvatů. Musí být také poučeni o tom, aby pro tyto účely u sebe vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci. Pokud nastane akutní záchvat, měl by být použit krátkodobě působící inhalační P-agonista.

Pokud pacienti potřebují více vdechů krátkodobě působícího P-agonisty než obvykle, měli by co nejrychleji vyhledat svého lékaře.

Montelukast nesmí náhle nahradit inhalační nebo perorální kortikosteroidy.

Neexistují žádná data prokazující možnost snížení perorálních kortikosteroidů při současném podávání montelukastu.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit systémová eozinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými se syndromem Churg-Straussové, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy byly obvykle, nikoli však vždy, spojovány se snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Možnost, že antagonisté leukotrienového receptoru mohou souviset se vznikem syndromu Churg-Straussové, nelze ani vyloučit, ani potvrdit. Lékaři si musí být u svých pacientů vědomi rizika eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních příznaků, srdečních komplikací anebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto příznaky vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčba přehodnocena.

Pacienti s fenylketonurií:

Tableta obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Pacienti s fenylketonurií by měli vzít v úvahu, že každá 4mg žvýkací tableta obsahuje fenylalanin v množství odpovídajícím 0,674 mg fenylalaninu v jedné dávce.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými terapiemi běžně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významné účinky na farmakokinetiku následujících přípravků: theofylin, prednizon, prednizolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován cytochromy CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je zejména u dětí potřeba dbát zvýšené opatrnosti při jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických hodnocení lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (zkušební substrát jako zástupce léčiv metabolizovaných primárně pomocí CYP 2C8) však prokázala, že montelukast neinhibuje CYP 2C8 in vivo. U montelukastu se tedy nepředpokládá, že by metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. paclitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně narušoval.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a do méně významné míry 2C9 a 3A4. V klinické lékové interakční studii zahrnující montelukast a gemfibrozil (inhibitor jak CYP 2C8, tak 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4 násobně. Při souběžném podávání gemfibrozilu nebo jiných potentních inhibitorů CYP 2C8 není nutná žádná rutinní úprava dávky montelukastu, ale lékař by si měl být vědom možného zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí.

Na základě údajů in vitro se neočekávají klinicky významné lékové interakce s méně potentními inhibitory CYP 2C8 (např. trimethoprimem). Souběžné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.

Omezené údaje z dostupných těhotenských databází nenaznačují přímou souvislost mezi montelukastem a malformacemi (tzn. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém uvedení na trh.

Přípravek Montelukast se v průběhu těhotenství může užívat pouze v případě, že je to považováno za naprosto nezbytné.

Kojení:

Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje do mateřského mléka.

Kojící matky mohou užívat přípravek Montelukast pouze v případě, že je to považováno za naprosto nezbytné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neočekává se, že by montelukast nežádoucím způsobem ovlivňoval schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však jedinci hlásili ospalost nebo závrať.

4.8    Nežádoucí účinky

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích na pacientech s perzistentním astmatem následovně:

-    10 mg potahované tablety na přibližně 4000 dospělých pacientech od 15 let věku.

-    5 mg žvýkací tablety na přibližně 1750 pediatrických pacientech od 6 do 14 let věku.

-    4 mg žvýkací tablety na 851 pediatrických pacientech od 2 do 5 let věku.

Montelukast byl hodnocen v klinické studii na pacientech s intermitentním astmatem následovně:

-    4 mg granule a žvýkací tablety 1038 pediatrických pacientech od 6 měsíců do 5 let věku.

Následující nežádoucí účinky související s přípravkem byly u pacientů léčených montelukastem v klinických hodnoceních hlášeny často (> 1/100 až <1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených placebem:

Třída orgánových systémů

Dospělí pacienti věku od 15 let věku

Pediatričtí pacienti od 6 do 14 let věku

Pediatričtí pacienti od 2 do 5 let věku

	(dvě studie trvající 12 týdnů, n=795)	(jedna studie trvající 8 týdnů, n = 201) (dvě studie trvající 56 týdnů, n=615)	(jedna studie trvající 12 týdnů,n = 461) (jedna studie trvající 48 týdnů,n = 278)
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy	bolesti hlavy
Gastrointestinální poruchy	bolesti břicha		bolesti břicha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace			žízeň

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých pacientů až 2 roky a u pediatrických pacientů od 6 do 14 let věku až 12 měsíců se bezpečnostní profil nezměnil.

