Methadon Molteni 5 Mg/Ml Perorální Roztok
Sp.zn. sukls194426/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1 NÁZEV PŘÍPRAVKU
Methadon Molteni 5 mg/ml perorální roztok
2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Methadon Molteni 5 mg/ml obsahuje methadoni hydrochloridum 5 mg v 1 ml. Pomocná látka se známým účinkem: roztok maltitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3 LÉKOVÁ FORMA
Bezbarvý až lehce nažloutlý roztok k perorálnímu podání.
4 KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba abstinenčních příznaků po heroinu / opiátech za účelem detoxikace.
Doplňková léčba osob závislých na opiátech, které nejsou schopny jejich užívání ukončit.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba abstinenčních příznaků
Methadon se smí předepisovat pouze na specializovaných zdravotnických pracovištích, neboť daná léčba s sebou nese vysoké riziko.
Pokud to není možné, je nutná konzultace na příslušném pracovišti pro léčbu alkoholizmu a drogové závislosti. Zahajovací dávka se stanovuje podle závažnosti abstinenčních symptomů. Ve většině případů začínáme s perorálním podáním 20 mg. Po podání první dávky (jakož i po každém dalším navýšení dávky) by se měla sledovat odpověď pacienta. Pokud abstinenční symptomy, tzn. snížená tepová frekvence, rozšířené zornice a zvýšená peristaltika, neustoupí, je možné po dalších 3 - 4 hodinách podat eventuelně další perorální dávku 20 mg.
Dokud příznaky z vysazení nebo intoxikace neustoupí, navyšuje se dávka každý den o 10 - 20 mg. Léčba obvykle pokračuje perorálním podáváním methadonu v dávce 30 - 50 mg denně a dávka se může během několika týdnů postupně snižovat.
Doplňková léčba
Poznámka: Viz „Léčba abstinenčních příznaků“. Zahajovací dávka se stanoví stejně jako v případě léčby závislosti. Denní dávka (nejlépe ve formě perorálního roztoku) je obvykle mezi 50 - 100 mg, většinou 60 mg. Léčba obvykle trvá 6 měsíců. V případě zlepšení fyzického, hygienického a psychosociálního stavu je pak dále možné uvažovat o léčbě závislosti.
Zhoršená funkce jater
U osob užívajících léky intravenózně se často vyskytuje chronická virová hepatitida. Při podávání přípravku Methadon Molteni pacientům se zhoršenou funkcí jater je nutná opatrnost. U pacientů s cirhózou jater je metabolismus methadonu pomalejší a efekt prvního průchodu játry je snížen. Toto často vede ke zvýšení plasmatické hladiny methadonu. Přípravek Methadon Molteni se pak musí podávat v dávkách nižších než normálně doporučovaných a reakce pacienta se v takovém případě musí považovat za měřítko dalšího dávkování.
Zhoršená funkce ledvin
Při podávání přípravku Methadon Molteni pacientům se zhoršenou funkcí ledvin je nutná opatrnost. Jestliže je rychlost glomerulární filtrace (GFS) 10 - 50 ml/min, musí se interval mezi dávkami prodloužit minimálně na 8 hodin, a jestliže je tato rychlost nižší než 10 ml/min, musí být interval prodloužen minimálně na 12 hodin.
Děti
Přípravek není určen k použití u dětí.
Starší pacienti
Starší nebo oslabení pacienti dostávají nejnižší možnou dávku. Opakované dávky se podávají mimořádně opatrně a pro další dávkování se měřítkem stane reakce pacienta.
4.3 Kontraindikace
- Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.
- Poranění mozku, zvýšený nitrolební tlak a delirium tremens.
- Srdeční nedostatečnost.
- Respirační útlum.
- Obstrukční choroba dýchacích cest a cyanóza.
- Hyperkapnie.
- Paralytický ileus.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Závislost
Methadon může vést k závislosti morfinového typu. Po opakovaném podání se může objevit psychická závislost, fyzická závislost a tolerance. Proto se tento přípravek musí předepisovat a podávat se stejnou opatrností jako morfin.
Mimořádná opatrnost je nezbytná v následujících případech
Poranění hlavy a vysoký nitrolební tlak. Účinky methadonu projevující se útlumem dýchání a jeho schopnost zvyšovat tlak mozkomíšního moku se mohou značně zvyšovat v přítomnosti zvýšeného nitrolebního tlaku; navíc mohou narkotika vyvolávat nežádoucí účinky, které u pacientů s poraněním hlavy maskují neurologické symptomy.
