Mesopral 20 Mg Enterosolventní Tvrdé Tobolky
Sp.zn.sukls202167/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mesopral 20 mg enterosolventní tvrdé tobolky Mesopral 40 mg enterosolventní tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Mesopral 20 mg:
Jedna enterosolventní tobolka obsahuje esomeprazolum 20 mg (jako esomeprazolum magnesicum dihydricum).
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tobolka obsahuje 8,04 mg sacharózy, 1,85 mikrogramů methylparabenu (E218) a 0,56 mikrogramů propylparabenu (E216).
Mesopral 40 mg:
Jedna enterosolventní tobolka obsahuje esomeprazolum 40 mg (jako esomeprazolum magnesicum dihydricum).
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tobolka obsahuje 16,08 mg sacharózy, 3,65 mikrogramů methylparabenu (E218) a 1,1 mikrogramů propylparabenu (E216).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Enterosolventní tvrdá tobolka
Mesopral 20 mg: Tobolka s neprůhledným žlutým víčkem a neprůhledným bílým tělem, s černým potiskem „20 mg“ jak na víčku, tak na těle. Tobolka obsahuje téměř bílé až šedavé kulaté mikrogranule.
Mesopral 40 mg: Tobolka s neprůhledným žlutým víčkem a neprůhledným žlutým tělem, s černým potiskem „40 mg“ jak na víčku, tak na těle. Tobolka obsahuje téměř bílé až šedavé kulaté mikrogranule.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Mesopral je indikován u dospělých u těchto stavů:
Refluxní choroba jícnu
- léčba erozivní refluxní ezofagitidy
- dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu
- symptomatická léčba refluxní choroby jícnu
Eradikace Helicobacter _pylori v kombinaci s vhodnými antibakteriálními režimy a
- hojení duodenálních vředů v souvislosti s infekcí Helicobacter pylori a
- prevence relapsu peptických vředů u pacientů s Helicobacter pylori pozitivní vředovou chorobou
Pacienti vyžadující dlouhodobou léčbu NSAID
Hojení žaludečních vředů v souvislosti s podáváním NSAID.
Prevence žaludečních a duodenálních vředů v souvislosti s podáváním NSAID u rizikových pacientů. Prevence opětovného krvácení z žaludečních vředů jako pokračování intravenózní léčby.
Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu
Tobolky přípravku Mesopral jsou indikovány u dospívajících od 12 let věku u těchto stavů:
Refluxní choroba jícnu
- léčba erozivní refluxní ezofagitidy
- dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu
- symptomatická léčba refluxní choroby jícnu
V kombinaci s antibiotiky v léčbě duodenálního vředu způsobeného Helicobacterpylori.
4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí
Refluxní choroba jícnu
- léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů.
U pacientů, u kterých nedojde ke zhojení ezofagitidy, nebo u kterých přetrvávají symptomy onemocnění, se doporučuje pokračovat v léčbě další 4 týdny.
- dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu 20 mg jednou denně.
- symptomatická léčba refluxní choroby jícnu
20 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Pokud není dosaženo kontroly symptomů onemocnění po 4 týdech, má být pacient dále vyšetřen. . Jakmile symptomy vymizí, lze jejich následné kontroly dosáhnout užíváním dávky 20 mg jednou denně. Lze použít režim podávání dle potřeby v dávce 20 mg jednou denně. U pacientů užívajících léčiva skupiny NSAID s rizikem rozvoje žaludečních a duodenálních vředů se pro následnou kontrolu symptomů režim dle potřeby nedoporučuje.
Eradikace Helicobacter pylori v kombinaci s vhodnými antibakteriálními režimy a
- hojení duodenálních vředů v souvislosti s infekcí Helicobacter pylori a
- prevence relapsu peptických vředů u pacientů s Helicobacter pylori pozitivní vředovou chorobou. Mesopral 20 mg, amoxicilin 1 g a klarithromycin 500 mg, vše dvakrát denně po dobu 7 dní.
Pacienti vyžadující dlouhodobou léčbu NSAID
- Ke zhojení žaludečních vředů v souvislosti s podáváním NSAID:
Obvykle se podává 20 mg jednou denně. Délka léčby je 4-8 týdnů.
- K prevenci žaludečních a duodenálních vředů v souvislosti s podáváním NSAID u rizikových pacientů:
20 mg jednou denně.
Prevence opětovného krvácení z žaludečních vředů jako pokračování intravenózní léčby.
40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů po intravenózní léčbě k prevenci opětovného krvácení z žaludečních vředů.
Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu
Doporučená počáteční dávka je Mesopral 40 mg dvakrát denně. Dávkování by pak mělo být upraveno individuálně a léčba má pokračovat, dokud je klinicky indikována. Dle dostupných klinických dat může být většina pacientů kontrolována dávkami 80 až 160 mg esomeprazolu denně. U dávek nad 80 mg denně má být dávka rozdělena a podávána dvakrát denně.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Úprava dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná. Vzhledem k omezeným zkušenostem s pacienty se závažnou renální insuficiencí je třeba tyto pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
Úprava dávek není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater se nemá překročit maximální dávka 20 mg esomeprazolu (viz bod 5.2).
Starší lidé
Úprava dávkování přípravku u starších pacientů není nutná.
Pediatrická populace Dospívající ve věku od 12 let
Refluxní choroba jícnu
- léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů.
U pacientů, u kterých nedojde ke zhojení ezofagitidy, nebo u kterých přetrvávají symptomy onemocnění, se doporučuje pokračovat v léčbě další 4 týdny.
- dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k prevenci relapsu 20 mg jednou denně.
- symptomatická léčba refluxní choroby jícnu
20 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Pokud není dosaženo kontroly symptomů onemocnění po 4 týdnech, má být pacient dále vyšetřen. Jakmile symptomy vymizí, lze jejich následné kontroly dosáhnout užíváním dávky 20 mg jednou denně.
Léčba duodenálního vředu způsobeného Helicobacter pylori
Při výběru vhodné kombinované léčby je třeba zvážit oficiální národní, regionální a lokální postupy ohledně bakteriální rezistence, délky trvání léčby (nejčastěji 7 dnů, ale někdy až 14 dnů) a vhodného použití antibakteriálních látek. Léčba má být prováděna pod dohledem odborníka.
Doporučené dávkování je:
|
Tělesná hmotnost |
Dávkování |
|
30 - 40 kg |
Kombinace se dvěma antibiotiky: Mesopral 20 mg, amoxicilin 750 mg a klaritromycin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti jsou podávány společně dvakrát denně po dobujednoho týdne. |
|
> 40 kg |
Kombinace se dvěma antibiotiky: Mesopral 20 mg, amoxicilin 1 g a klarithromycin 500 mg jsou podávány společně dvakrát denně po dobu jednoho týdne. |
Způsob podání
Tobolky se polykají celé a zapijí se. Tobolky se nesmějí žvýkat ani drtit.
U pacientů s obtížemi při polykání lze tobolky otevřít a jejich obsah smíchat s poloviční sklenicí neperlivé vody. Nemají se používat žádné jiné tekutiny, jelikož by se mohl rozpustit enterosolventní potah. Tekutina s granulemi se má zamíchat a vypít ihned nebo do 30 minut. Sklenici je třeba vypláchnout polovinou sklenice vody a vypít. Granule se nesmí žvýkat ani drtit.
U pacientů, kteří nemohou polykat, lze obsah tobolek rozmíchat v neperlivé vodě a podat žaludeční sondou. Je důležité vyzkoušet vhodnost zvolené stříkačky a žaludeční sondy. Návod k přípravě a podání viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Esomeprazol se nesmí užívat souběžně s nelfinavirem (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při výskytu jakéhokoli varovného symptomu (např. výrazný neočekávaný úbytek tělesné hmotnosti, opakované zvracení, dysfagie, hemateméza, nebo meléna) a při podezření na žaludeční vřed či při jeho přítomnosti je třeba vyloučit malignitu, neboť léčba esomeprazolem může zmírňovat symptomy a oddálit stanovení správné diagnózy.
Dlouhodobé užívání
Pacienti léčení dlouhodobě (obzvláště ti, kteří jsou léčeni déle než 1 rok) mají být pod pravidelným lékařským dohledem.
Léčba podle potřeby
Pacienti léčení v režimu dle potřeby mají být informováni o nutnosti vyhledat lékaře, pokud dojde ke změně charakteru symptomů.
Eradikace Helicobacter _ pylori
Při předepisování esomeprazolu pro eradikaci Helicobacter pylori je třeba zvážit možné lékové interakce u všech složek trojkombinační léčby. Klarithromycin je účinný inhibitor CYP3A4, a proto je potřeba zvážit kontraindikace a interakce klarithromycinu, pokud se tato trojkombinační terapie používá u pacientů současně užívajících jiná léčiva metabolizovaná cytochromem CYP3A4, jako je cisaprid.
Gastrointestinální infekce
Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella či Campylobacter (viz bod 5.1).
Absorpce vitaminu B12
Esomeprazol, jako všechny léčivé přípravky blokující tvorbu kyseliny, může snížit vstřebávání vitaminu B12 (kyanokobalamin) v důsledku hypo- nebo achlorhydrie. To je třeba vzít v úvahu u pacientů se sníženou tělesnou zásobou vitaminu B12 nebo s rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitaminu B12 při dlouhodobé léčbě.