Kumulativně bylo 502 pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku léčeno montelukastem po dobu alespoň 3 měsíců, 338 pacientů po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Při dlouhodobé léčbě se bezpečnostní profil nezměnil ani u těchto pacientů.

Postmarketingové zkušenosti:

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou podle třídy orgánových systémů a podle specifického termínu pro nežádoucí účinek uvedeny v následující tabulce. Kategorie četnosti byly odhadnuty na základě příslušných klinických studií.

Třída orgánových systémů	Termín označující nežádoucí účinek	Kategorie četnosti*
Infekce a infestace	infekce horních cest dýchacích	velmi časté
Poruchy krve a lymfatického systému	zvýšený sklon ke krvácení	vzácné
Poruchy imunitního systému	reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe	méně časté
	infiltrace jater eozinofily	velmi vzácné
Psychiatrické poruchy	abnormální sny včetně nočních můr, nespavosti, náměsíčnosti, úzkosti, agitovanosti včetně agresivity nebo nepřátelského chování, deprese, psychomotorická hyperaktivita (včetně podrážděnosti, neklidu, třesu§)	méně časté
	narušení pozornosti, porucha paměti	vzácné
	halucinace, desorientace, sebevražedné myšlenky a chování (suicidalita)	velmi vzácné
Poruchy nervového systému	závrať, ospalost, parestézie/hypestézie, záchvaty	méně časté
Srdeční poruchy	palpitace	vzácné
Respirační, hrudní a	epistaxe	méně časté

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace týkající se léčby předávkování montelukastem. Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v

dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu přibližně jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích příhod.

Po uvedení na trh a v průběhu klinických hodnocení byly hlášeny případy akutního předávkování montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1000 mg (přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné nežádoucí projevy. Nejčastější nežádoucí projevy byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolesti břicha, ospalost, žízeň, bolesti hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté leukotrienových receptorů; ATC kód: R03DC03 Mechanismus účinku

Cysteinyl leukotrieny (LTC₄, LTD₄, LTE₄) jsou potentní zánětlivé eikosanoidy uvolňované z různých buněk, mezi něž patří žírné buňky a eozinofily. Tyto důležité proastmatické mediátory se váží na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nachází v dýchacích cestách u člověka a spouštějí odezvy dýchacích cest, které zahrnují bronchokonstrikci, sekreci hlenu, cévní permeabilitu a rekrutování eozinofilů.

Farmakodynamické účinky

Montelukast je perorálně účinná sloučenina, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou na receptor CysLT₁. V klinických studiích inhibuje montelukast bronchokonstrikci v důsledku inhalovaných LTD₄ při dávkách do 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání. Bronchodilatační účinek způsobený P-agonistou byl aditivní k účinku montelukastu.

Léčba montelukastem inhibuje časnou a pozdní fázi bronchokonstrikce způsobenou expozicí antigenu. Montelukast ve srovnání s placebem snižoval počet eozinofilů v periferní krvi u dospělých a pediatrických pacientů. V samostatné studii snižovala léčba montelukastem významně počet eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). Montelukast ve srovnání s placebem snižoval počet eozinofilů v periferní krvi u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let, a přitom zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Dospělá populace:

Ve studiích u dospělých bylo prokázáno, že montelukast 10 mg jednou denně ve srovnání s placebem vedl k významnému zlepšení ranní FEV₁ (10,4 % vs 2,7 % změna od výchozího stavu), ranní vrcholové výdechové rychlosti (PEFR) (24,5 l/min vs 3,3 l/min změna od výchozího stavu), a k významnému snížení celkového použití P-agonistů (-26,1 % vs -4,6 % změna od výchozího stavu). Zlepšení v pacientem hlášeném skóre denních a nočních astmatických příznaků byla významně větší než pro placebo.