Astma a jiná respirační onemocnění. U pacientů s akutními záchvaty astmatu, s chronickým obstrukčním plicním onemocněním nebo s cor pulmonale a u jedinců se značně sníženou respirační rezervou při již existujícím útlumu dýchání, hypoxii nebo hyperkapnii mohou už obvyklé terapeutické dávky narkotik zhoršovat průběh dýchání a zvyšovat odpor dýchacích cest, a to až k dechové zástavě.
Dysfunkce jater nebo ledvin. U pacientů s jaterní nebo ledvinovou dysfunkcí je nutná opatrnost. Stejně tak jako ostatní opioidy může i methadon vyvolat nepříjemnou zácpu, která je zvláště nebezpečná u pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí, a proto je třeba včas přijmout opatření, která zácpě zabrání.
Opatrnost je nezbytná u starších osob, u pacientů se sníženou funkcí štítné žlázy, myxedémem, Addisonovou chorobou, zúžením močové trubice a hypertrofiíprostaty; v uvedených případech je nutné dávkování snížit.
Vysoce rizikoví pacienti. Klinické projevy závislosti zahrnují sebevražedné pokusy s opiáty, a to zvláště v kombinaci s tricyklickými antidepresivy, alkoholem a jinými látkami, které mají vliv na centrální nervovou soustavu.
Děti jsou vnímavější než dospělí, takže se u nich intoxikace může objevit již při velmi nízkých dávkách.
U pacientů s ledvinovými nebo žlučníkovými kameny je nutné profylaktické podávání atropinu nebo jiných spasmolytických přípravků.
Hypotenzní účinek. U hypovolemických pacientů nebo pacientů se souběžným příjmem léčivých přípravků jako fenothiazin nebo některá anestetika může podávání methadonu způsobit těžkou hypotenzi. U starších ambulantně ošetřovaných pacientů nebo u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním se riziko hypotenze a synkopy ještě zvyšuje.
Použití antagonistů narkotik. U jedince s fyzickou závislostí na narkoticích může podávání obvyklé dávky antagonisty narkotik nastartovat akutní syndrom z vysazení. Závažnost tohoto syndromu bude záviset na stupni fyzické závislosti a na dávce podávaného antagonisty. Užívání antagonistů narkotik by se u takového subjektu nemělo zahajovat. Pokud se u pacienta s fyzickou závislostí musí použít k léčbě těžkého respiračního útlumu, podává se antagonista s mimořádnou opatrností a postupně, v dávkování nižším než obvykle.
Akutní příhody břišní. Použití methadonu nebo jiných narkotik u pacientů s akutní příhodou břišní může vést k nesprávné diagnóze nebo ke zkreslení klinického průběhu.
Srdeční arytmie. U pacientů s rizikovými faktory jsou vysoké dávky methadonu často spojeny s výskytem torsade de pointes (prodloužení intervalu QT). Proto se léčba u takových pacientů musí provádět velmi opatrně. Rizikové faktory zahrnují:
- Poruchy rovnováhy elektrolytů, zvláště pak hypokalémie, hypokalcémie a hypomagnezémie.
- Vrozené nebo získané prodloužení intervalu QT.
- Kardiomyopatie, zvláště pak se symptomy srdeční nedostatečnosti.
- Sinusová bradykardie.
- Symptomatické změny srdečního rytmu.
- Simultánní podání léků prodlužujících interval QT (např. léky proti arytmiím, neuroleptika, antibiotika, léky proti depresi a antihistaminika).
U pacientů, u nichž potenciální přínos léčby přípravky obsahujícími methadon převažuje nad riziky nástupu tachykardie, je nutné před zahájením léčby a dále po dvou týdnech provést elektrokardiografické vyšetření, aby se ověřil a kvantifikoval účinek hydrochloridu methadonu na délku intervalu QT. Elektrokardiogram se také doporučuje před navyšováním dávky.
Přípravek Methadon Molteni obsahuje maltitol. Proto by tento přípravek neměli užívat pacienti se vzácnými dědičnými postiženími intolerance fruktosy.
