sp.zn.sukls124823/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Meropenem Ranbaxy 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Meropenem Ranbaxy 1 g

Jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum 1 g, ve formě meropenemum trihydricum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 1 g lahvička obsahuje 208 mg uhličitanu sodného, což odpovídá přibližně 4,0 mekv sodíku (přibližně 90 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.

Bílý až světle žlutý krystalický prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Meropenem Ranbaxy, prášek pro injekční/infuzní roztok je u dospělých a dětí od 3 měsíců indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1):

•    Pneumonie, včetně komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie

•    Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy

•    Komplikované infekce močových cest

•    Komplikované nitrobřišní infekce

•    Intrapartální a postpartální infekce

•    Komplikované infekce kůže a měkkých tkání

•    Akutní bakteriální meningitida

Přípravek Meropenem Ranbaxy lze použít ke komplexní léčbě febrilních neutropenických pacientů při podezření na bakteriální infekci.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Tabulky uvedené níže poskytují obecná doporučení pro dávkování.

Podávaná dávka meropenemu a délka léčby závisí na typu infekce, včetně závažnosti infekce, a klinické odpovědi.

Při léčbě některých typů infekcí, např. zvláště nozokomiálních infekcí vyvolaných Pseudomonas aeruginosa nebo Acinetobacter spp., může být vhodná dávka až 2 g třikrát denně u dospělých a dospívajících a dávka až 40 mg/kg třikrát denně u dětí.

Stanovování dávek k léčbě pacientů s renální insuficiencí je nutné pečlivě uvážit (více viz níže).

Dospělí a dospívající

Infekce	Dávka podaná každých 8 hodin
Pneumonie včetně komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie	500 mg nebo 1 g
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy	2 g
Komplikované infekce močových cest	500 mg nebo 1 g
Komplikované nitrobřišní infekce	500 mg nebo 1 g
Intrapartální a postpartální infekce	500 mg nebo 1 g
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání	500 mg nebo 1 g
Akutní bakteriální meningitida	2 g
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů	1 g

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6).

Dávky meropenemu do 1 g lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní informace podporující podání dávky 2 g jako bolusové intravenózní injekce u dospělých.

Porucha funkce ledvin

U dospělých a dospívajících s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle níže uvedených pokynů. O úpravě jednotkové dávky 2 g existují pouze omezené údaje.

Clearance kreatininu (ml/min)	Dávka (na základě jednotkové dávky 500 mg nebo 1 g nebo 2 g, viz tabulka výše)	Frekvence
26-50	Jedna jednotková dávka	každých 12 hodin
10-25	Polovina j ednotkové dávky	každých 12 hodin
<10	Polovina j ednotkové dávky	každých 24 hodin

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka má být podána po ukončení hemodialyzačního cyklu.

Není k dispozici doporučené dávkování pro pacienty na peritoneální dialýze.

Porucha _ funkce _ jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Dávkování u starších pacientů

U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není nutná úprava dávkování.

Pediatrická _ populace

Novorozenci a kojenci ve věku do 3 měsíců

U novorozenců a kojenců ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost meropenemu a nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).

Děti od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v tabulce níže:

Infekce	Dávka podaná každých 8 hodin
Pneumonie včetně komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie	10 nebo 20 mg/kg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy	40 mg/kg
Komplikované infekce močových cest	10 nebo 20 mg/kg
Komplikované nitrobřišní infekce	10 nebo 20 mg/kg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání	10 nebo 20 mg/kg
Akutní bakteriální meningitida	40 mg/kg
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů	20 mg/kg

Děti s tělesnou hmotností nad 50 kg

Měla by být podána stejná dávka jako u dospělých.

Nejsou žádné zkušenosti u dětí s poruchou funkce ledvin.

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní údaje podporující podání dávky 40 mg/kg u dětí jako bolusové intravenózní injekce.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiná karbapenemová antibiotika.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, těžká kožní reakce) na jiná betalaktamová antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba brát v úvahu vhodnost použití karbapenemu na základě takových faktorů jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální léčiva a riziko selekce rezistentních bakterií na karbapenem.

Podobně jako u všech beta-laktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na karbapenemy, peniciliny nebo jiná betalaktamová antibiotika, mohou být hypersenzitivní také na meropenem. Před zahájením léčby meropenemem je třeba pečlivě pátrat po předchozích hypersenzitivních reakcích na betalaktamová antibiotika.

Pokud se objeví těžká alergická reakce, je třeba přerušit podávání přípravku a zahájit odpovídající léčbu.

Antibiotiky navozená kolitida a pseudomembranózní kolitida byla hlášena téměř u všech antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a může být mírná až život ohrožující. Na tuto diagnózu je proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání meropenemu (viz bod 4.8) vyskytne průjem. Je třeba uvažovat o přerušení léčby meropenemem a zahájení specifické léčby Clostridium difficile. Nemají být podávána léčiva, která inhibují střevní peristaltiku.

V    průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly vzácně hlášeny křeče (viz bod 4.8).

Je třeba sledovat jaterní funkce v průběhu podávání meropenemu vzhledem k riziku hepatální toxicity (hepatální dysfunkce s cholestázou a cytolýzou) (viz bod 4.8).