Studie u dospělých ukázaly schopnost montelukastu navýšit klinický účinek inhalačního kortikosteroidu (% změna od výchozího stavu pro inhalační beclomethason plus montelukast vs beclomethason, resp. pro FEV₁: 5,43 % vs 1,04 %; použití P-agonisty: -8,70 % vs 2,64 %). Ve srovnání s inhalačním beclomethasonem (200 pg dvakrát denně s použitím spaceru) vykazoval montelukast rychlejší iniciální odpověď, avšak během 12týdenní studie poskytl beclomethason větší

7

průměrný léčebný účinek (% změna od výchozí úrovně u montelukastu vs beclomethason, resp. pro FEVi: 7,49 % vs 13,3 %; použití P-agonisty: -28,28 % vs - 43,89 %). Nicméně ve srovnání s beclomethasonem dosáhlo vysoké procento pacientů léčených montelukastem podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beclomethasonem dosáhlo zlepšení v FEV₁ asi 11 % nebo větší nad výchozí úroveň, zatímco asi 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejnou odpověď).

Pediatrická populace:

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let zlepšoval montelukast 4 mg jednou denně parametry kontroly astmatu ve srovnání s placebem bez ohledu na souběžnou kontrolní léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalační/nebulizovaný kromoglykát sodný). Šedesát procent pacientů nemělo žádnou jinou kontrolní léčbu.

Montelukast zlepšil denní příznaky (včetně kašle, sípání, potíží s dýcháním a omezením aktivity) a noční příznaky ve srovnání s placebem. Montelukast také snižoval použití P-agonistů „dle potřeby” a záchrannou kortikoidní léčbu pro zhoršení astmatu ve srovnání s placebem. Pacienti, kteří dostávali montelukast, měli více dnů bez astmatu než pacienti, kteří dostávali placebo. Léčebný účinek byl dosažen po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let s mírným astmatem a epizodickou exacerbací redukoval montelukast v dávce 4 mg jednou denně významně (p< 0,001) roční výskyt epizod exacerbace (EE) astmatu ve srovnání s placebem (1,60 EE vs.

2,34 EE), [EE je definována jako >3 následné dny s denními příznaky vyžadujícími použití P-agonisty nebo kortikosteroidů (perorální nebo inhalační), nebo hospitalizaci pro astma]. Procentuální redukce ročního výskytu EE byla 31,9 %, s 95 % IS 16,9, 44,1.

V    placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku, kteří měli intermitentní astma, ale neměli perzistentní astma, byla léčba montelukastem podávána po dobu 12 měsíců, buď režimem jednou denně 4 mg nebo jako série 12denních léčebných cyklů, z nichž každý začínal, jakmile začala epizoda intermitentních příznaků. Nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi pacienty léčenými montelukastem 4 mg nebo placebem v počtu astmatických epizod kulminujících do astmatického záchvatu, definovaných jako astmatická epizoda vyžadující použití zdravotnické pomoci, jako je neplánovaná návštěva ambulance lékaře, pohotovosti nebo nemocnice nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V    8týdenní studii u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let zlepšil montelukast 5 mg jednou denně ve srovnání s placebem významně respirační funkci (FEV₁ 8,71 % vs 4,16 % změna od výchozí úrovně; ranní PEFR 27,9 l/min vs 17,8 l/min změna od výchozí úrovně) a snížil použití P-agonisty „dle potřeby” (-11,7 % vs +8,2 % změna od výchozí úrovně).

Klinická účinnost a bezpečnost:

Ve 12měsíční studii srovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem při kontrole astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným perzistentním astmatem byl montelukast neinferiorní vzhledem k flutikasonu ve zvyšování procenta dnů bez záchranné léčby astmatu (RFD, rescue-free days), což byl primární koncový parametr. Po zprůměrování za 12měsíční léčebné období se procento RFD astmatu zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině montelukastu a z 60,9 na 86,7 ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve zvýšení střední hodnoty LS v procentech RFD astmatu byl statisticky významný (-2,8 s 95 % IS -4,7, -0,9), ale v rámci limitu předdefinovaném za klinicky neinferiorní.