4.5 Interakce s jiným i léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Inhibitory P-glykoproteinu: Methadon je substrát P-glykoproteinu; všechna léčiva, která ho inhibují (chinidin, verapamil) mohou zvyšovat sérovou koncentraci methadonu. Při zvýšeném průchodu přes hematoencefalickou bariéru se pravděpodobně zvyšuje i farmakodynamický účinek methadonu.
Induktory izoenzymu CYP3A4: Methadon je substrát izoenzymu 3A4 (CYP3A4) cytochromu P-450 (viz bod 5.2). Při indukci CYP3A4 se zvyšuje clearance methadonu a jeho plazmatická hladina se snižuje. Induktory tohoto izoenzymu (barbituráty, karbamazepin, fenytoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, dexametazon, hypericum perforatum (třezalka tečkovaná)) mohou stimulovat jaterní metabolismus. Tak například po třech týdnech léčby denní dávkou 600 mg efavirenzu se u pacientů léčených pomocí methadonu (35 - 100 mg denně) průměrná maximální koncentrace methadonu a AUC snížily o 48 % resp. 57 %. Účinky enzymatické indukce budou ještě výraznější, jestliže po zahájení léčby pomocí methadonu přidáme induktor. V důsledku těchto interakcí se objevují abstinenční symptomy, dávkování methadonu je tedy nutné zvýšit. Při ukončení léčby induktory CYP3A4 se musí dávkování methadonu snížit.
Inhibitory izoenzymu CYP3A4: Methadon je substrát izoenzymu 3A4 (CYP3A4) cytochromu P-450 (viz 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). Inhibicí CYP3A4 se clearance methadonu snižuje. Inhibitory tedy mohou vyvolat zvýšení plazmatické hladiny methadonu. Inhibitory CYP3A4 jsou: kanabinoidy, klarithromycin, delavirdin, erythromycin, flukonazol, grapefruitová šťáva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, itrakonazol, ketokonazol, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon.
Didanozin a stavudin: Methadon zpomaluje vstřebávání a stimuluje mechanizmus prvního průchodu stavudinu a didanozinu, což ve svém důsledku vede ke snížení biologické dostupnosti těchto dvou látek.
Zidovudin: Plazmatická hladina zidovudinu se po podání perorálního i intravenózního methadonu snižuje. Dochází k tomu pravděpodobně kvůli inhibici glukuronidace zidovudinu a tedy nižší clearance zidovudinu. Při léčbě pomocí methadonu je pak nutné pacienty sledovat kvůli potenciálnímu výskytu toxických reakcí na zidovudin, který bude vyžadovat snížení jeho dávkování. Při souběžném podání zidovudinu (zidovudin je induktor CYP3A4) a methadonu mohou jejich interakce vést k opioidním abstinenčním symptomům (bolest hlavy, svalové bolesti, únava a podráždění).
Inhibitory proteázy: Na rozdíl od očekávaných in vitro vlastností inhibitorů proteázy (inhibitory proteázy ve skutečnosti působí in vitro jako účinné inhibitory CYP3A4), různá klinická sledování u pacientů s doplňkovou léčbou pomocí methadonu ukazují, že souběžné léčení ritonavirem v kombinaci s jinými inhibitory proteázy, jako je například nelfinavir, saquinavir nebo lopinavir, může vyvolat podstatné snížení AUC methadonu, což vede ke vzniku abstinenčních symptomů. Mechanizmus tohoto indukčního účinku na metabolizmus methadonu nebyl dosud objasněn.
Přípravky ovlivňující kyselost moči: Methadon je slabá zásada. Kyselé sloučeniny moči (jako je chlorid amonný a kyselina askorbová) mohou zvyšovat clearance methadonu. V takovém případě je pak nutné dávku methadonu zvýšit.
Antagonisté histaminu H2: Tyto látky - jako cimetidin - mohou snižovat vazbu methadonu na proteiny a tak umocňovat aktivitu opiátu.
Abakavir: Devatenácti pacientům zahajujícím léčbu methadonem byl podán abakavir v jednotlivé dávce 600 mg, pak se zahájilo podávání methadonu a po 14 dnech byl abakavir a methadon podáván souběžně po dobu následujících 14 dní. Výsledky v posledních 14 dnech prokázaly statisticky průkazné zvýšení (23%) rychlosti clearance methadonu, avšak žádnou změnu doby do maximální koncentrace nebo poločasu. Kromě toho bylo v prvních 14 dnech zaznamenáno průkazné snížení (34%) maximální koncentrace a prodloužení doby do maximální koncentrace abakaviru (67%). Zavedení abakaviru a amprenaviru u 5 závislých pacientů léčených pomocí methadonu vedlo ke střednímu 35% poklesu původní koncentrace methadonu s tím, že nežádoucí účinky byly stejné jako abstinenční reakce u dvou pacientů.