Hypomagnezémie
U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy, jako je esomeprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnezémie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce, ve většině případů 1 rok. Hypomagnezémie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a komorové arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty.
U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení hypomagnezémie poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnesiem.
U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou působit hypomagnzéemii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnesia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu.
Riziko fraktury
Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (více než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10-40%. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia.
Subakutní kožní lupus erythematodes (SCLE)
S inhibitory protonové pumpy jsou velmi vzácně spojeny případy SCLE. Pokud se objeví léze, zejména na místech, kde je kůže vystavena slunečním paprskům, a pokud jsou tyto léze doprovázeny bolestí kloubů, pacient by měl neprodleně vyhledat lékařskou pomoc a lékař by měl zvážit vysazení přípravku Mesopral. SCLE, který se vyvinul po předchozí léčbě některým inhibitorem protonové pumpy, může zvyšovat riziko SCLE i u jiných inhibitorů protonové pumpy.
Kombinace s dalšími léčivými přípravky
Souběžné podávání esomeprazolu s atazanavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud je kombinace atazanaviru a inhibitoru protonové pumpy považována za nevyhnutelnou, doporučuje se pečlivé klinické sledování, spolu se zvýšením dávek atazanaviru na 400 mg a ritonaviru na 100 mg; dávka 20 mg esomeprazolu nemá být překročena.
Esomeprazol je CYP2C19 inhibitor. Při zahajování nebo ukončování léčby esomeprazolem je třeba vzít v úvahu riziko potenciální interakce s léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C19. Byla pozorována interakce mezi klopidogrelem a esomeprazolem (viz bod 4.5). Klinický význam tohoto pozorování je nejistý. Jako preventivní opatření se nedoporučuje souběžné podávání esomeprazolu a klopidogrelu.
Při předepisování esomeprazolu k léčbě podle potřeby mají být zváženy dopady interakcí s jinými léčivými přípravky vzhledem k proměnlivým plazmatickým koncentracím esomeprazolu. Viz bod 4.5.
Interference s laboratorními testy
Zvýšená hladina chromograninu CgA může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních nádorů. Aby se zabránilo této interferenci, léčba esomeprazolem má být přerušena a to nejméně pět dní před CgA vyšetřením (viz bod 5.1).
Tento přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo při s insusficiencí při sacharózy-isomaltázy nesmějí přípravek užívat.
Tento přípravek obsahuje parabeny, jenž mohou způsobit alergickou reakci (i opožděnou).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčiv
Inhibitory proteáz
U omeprazolu byla hlášena interakce omeprazolu s některými inhibitory proteáz. Klinický význam a mechanismy těchto interakcí nejsou vždy známy. Zvýšené žaludeční pH během léčby omeprazolem může ovlivnit absorpci inhibitorů proteáz. Další možné mechanismy interakcí jsou prostřednictvím inhibice CYP2C19.
U atazanaviru a nelfinaviru byly popsány snížené hladiny v séru při současném podávání s omeprazolem, a souběžné užívání se nedoporučuje. Současné užívání omeprazolu (40 mg jednou denně) a atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg u zdravých dobrovolníků vedlo k výraznému snížení dostupnosti atazanaviru (přibližně 75 % snížení AUC, Cmax a Cmin). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nevedlo ke kompenzaci vlivu omeprazolu na dostupnost atazanaviru. Současné podávání omeprazolu (20 mg denně) a atazanaviru 400 mg/ritonaviru 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k poklesu dostupnosti atazanaviru o přibližně 30 % ve srovnání s dostupností atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg denně bez omeprazolu 20 mg denně. Současné podávání omeprazolu (40 mg denně) snížilo průměrné AUC, Cmax a Cmin nelfinaviru o 36-39%, a průměrné AUC, Cmax a Cmin farmakologicky aktivního metabolitu M8 o 75-92%. Vzhledem k podobným farmakodynamickým účinkům a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se souběžné užívání esomeprazolu a atazanaviru nedoporučuje (viz bod 4.4) a souběžné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno (viz bod 4.3).
U saquinaviru (se současně podávaným ritonavirem) byly hlášeny zvýšené sérové hladiny (80-100 %) během současné léčby s omeprazolem (40 mg jednou denně). Léčba omeprazolem 20 mg jednou denně neměla žádný účinek na expozici darunaviru (se současně podávaným ritonavirem) a amprenaviru (se současně podávaným ritonavirem). Léčba esomeprazolem 20 mg jednou denně neměla žádný vliv na expozici amprenaviru (s a bez současně podávaného ritonaviru). Léčba omeprazolem 40 mg jednou denně neměla žádný vliv na expozici lopinaviru (se současně podávaným ritonavirem).