Montelukast i flutikason také zlepšovaly kontrolu astmatu na sekundární proměnné hodnocené během 12měsíčního léčebného období:

-    FEVi se zvýšila z 1,83 l na 2,09 l ve skupině s montelukastem a z 1,85 l na 2,14 l ve skupině s flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve zvýšení střední hodnoty LS v FEV₁ byl -0,02 l s 95 % IS -0,06, 0,02. Průměrné zvýšení od výchozí úrovně v predikovaném % FEV₁ bylo 0,6 % v léčebné skupině montelukastu a 2,7 % v léčebné skupině flutikasonu. Rozdíl ve střední hodnotě LS pro změnu od výchozí úrovně v predikovaném % FEV₁ byl signifikantní: -2,2 % s 95 % IS -3,6, -0,7.

-    Procento dní s použitím P-agonisty se snížil z 38,0 na 15,4 ve skupině montelukastu a z 38,5 na 12,8 ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě LS pro procento dnů

s použitím P-agonisty byl významný: 2,7 s 95 % IS 0,9, 4,5.

-    Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršujícího se astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními kortikosteroidy, neplánovanou návštěvu ambulance lékaře, návštěvu pohotovosti nebo hospitalizace) bylo 32,2 ve skupině montelukastu a 25,6 ve skupině flutikasonu; poměr pravděpodobnosti (95 % IS) je významný: rovný 1,38 (1,04, 1,84).

-    Procento pacientů s použitím systémových kortikosteroidů (zejména perorálních) během studie byl 17,8 % ve skupině montelukastu a 10,5 % ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě lS byl významný: 7,3 % s 95 % IS 2,9, 11,7.

-    Významné snížení ponámahové bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEV₁ 22,33 % pro montelukast vs 32,40 % pro placebo; čas do obnovy do 5 % od výchozí FEV1 44,22 min vs 60,64 min).

Tento účinek byl konzistentní v průběhu 12týdenního období studie. Redukce EIB byla také prokázána v krátkodobé studii u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let (maximální snížení FEV₁ 18,27 % vs 26,11 %; čas do obnovy do 5 % výchozí úrovně FEV₁ 17,76 min vs 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci jednodenního dávkovacího intervalu.

U pacientů s astmatem citlivým na aspirin, kteří dostávali souběžné inhalační anebo perorální kortikosteroidy, léčba montelukastem, ve srovnání s placebem, vedla k významnému zlepšení kontroly astmatu (FEV₁ 8,55 % vs -1,74 % změna od výchozí úrovně a pokles celkového použití P-agonisty -27,78 % vs 2,09 % změna od výchozí úrovně).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Pro potahované tablety 10 mg je průměrná vrcholová plazmatická koncentrace (C_max) dosažena 3 hodiny (T_max) po podání u dospělých nalačno. Průměrná perorální biologická dostupnost je 64 %. Perorální biologická dostupnost a Cmax nejsou ovlivněny standardní potravou. Bezpečnost a účinnost byla prokázána v klinických studiích, kde 10 mg potahovaná tableta byla podána bez ohledu na časování požití potravy.

Pro 5 mg žvýkací tablety je C_max dosažena za 2 hodiny po podání u dospělých nalačno. Průměrná perorální biologická dostupnost je 73 % a je snížena na 63 % standardní potravou.

Po podání 4 mg žvýkací tablety u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let nalačno je Cmax dosažena za 2 hodiny po podání. Průměrná C_max je o 66 % vyšší zatímco průměrná C_min je nižší, než u dospělých, kteří dostávají 10 mg tablety.

Distribuce:

Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem montelukastu v ustáleném stavu je v průměru 8 - 11 litrů. Studie u potkanů s radioaktivně značeným montelukastem ukazují minimální distribuci přes hematoencefalickou bariéru. Ve všech dalších tkáních byly koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky minimální.