Efavirenz: Efavirenz indukuje metabolizmus methadonu prostřednictvím cytochromu P450 3A4. Po třítýdenní terapii efavirenzem se průměrná maximální koncentrace methadonu a AUC snížily o 48 % resp. 57 %. Efavirenz přidaný pacientovi na methadonové léčbě by mohl vyvolat syndrom z vysazení, který obvykle nastupuje po dvou týdnech léčby efavirenzem, ale může přetrvávat až 28 dní. Z tohoto důvodu bývá nezbytné dávkování methadonu upravit.
Nevirapin: Nevirapin indukuje methadonový metabolizmus přes izoenzymy cytochromu P450. Souběžné podávání nevirapinu a methadonu u dvaceti pěti subjektů infikovaných virem imunodeficience člověka (HIV) průkazně snížil průměrnou hodnotu AUC podle dávky methadonu o 41 %. Úpravy dávek methadonu jsou při souběžném podávání methadonu spolu s nevirapinem opodstatněné.
Farmakodynamické interakce
Opioidní agonisté/antagonisté: Opioidní antagonisté (naloxon a naltrexon) působí proti aktivitě methadonu a provokují syndrom z vysazení.
Částeční agonisté/antagonisté (jako nalbufin a pentazocin) mohou zesilovat neurologické respiračně tlumící a hypotenzní účinky methadonu. Použijeme-li tedy tyto látky v kombinaci s methadonem, mohou vyvolávat nebo zesilovat neurologické, respirační a hypotenzní účinky. Agonistické nebo antagonistické účinky závisí na dávce methadonu a jsou častější u jeho nízkých až středních dávek. Při dlouhodobějším podávání mohou tyto substance vyvolávat abstinenční syndrom.
IMAO: Souběžné užití inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může prodlužovat a zesilovat respiračně tlumící účinky methadonu.
Substance potlačující aktivitu CNS: Substance s tlumícím účinkem na CNS mohou zesilovat respirační útlum. Proto je nutné dávku jedné nebo obou substancí snížit.
Látky proti průjmům: Souběžné podávání methadonu a látek proti průjmům (difenoxylát a loperamid) mohou vyvolat silnou zácpu a zvyšovat depresi CNS.
Opioidní analgetika v kombinaci s antimuskarinovými látkami mohou vést k silné zácpě nebo k paralytickému ileu, zvláště v případě dlouhodobějšího podávání.
Alkohol: Alkohol může vyvolávat těžkou depresi dýchání a hypotenzi.
Oktreotid: Tato látka může snižovat analgetický účinek methadonu a morfinu. Takže jestliže se takové snížení, popřípadě úplná ztráta kontroly bolesti, objeví, je nutné posoudit její potenciální vysazení.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Omezené množství informací o použití methadonu během těhotenství nesvědčí o zvýšeném riziku vrozených abnormalit. U novorozenců, jejichž matky prodělaly dlouhodobou terapii pomocí methadonu, se mohou objevit abstinenční symptomy nebo respirační útlum. Údaje ze sledování na zvířatech prokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Obecně se doporučuje neprovádět detoxikaci pacientky zvláště po 20. týdnu těhotenství, podpůrná methadonová terapie však doporučena je. Vzhledem k nebezpečí deprese dýchání u novorozence se nedoporučuje užívat perorální roztok methadonu ani krátce před porodem, ani v jeho průběhu.