Methotrexát
Při podávání spolu s inhibitory protonové pumpy bylo u některých pacientů hlášeno zvýšení hladin methotrexátu. Při podávání vysokých dávek methotrexátu může být nutné zvážit dočasné vysazení esomeprazolu.
Tacrolimus
Bylo hlášeno, že při současném podávání esomeprazolu došlo ke zvýšení sérových hladin tacrolimu. Je třeba provádět zvýšené monitorování koncentrací tacrolimu a rovněž renálních funkcí (clearance kreatininu) a dávkování tacrolimu má být podle potřeby upraveno.
Léčivé přípravky s absorpcí závislou na pH
Snížená kyselost žaludečního obsahu během léčby esomeprazolem může zvyšovat či snižovat absorpci léčiv s absorpcí závislou na žaludečním pH. Stejně jako jiné léčivé přípravky, které snižují žaludeční aciditu, může být absorbce léčivých přípravků jako ketokonazol, itrakonazol a erlotinib snížena a absorbce digoxinu se může během léčby esomeprazolem zvýšit.
Současná léčba omeprazolem (20 mg denně) a digoxinem zvýšila u zdravých dobrovolníků biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (až o 30 % u 2 z 10 subjektů). Vzácně byla zaznamenána toxicita digoxinu. Opatrnosti je však zapotřebí, pokud je esomeprazol podáván ve vysokých dávkách starším pacientům. Sledování terapeutického účinku digoxinu má být tehdy posíleno.
Léčivé přípravky metabolizované CYP2C19
Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Pokud je esomeprazol podáván současně s léčivy metabolizovanými CYP2C19, jako je diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin a další, může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace těchto léčiv vedoucí až k nutnosti snížit jejich dávkování. Tuto skutečnost je potřeba zvážit obzvlášť při předepisování esomeprazolu k užívání dle potřeby.
Diazepam
Souběžné užívání 30 mg esomeprazolu vedlo ke 45% snížení clearance diazepamu, který je substrátem CYP2C19.
Fenytoin
Současné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo ke 13% zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu u pacientů s epilepsií. Doporučuje se monitorování plazmatických koncentrací fenytoinu při zahájení či ukončení léčby esomeprazolem.
Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jednou denně) zvýšil Cmax a AUCT vorikonazolu (substrát CYP2C19) o 15%, respektive 41%.
Cilostazol
Omeprazol a rovněž esomeprazol působí jako inhibitory CYP2C19. Omeprazol podávaný v dávkách 40 mg zdravým jedincům ve zkřížené studii zvýšil Cmax a AUC cilostazolu o 18 %, resp. o 26 %, a jednomu ze svých aktivních metabolitů zvýšil o 29 %, resp. o 69 %.
Cisaprid
U zdravých dobrovolníků vedlo souběžné podávání 40 mg esomeprazolu ke 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase (AUC) a k prodloužení biologického poločasu (ti/2) cisapridu o 31%, avšak bez významného zvýšení nejvyšších plazmatických koncentrací cisapridu. Mírně prodloužený QTc interval, pozorovaný po podání samotného cisapridu, se dále neprodlužoval při podání cisapridu v kombinaci s esomeprazolem (viz též bod 4.4).
Warfarin
Současné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v rámci klinického hodnocení ukázalo, že koagulační časy byly v běžném rozmezí. V průběhu postmarketingového sledování bezpečnosti přípravku bylo hlášeno několik izolovaných případů klinicky významně zvýšeného INR během souběžné léčby. Doporučuje se bližší sledování pacientů na počátku a při ukončování souběžné léčby esomeprazolem a warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty.
Klopidogrel
Výsledky ze studií u zdravých jedinců prokázaly farmakokinetickou (FK) / farmakodynamickou (FD) interakci mezi klopidogrelem (300 mg úvodní dávka ú 75 mg denní udržovací dávka) a esomeprazolem (40 mg p.o. denně), což vedlo ke snížené expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu v průměru o 40 % a snížené maximální inhibici (indukované ADP) agregace destiček v průměru o 14%.
Když byl klopidogrel podáván společně s fixní kombinací esomeprazolu 20 mg + ASA 81 mg v porovnání se samotným klopidogrelem ve studii u zdravých jedinců, došlo ke snížení expozice o téměř 40 % aktivnímu metabolitu klopidogrelu. Maximální úrovně inhibice (indukované ADP) agregace destiček u těchto jedinců však byly stejné ve skupinách klopidogrelu a klopidogrelu + kombinace (esomeprazol + ASA).
V observačních a klinických studiích nebyla hlášena konzistentní data týkající se klinických důsledků FK/FD interakce esomeprazolu ve smyslu významných kardiovaskulárních příhod. V rámci bezpečnostních opatření nemá být klopidogrel podáván současně s esomeprazolem.