9

Biotranformace:

Montelukast je významně metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné v ustáleném stavu u dospělých a dětí.

Cytochrom P450 2C8 je hlavní enzym v metabolismu montelukastu. Malý podíl může mít dále CYP 3A4 a 2C9, i když itrakonazol, inhibitor 3A4, nezpůsobil změnu farmakokinetických proměnných montelukastu u zdravých subjektů, které dostávaly 10 mg montelukastu denně. Na základě dalších výsledků in vitro na lidských jaterních mikrozómech nezpůsobovaly terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu inhibici cytochromů P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, nebo 2D6. Podíl metabolitů na terapeutický účinek montelukastu je minimální.

Eliminace:

Plazmatická clearance montelukastu je v průměru 45 ml/minutu u zdravých dospělých. Po perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity zachyceno v 5denním sběru stolice a < 0,2 % bylo zachyceno v moči. Spojením s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu toto ukazuje, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř výhradně prostřednictvím žluči.

Porucha funkce ledvin a jater:

U starších pacientů nebo pacientů s mírnou až střední jaterní insuficiencí není nutná žádná úprava dávkování. Studie u pacientů s poruchou ledvin nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že se montelukast a jeho metabolity eliminují žlučí, neočekává se, že by byla nutná úprava dávkování u pacientů s poruchou ledvin. Není dostatek údajů o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí (skóre Child-Pugh > 9).

U vysokých dávek montelukastu (20 a 60 násobek doporučené dávky u dospělých) byl pozorován pokles plazmatické koncentrace theofylinu. Tento účinek nebyl pozorován při doporučené dávce 10 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity u zvířat byly pozorovány malé biochemické změny séra v ALT, glukóze, fosforu a triglyceridech, které byly přechodného charakteru. Známky toxicity u zvířat byly zvýšená exkrece slin, gastrointestinální příznaky, tekutá stolice a iontová dysbalance. Tyto se objevily při dávkách, které poskytovaly >17násobnou systémovou expozici, pozorovanou při klinických dávkách. U opic se nežádoucí účinky objevovaly při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobná systémová expozice pozorovaná při klinické dávce). Ve studiích u zvířat neovlivňoval montelukast fertilitu nebo reprodukci při systémové expozici převyšující klinickou systémovou expozici více než 24násobně. Mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat byl zaznamenán ve studii fertility samic u potkanů při dávce 200 mg/kg/den (> 69násobná klinická systémová expozice). Ve studiích na králících byla pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace, ve srovnání se souběžnými kontrolními zvířaty při expozici > 24násobku klinické systémové expozice. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast přechází placentární bariérou a je vylučován v mateřském mléku u zvířat.

Po jedné perorální dávce montelukastu sodného v dávkách do 5000 mg/kg u myší a potkanů (15000 mg/m² a 30000 mg/m² u myší, resp. potkanů), což je maximální testovaná dávka, nebyly pozorovány žádné případy úmrtí. Tato dávka je ekvivalentní 25000 násobku doporučené denní dávky pro dospělého člověka (na základě hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo stanoveno, že montelukast není fototoxický pro myši v UVA, UVB nebo viditelném světelném spektru při dávkách do 500 mg/kg/den (asi > 200 násobek na základě systémové expozice).

Montelukast nebyl mutagenní při testech in vitro a in vivo ani nebyl tumorigenní u hlodavců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol

Mikrokrystalická celulosa Hyprolosa (E463)

Červený oxid železitý (E172)

Sodná sůl kroskarmelosy

Třešňové aroma (obsahuje maltodextrin (kukuřičný), přírodně identickou ochucovací látku, arabskou klovatinu (E414), propylenglykol, ochucovací přípravek a přírodní ochucovací látku).

Aspartam (E951)

Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti 2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Baleno v blistrovém balení z orientovaného polyamidu/PVC/aluminia obsahující 10, 14, 28, 56 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla (EU) Limited Hillbrow House, Hillbrow Road, Esher, Surrey, KT10 9NW, Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/058/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28.1.2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

3.12.2015

12