Methadon přechází do mateřského mléka a může u novorozence vyvolat depresi dýchání. Kojení se obvykle nedoporučuje. Je vhodné případ od případu pečlivě posoudit poměr mezi přínosem léčby a jejími riziky.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Methadon negativně ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Pacienti léčení pomocí methadonu nesmějí proto tyto činnosti vykonávat.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže uvedená tabulka shrnuje nežádoucí účinky methadonu a dělí je do skupin dle terminologie MedDRA a podle frekvence výskytu: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit):
|
Orgánová třída podle klasifikace MedDRA |
Frekvence |
Nežádoucí účinek |
|
Vyšetření |
Méně časté až vzácné |
Zvýšené hodnoty prolaktinu v krvi (při dlouhodobém podávání) |
|
Srdeční poruchy |
Velmi časté až časté |
Bradykardie, palpitace |
|
Méně časté až vzácné |
Šok, srdeční zástava, Torsade de pointes (při vysokých dávkách), extrasystola, prodloužený interval QT | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Méně časté až vzácné |
Krvácení |
|
Poruchy nervového systému |
Velmi časté až časté |
Euforie, dysforie, bolest hlavy, závratě, sedace, insomnie, agitovanost, dezorientace, pocit prázdnosti hlavy, útočnost |
|
Oční poruchy |
Velmi časté až časté |
Vizuální poruchy, mióza |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Velmi časté až časté |
Útlum dýchání, respirační acidóza |
|
Méně časté až vzácné |
Zástava dýchání | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Velmi časté až časté | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Velmi časté až časté |
Retence moči a potíže s močením, antidiuretický účinek |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Velmi časté až časté |
Nadměrné pocení, svědění, kopřivka, jiné kožní reakce, otok |
|
Méně časté až vzácné |
Hemoragická kopřivka | |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Velmi časté až časté | |
|
Cévní poruchy |
Velmi časté až časté |
Ortostatická hypotenze (při vyšších dávkách) a synkopa, mdloby |
|
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání |
Velmi časté až časté |
Otok |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Velmi časté až časté |
Snížené libido popřípadě sexuální impotence |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Velmi časté až časté |
Spasmy žlučových cest |
Dlouhodobé podávání vede k závislosti stejně tak jako u ostatních opioidních agonistů. Intenzita symptomů je však slabší než intenzita vyvolaná heroinem nebo morfinem.
Vzhledem k delšímu eliminačnímu poločasu je doba nezbytná k ústupu závisnosti delší, než je tomu u heroinu.
4.9 Předávkování Symptomy intoxikace
Útlum dýchání, deprese centrálního nervového systému (od stuporu až ke komatu), hypotermie, bradykardie, hypotenze a šok.
Léčba intoxikace
Při podávání methadonu musí mít pacient v případě nutnosti zajištěno umělé dýchání a jako antidotum se používá naloxon.
Dávkování naloxonu je 5 - 10 pg/kg intravenózně a v případě potřeby se může podání opakovat vždy po 10 - 20 minutách. Vzhledem k dlouhému poločasu methadonu a krátkému poločasu naloxonu je nutné častější podávání antidota.
5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Lék užívaný při závislosti na opioidech.
Kód ATC: N07BC02.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Methadon je opioidový agonista působící převážně na p-receptor. Analgetický účinek racemátu je dán téměř výhradně jeho l-isomerem, který je jako analgetikum minimálně 10x silnější než d-isomer. Tento d-isomer nemá výrazný respiračně tlumící účinek, avšak působí proti kašli.
Methadon též působí jako agonista opioidního receptoru k a c. Tento účinek vyvolává analgesii, útlum dýchání utlumení kašle, nevolnost a zvracení (díky vlivu na chemoreceptorovou startovací zónu) a zácpu. Působení na jádro okulomotorického nervu a pravděpodobně také na opioidní receptory ve svalech zornice vyvolává její stažení. Všechny uvedené účinky jsou pomocí naloxonu vratné s hodnotou pA2 podobnou jeho morfiovému antagonismu.
Vede k závislosti „morfiového typu“.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorbce
Methadon je bazická lipofilní substance, která se téměř úplně vstřebává v gastrointestinálním traktu. Hodnota Tmax se pohybuje mezi 1,5 a 3 hodinami. Biologická dostupnost je vyšší než 80 %. Ustáleného stavu je dosaženo do 5 - 7 dní. Distribuční objem methadonu je asi 5 l/kg.
Distribuce v organismu
Farmakokinetický profil methadonu vykazuje rozsáhlou distribuci. Přibližně 89 % methadonu se uvnitř organizmu váže na proteiny. V plazmě se methadon váže převážně na alfa-l-glykoprotein. Vazba methadonu na extravaskulární proteiny v tkáních je silná a methadon se hromadí v játrech, ledvinách i v dalších orgánech. Vzhledem k tomu, že je transfer methadonu z periferních tkání do centrálního oběhu pomalý, je clearance methadonu delší. Methadon přechází přes placentární bariéru a dostává se do mateřského mléka.