Hodnocené léčivé přípravky bez klinicky významné interakce
Amoxicilin a chinidin
Esomeprazol nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku amoxicilinu nebo chinidinu.
Naproxen nebo rofecoxib
Krátkodobé klinické studie, hodnotící souběžné podávání esomeprazolu a naproxenu nebo rofekoxibu, neprokázaly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku esomeprazolu Léčivé přípravky které inhibují CYP2C19 a/nebo CYP3A4
Esomeprazol je metabolizován prostřednictvím CYP2C19 a CYP3A4. Souběžné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) vedlo k dvojnásobné expozici (vyjádřené jako AUC) esomeprazolu. Souběžné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP3A4 může vést k více než dvojnásobné expozici esomeprazolu. Vorikonazol, inhibitor CYP2C19 a CYP3A4, zvýšil AUCT omeprazolu o 280%. Úprava dávkování esomeprazolu není ani u jednoho z těchto případů obecně nutná. Úprava dávkování by však měla být zvážena u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, a pokud je indikována dlouhodobá léčba.
Léčivé přípravky, které indukují CYP2C19 a/nebo CYP3A4
Léčiva, o kterých je známo, že indukují buď CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba (např. rifampicin nebo třezalka tečkovaná) mohou zvýšením metabolismu esomeprazolu způsobit pokles hladin esomeprazolu v séru.
Pediatrická populace
Studie interkací byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Klinická data o expozici účinkům esomeprazolu v těhotenství jsou nedostatečná. U racemické směsi omeprazolu data z většího počtu těhotenství získaná z epidemiologických studií neukazují žádné malformační či fetotoxické účinky. Studie s esomeprazolem provedené na zvířatech neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonální/fetální vývoj. Studie s racemickou směsí provedené na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, porod, ani postnatální vývoj. Opatrnost je na místě při předepisování těhotným ženám.
Středně velké množství dat u těhotných žen (mezi 300-1000 dokončených těhotenství) neukazuje žádné malformace nebo fetální/neonatální toxicitu esomeprazolu.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Kojení
Není známo, zda se esomeprazol vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích esomeprazolu na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Esomeprazol se během kojení nemá užívat.
Fertilita
Studie na zvířatech s racemickou směsí omeprazolu podávanou perorálně nenaznačují účinky s ohledem na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Esomeprazol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou závratě (méně časté) a rozmazané vidění (vzácné) (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou, pacienti nemají řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bolest hlavy, bolest břicha, průjem a nauzea jsou nežádoucí účinky, které byly hlášeny nejčastěji v klinických studiích (a také z post-marketingového použití). Kormě toho je bezpečnostní profil podobný u různých lékových forem, indikací léčby, věkových skupin a populace pacientů. Nebyly identifikovány žádné nežádoucí účinky související s velikostí dávky.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V průběhu klinického hodnocení a v poregistračním období byly identifikovány následující nežádoucí účinky esomeprazolu. U žádného z nich nebyla prokázána závislost na dávce. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu: velmi časté >1/10; časté >1/100 až <1/10; méně časté >1/1 000 až <1/100; vzácné >1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné <1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit.
|
Třída orgánového systému |
Frekvence |
Nežádoucí účinek |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Vzácné |
Leukopenie, trombocytopenie |
|
Velmi vzácné |
Agranulocytóza, pancytopenie | |
|
Poruchy imunitního systému |
Vzácné |
Reakce z přecitlivělosti, např. horečka, angioedém a anafýlaktická reakce/šok |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Méně časté |
Periferní otok |
|
Vzácné |
Hyponatrémie | |
|
Není známo |
Hypomagnezémie (viz bod 4.4); závažná hypomagnezémie může korelovat s hypokalcémií. Hypomagnezémie může také souviset s hypokalémií. | |
|
Psychiatrické poruchy |
Méně časté | |
|
Vzácné | ||
|
Velmi vzácné | ||
|
Poruchy nervového systému |
Časté | |
|
Méně časté |
Závrať, parestézie, somnolence | |
|
Vzácné |
Poruchy chuti | |
|
Poruchy oka |
Vzácné |
Rozmazané vidění |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Méně časté | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Vzácné |
Bronchospasmus |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté |
Bolest břicha, zácpa, průjem, flatulence, nauzea/zvracení |
|
Méně časté |
Sucho v ústech | |
|
Vzácné |
Stomatitida, gastrointestinální kandidóza | |
|
Není známo |
Mikroskopická kolitida | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Méně časté |
Zvýšení hodnot jaterních enzymů |
|
Vzácné |
Hepatitida se žloutenkou či bez ní | |
|
Velmi vzácné |
Jaterní selhání, encefalopatie u pacientů s preexistující jaterní chorobou | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Méně časté |
Dermatitis, pruritus, vyrážka, kopřivka |
|
Vzácné |
Alopecie, fotosensitivita | |
|
Velmi vzácné |
Erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN) | |
|
Není známo |
Subakutní kožní lupus erythematodes (viz bod 4.4) | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Méně časté |
Fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz bod 4.4) |
|
Vzácné |
Artralgie, myalgie | |
|
Velmi vzácné |
Svalová slabost | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Velmi vzácné |
Intersticiální nefritida; u některých pacientů bylo současně hlášeno renální selhání. |
|
Poruchy reprodukčního systému a |
Velmi vzácné |
Gynekomastie |
|
prsu | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Vzácné |
Malátnost, zvýšené pocení |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Existují pouze velice omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním. Symptomy popsané při požití dávky 280 mg esomeprazolu byly gastrointestinální obtíže a slabost. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu nebyly provázeny žádnými obtížemi. Žádné specifické antidotum není známo. Esomeprazol je extenzivně vázán na plazmatické proteiny, a není proto snadno dialyzovatelný. Podobně jako v jiných případech předávkování, by léčba měla být symptomatická, a zaměřena na podporu vitálních funkcí.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acidity, inhibitory protonové pumpy ATC kód: A02B C05
Esomeprazol je S-izomer omeprazolu. Esomeprazol snižuje kyselou žaludeční sekreci prostřednictvím cíleného mechanismu účinku. Je specifickým inhibitorem protonové pumpy v parietálních buňkách. Oba stereoizomery omeprazolu (R- i S-) vykazují podobnou farmakodynamickou aktivitu.
Mechanismus účinku
Esomeprazol je slabou bazí a je koncentrován a přeměňován na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí intracelulárních kanálků parietálních buněk, kde pak inhibuje enzym H+K+-ATPázu (protonovou pumpu) a inhibuje bazální i stimulovanou kyselou žaludeční sekreci.
Farmakodynamické účinky
Po perorálním užití esomeprazolu 20 mg a 40 mg nastupuje účinek během jedné hodiny. Po opakovaném podání 20 mg esomeprazolu jednou denně po dobu pěti dní se snižuje maximální sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem o 90% (měřeno pátý den 6-7 hodin po podání).
Po pěti dnech perorálního užívání 20 mg a 40 mg esomeprazolu bylo pH žaludeční obsahu u pacientů se symptomatickou refluxní chorobou jícnu udržováno vyšší než 4 po dobu v průměru 13, resp. 17 hodin. Podíl pacientů s pH žaludečního obsahu nad 4 po dobu nejméně 8, 12 a 16 hodin byl pro esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % resp. 24 %, a pro esomeprazol 40 mg 97 %, 92 % a 56 %.
Při použití AUC jako zástupného parametru plazmatické koncentrace byla prokázána závislost mezi rozsahem inhibice kyselé žaludeční sekrece a expozicí léčivé látky.
Ke zhojení refluxní ezofagitidy podáváním esomeprazolu 40 mg dochází přibližně u 78 % pacientů po čtyřech týdnech a u 93 % po osmi týdnech.
Týdenní léčba esomeprazolem 20 mg dvakrát denně a vhodnými antibiotiky vede k úspěšné eradikaci H. pylori přibližně u 90 % pacientů.
U nekomplikovaných duodenálních vředů není po týdenní eradikační léčbě k účinnému zhojení vředu a vymizení symptomů potřeba následná monoterapie antisekretoriky.
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením ze žaludečního vředu, charakterizovaným jako Forrest Ia, Ib, Ila nebo Ilb (9%, 43%, 38%, respektive 10%), randomizováni k podávání infuze esomeprazolu (n=375) nebo placeba (n=389). Po endoskopické hemostáze bylo pacientům podáno 80 mg esomeprazolu ve formě intravenózní infuze po dobu 30 minut, následované kontinuální infuzí rychlostí 8 mg/h nebo placeba po dobu 72 hodin. Po úvodní 72 hodinové terapii byl všem pacientům perorálně podáván esomeprazol 40 mg po dobu 27 dní k potlačení kyselé žaludeční sekrece. Výskyt opětovného krvácení byl během 3 dní u skupiny léčené esomeprazolem 5,9 % ve srovnání s 10,3 % ve skupině placeba. Během 30 dní od léčby byl výskyt opětovného krvácení u esomeprazolem léčené skupiny 7,7% oproti 13,6% u placeba.
Během léčby antisekrečními léčivými přípravky se zvýšily sérové hladiny gastrinu jako reakce na sníženou sekreci žaludeční kyseliny. Také se zvyšuje CgA v důsledku snížené žaludeční acidity. Zvýšení hladiny CgA může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních nádorů Literární zprávy ukazují, že léčba inhibitory protonové pumpy má být zastavena minimálně 5 dnů před měřením CgA. Pokud se hladiny CgA a gastrinu nevrátí k normálním hodnotám po 5 dnech, má být měření zopakováno 14 dnů po ukončení léčby esomeprazolem.
Během dlouhodobé léčby esomeprazolem byl jak u dětí tak u dospělých pozorován zvýšený počet ECL buněk, který pravděpodobně souvisel se zvýšenými sérovými hladinami gastrinu. Tyto nálezy nemají žádný klinický význam.
Během dlouhodobé léčby antisekrečními léčivými přípravky byly hlášeny glandulární cysty poněkud ve zvýšené frekvenci. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem výrazné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a pravděpodobně reverzibilní.
Snížená žaludeční kyselost z jakýchkoliv důvodů, včetně užívání inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje v žaludku počet bakterií, normálně se vyskytujících v zažívacím ústrojí. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku infekcí zažívacího ústrojí např. druhy Salmonella nebo Campylobacter a u hospitalizovaných pacientů možná také Clostridium difficile
Klinická účinnost
Ve dvou studiích s ranitidinem jako účinným komparátorem prokázal esomeprazol lepší účinnost na hojení žaludečních vředů u pacientů užívajících léky ze skupiny NSAID, včetně COX-2 selektivních NSAID.
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích prokázal esomeprazol lepší účinek při prevenci žaludečních a duodenálních vředů u pacientů (starších než 60 let a/nebo s vředem v anamnéze) užívajících NSAID, včetně COX-2 selektivních NSAID.
Pediatrická populace
Ve studii u pediatrických pacientů s refluxní chorobou jícnu (<1 až 17 let věku) léčených dlouhodobě pomocí PPI se u 61 % dětí vyvinula ECL buněčná dysplazie menších stupňů bez známého klinického významu a bez rozvoje atrofikcé gastritiy nebo karcinoidních nádorů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Esomeprazol je nestabilní v kyselém prostředí, a proto se perorálně podává jako granule s enterosolventním potahem. In vivo konverze na R-stereoizomer je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá a maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání. Absolutní biologická dostupnost esomeprazolu je po jednorázovém podání v dávce 40 mg 64 % a stoupá na 89% po opakovaném podávání jednou denně. Odpovídající hodnoty pro esomeprazol 20 mg jsou 50% resp. 68%.
Současný příjem potravy oddaluje a snižuje absorpci esomeprazolu. Tato skutečnost však významně neovlivňuje účinek esomeprazolu na žaludeční kyselost.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem esomeprazolu v ustáleném stavu je u zdravých jedinců přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol se váže z 97 % na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Esomeprazol je zcela metabolizován systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní část metabolismu esomeprazolu závisí na polymorfním CYP2C19, odpovědném za vytváření hydroxy- a desmethyl-metabolitů esomeprazolu. Zbývající část závisí na jiné specifické isoformě, CYP3A4, odpovědné za vytváření sulfonu esomeprazolu, hlavního metabolitu v plazmě.
Eliminace
Níže uvedené parametry odrážejí hlavně farmakokinetiku u tzv. rychlých metabolizátorů s funkčním enzymem CYP2C19.
Celková plazmatická clearance je asi 17 l/hod po jednorázové dávce a asi 9 l/hod po opakovaném podávání. Plazmatický eliminační poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném užití jednou denně. Esopremazol je v průběhu dávkového intervalu při podávání jednou denně zcela eliminován z plazmy a nemá tendenci ke kumulaci.
Hlavní metabolity esomeprazolu nemají žádný účinek na sekreci žaludeční kyseliny. Téměř 80 % perorální dávky esomeprazolu je vyloučeno ve formě metabolitů močí, zbytek stolicí. Méně než 1 % původního léčiva se objeví v moči.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika esomeprazolu byla studována s dávkami až do 40 mg dvakrát denně. AUC se s opakovaným podáváním esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a zvýšení AUC je po opakovaném podávání více než proporcionální vzhledem k dávce. Tato časová a dávková závislost je způsobena snížením first-pass metabolismu a systémové clearance, pravděpodobně v důsledku inhibice enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovaným metabolitem.
Zvláštní skupiny pacientů
Pomalí metabolizátoři
Přibližně 2,9±1,5% populace schází funkční enzym CYP2C19. Tyto osoby jsou označovány jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců probíhá metabolizmus esomeprazolu pravděpodobně cestou CYP3A4. Po opakovaném podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla průměrná AUC přibližně o 100 % vyšší u tzv. pomalých metabolizátorů než u osob s funkčním enzymem CYP2C19 (rychlí metabolizátoři). Průměrné nejvyšší plazmatické koncentrace byly zvýšeny asi o 60%.