Biotransformace
Methadon se metabolizuje pomocí enzymů N-demetylací (oxidací) hlavně v játrech. Jeho dva hlavní metabolity, tzn. 2-etyliden-l,5-dimetyl-3,3-difenylpyrolidin (EDDP) a 2-etyl-5-metyl-3,3-difenylpyralin (EMDP), jsou biologicky neaktivní. Methadon je hlavně substrátem pro izoenzym (CYP) 3A4 cytochromu P450 a v menší míře pro CYP 2D6 a CYP 2B6. Mnoho interakcí je vyvoláno indukcí nebo inhibicí CYP enzymu (viz bod 4.5.).
Eliminace z organismu
Vylučování methadonu vykazuje vysokou interindividuální variabilitu. Odhady poločasu eliminace methadonu se v různých studiích pohybují v rozpětí od 19 do 55 hodin. Ve studiích s dlouhodobým podáváním methadonu byl díky autoindukci eliminace pozorován relativně krátký poločas. Clearance methadonu není závislá na velikosti podané dávky. Během 96 hodin se 15 - 60 % methadonu vyloučilo močí. Další frakce přecházejí hlavně do žluči. Velikost ledvinové clearance odpovídá převážně kyselosti moči. V případě nižší hodnoty pH moči se vyloučí více methadonu.
Zvláštní skupiny pacientů
U kinetických ukazatelů methadonu nebyly zjištěny žádné rozdíly u pacientů mezi muži a ženami. U starších pacientů (> 65 let) klesala clearance methadonu pouze v nepatrné míře.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve vysokých dávkách vyvolával methadon vrozené abnormality u morčat, křečků a myší, přičemž k nejčastěji hlášeným defektům patřila exencefalie a defekty centrálního nervového systému. Občas byl hlášen vrozený rozštěp páteře (rachischíza) v cervikální oblasti. U kuřecích zárodků byla hlášena absence uzávěru nervové trubice. U potkanů a králíků nevykazoval methadon teratogenní účinky. Kromě toho byl u potkanů hlášen nižší počet mláďat, jejich vyšší úhyn, retardace růstu, neurologické změny chování a nižší hmotnost mozku. U myší se vyskytovala snížená osifikace prstů, sterna a lebky, jakož i nižší počet embryí na jeden vrh. Karcinogenita se nezkoumala.
6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Roztok maltitolu Natrium- benzoát Dihydrát citronanu sodného Dihydrát sodné soli sacharinu Kyselina citronová Čištěná voda.
6.2 Inkompatibility
Methadon hydrochlorid není kompatibilní s konzervačními přípravky, které obsahují hydroxybenzoan. Souběžné užívání přípravku Methadon Molteni perorální roztok se sirupy konzervovanými pomocí hydroxybenzoanu se nedoporučuje.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Doba použitelnosti po otevření:
50 ml lahvička - 7 dní,
1000 ml lahvička - 28 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička 10 ml
Lahvička z hnědého skla (hydrolytické třídy III), šroubovací dětský bezpečnostní uzávěr se skládá z vnějšího víčka (bílý PP) a z vnitřní šroubovací části víčka (bezbarvý PP), papírová krabička, štítek, PE odměrka, příbalová informace.
Lahvička 50 ml
Lahvička z hnědého skla (hydrolytické třídy III), šroubovací dětský bezpečnostní uzávěr se skládá z vnějšího víčka (bílý PP) a z vnitřní šroubovací části víčka (bezbarvý HDPE), papírová krabička, štítek, PE odměrka, příbalová informace.
Lahvička 1000 ml
Lahvička z hnědého skla (hydrolytické třídy III), šroubovací dětský bezpečnostní uzávěr se skládá z vnějšího víčka (bílý PP) a z vnitřní šroubovací části víčka (bezbarvý HDPE) a z přebalu (bílý PE), štítek, příbalová informace.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
L.Molteni & C. dei Fratelli Alitti Societa di Esercizio S.p.A. Strada Statale 67, Fraz. Granatieri 50018 Scandicci (Firenze)
Itálie
8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
65/266/09-C
9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
18.3.2009/28.5.2012
10 DATUM REVIZE TEXTU
9.1.2015
8/8