Tato zjištění nemají vliv na dávkování esomeprazolu.
Pohlaví
Po jednorázovém podání 40 mg esomeprazolu je průměrná AUC u žen přibližně o 30 % vyšší než u mužů. Po opakovaném podávání jednou denně nebyly mezi pohlavími zjištěny žádné rozdíly. Tato zjištění nemají vliv na dávkování esomeprazolu.
Porucha funkce jater
Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou dysfunkcí jater může být snížený. U pacientů se závažnou dysfunkcí jater je rychlost metabolismu snížena, což u esomeprazolu vede ke zdvojnásobení plochy AUC. Proto by u pacientů s těžkou dysfunkcí neměla být překročena maximální dávka 20 mg. Esomeprazol ani jeho hlavní metabolity nevykazují při dávkování jednou denně tendenci ke kumulaci.
Porucha funkce ledvin
Žádné studie nebyly prováděny u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Jelikož ledviny odpovídají za vylučování metabolitů esomeprazolu, ale nikoliv za eliminaci původní látky, nejsou u pacientů se sníženou funkcí ledvin očekávány změny metabolismu esomeprazolu.
Starší osoby
U starších osob (71-80 let) se metabolismus esomeprazolu výrazně nemění.
Pediatrická populace Dospívající 12-18 let:
Po opakovaném podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu byla celková expozice (AUC) a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) u 12-18-letých pro obě dávky podobná jako u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:
Studie kancerogenicity s použitím racemické směsi na potkanech prokázaly hyperplázii žaludečních ECL buněk a výskyt karcinoidů žaludku. Tyto změny na žaludeční sliznici potkanů jsou důsledkem dlouhodobé výrazné hypergastrinémie, vyvolané sekundárně snížením kyselé žaludeční sekrece, a jsou pozorovány po dlouhodobém podávání inhibitorů žaludeční sekrece.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky:
Zrněný cukr (obsahuje sacharózu a kukuřičný škrob), hypromelosa 2910/3, dimetikon (obsahuje propylparaben (E216), methylparaben (E218), kyselinu sorbovou, natrium-benzoát, makrogol, sorbitan-monolaureat, octylphenoxy polyethoxy ethanol, čištěnou vodu a propylenglykol), polysorbát 80, mannitol, diacetomonoacylglycerol, mastek, disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30% (obsahuje natrium-laurylsulfát a polysorbát 80), triethyl-citrát, glyceromakrogol-stearát.
Víčko a tělo tobolky:
Želatina, žlutý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171).
Potisk:
Černý oxid železitý (E172), šelak.
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Blistr:
2 roky
Lahvička:
Před otevřením: 2 roky Po prvním otevření: 3 měsíce
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
HDPE lahvička, obsahující vysoušedlo silikagel, uzavřená bílým PP uzávěrem. Otevření lahvičky je indikováno porušením ALU těsnící fólie.
Velikosti balení: 28, 30, 90 nebo 98 tobolek
PA-ALU-PV C/ALU blistr
Velikosti balení: 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 nebo 140 tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Podávání přípravku žaludeční sondou
1. Přidejte obsah tobolky do přibližně 25 ml nebo 50 ml vody. (Pro některé sondy je třeba přípravek rozmíchat v 50 ml vody, aby nedošlo k ucpání sondy.) Zamíchejte.
2. Natáhněte suspenzi do stříkačky a přidejte asi 5 ml vzduchu.
3. Ihned třepejte stříkačkou po dobu přibližně 2 minut, aby se granule rozmíchaly.
4. Otočte stříkačku ústím vzhůru a zkontrolujte, že nedošlo k ucpání.
5. V této poloze připojte stříkačku k sondě.
6. Zatřepejte stříkačkou a otočte ji ústím dolů. Ihned vstříkněte do sondy 5-10 ml. Po vstříknutí stříkačku obraťte a protřepejte (stříkačka musí být orientovaná ústím vzhůru, aby nedošlo k ucpání).
7. Obraťte stříkačku ústím dolů a ihned vstříkněte dalších 5-10 ml do sondy. Tento postup opakujte do vyprázdnění stříkačky.
8. Naplňte stříkačku 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte krok 6, pokud je potřeba vymýt sediment usazený ve stříkačce. Pro některé sondy je potřeba 50 ml vody.
Zvláštní požadavky na likvidaci
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA SA
19 Pelplinska Street, 83-200 Starogard Gdanski
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Mesopral 20 mg: 09/1015/10-C
Mesopral 40 mg: 09/1016/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
22.12.2010
10. DATUM REVIZE TEXTU
4.11.2015
15/15