Použití u pacientů s onemocněním jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující poruchou funkce jater je třeba monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).

V    průběhu léčby meropenemem se může vyvinout pozitivita přímého nebo nepřímého Coombsova testu. Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové/valproátu sodného se nedoporučuje (viz bod 4.5). Meropenem Ranbaxy obsahuje sodík.

Meropenem Ranbaxy 1.0 g: Tento léčivý přípravek obsahuje asi 4,0 mekv sodíku v dávce 1,0 g, což je třeba brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné interakční studie.

Probenecid kompetuje s meropenemem v procesu aktivní tubulární sekrece, a tak inhibuje renální exkreci meropenemu, čímž prodlužuje eliminační poločas a zvyšuje plazmatické koncentrace meropenemu. Při současném podání probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.

Potenciální vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na bílkoviny nebo metabolismus nebyl studován. Vazba na bílkoviny je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na podkladě tohoto mechanismu.

Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny valproové mající za následek 60-100% snížení hladin kyseliny valproové v průběhu 2 dnů. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny valproové a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia

Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Existuje mnoho hlášení o zvýšení antikoagulačního účinku perorálně podávaných antikoagulancií, včetně warfarinu,

u pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může měnit podle typu infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl antibiotika na zvýšení hodnoty INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Doporučuje se časté sledování hodnoty INR v průběhu a krátce po současném podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o použití meropenemu u těhotných žen neexistují nebo jsou omezené.

Studie na zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Jako preventivní opatření je lépe se vyhnout podávání meropenemu v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se meropenem vylučuje do mateřského mléka u lidí. Meropenem lze stanovit ve velmi nízkých koncentracích v mateřském mléce u zvířat. S ohledem na přínos léčby pro ženu musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/neindikovat léčbu meropenemem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky

Z hodnocení u 4872 pacientů s celkem 5026 léčebnými kúrami meropenemem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s meropenemem průjem (2,3 %), vyrážka (1,4 %), nauzea/zvracení (1,4 %) a zánět v místě aplikace přípravku (1,1 %). Nejčastěji hlášenými laboratorně zjištěnými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou meropenemem byly trombocytóza (1,6 %) a zvýšení hladin jaterních enzymů (1,5-4,3 %).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce s četností výskytu „není známo“ nebyly pozorovány u 2367 pacientů, kteří byli zařazeni do předregistračních klinických studií s intravenózním a intramuskulárním podáním meropenemu, ale byly hlášeny pouze v postmarketingovém období.

V    tabulce uvedené níže jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánových tříd a četnosti: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Třída orgánových systémů	Četnost	Příhoda
Infekce a infestace	Méně časté	orální a vaginální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	trombocytemie
	Méně časté	eozinofilie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie
	Není známo	agranulocytóza, hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému	Není známo	angioedém, anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4)
Poruchy nervového sytému	Časté	bolest hlavy
	Méně časté	parestezie

	Vzácné	křeče (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy	Časté	průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
	Není známo	kolitida související s použitím antibiotika (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	zvýšené hladiny transamináz, alkalické fosfatázy a laktát dehydrogenázy v krvi
	Méně časté	zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	vyrážka, svědění
	Méně časté	kopřivka
	Není známo	toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	zvýšená koncentrace kreatininu, zvýšená koncentrace močoviny v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	zánět, bolest
	Méně časté	tromboflebitida
	Není známo	bolest v místě aplikace

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9    Předávkování

Relativní předávkování je možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka upravena tak, jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené zkušenosti z postmarketingového období ukazují, že pokud se objeví nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsanému v bodě 4.8, jsou obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo snížení dávky. Je třeba uvažovat o symptomatické léčbě.

U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé renální eliminaci.

Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy,

ATC kód: J01DH02

Mechanismus účinku

Meropenem snadno penetruje do gramnegativních i grampozitivních bakterií a inhibuje syntézu bakteriální stěny vazbou na proteiny vázající penicilin (PBP).

Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vztahy

Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo prokázáno, že čas než je překročena MIC (T > MIC) nejlépe koreluje s účinností. V předklinických modelech prokázal meropenem aktivitu, pokud plazmatické koncentrace překročily MIC infekčního mikroorganismu po dobu asi 40 % dávkového intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických podmínkách.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené syntézy purinů); (2) snížené afinity k cílovým PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby betalaktamáz, které mohou hydrolyzovat karbapenemy.

V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na meropenem.

Neexistuje zkřížená rezistence mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny, pokud jde o cílové mikroorganismy. Pokud však rezistence vznikla na podkladě neprostupnosti a/nebo efluxních pump, mohou bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě antibiotik.

Hraniční hodnoty

Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.

EUCAST klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem (2009-06-05, v 3.1)

Organismus	Citlivé (S) (mg/l)	Rezistentí (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae	< 2	> 8
Pseudomonas	< 2	> 8
Acinetobacter	< 2	> 8
Streptococcus skupiny A, B, C, G	< 2	> 2
Streptococcus pneumoniae(1	< 2	> 2
Další streptokoky	2	2
Enterococcus	--	--
Staphylococcus (2>	poznámka (3)	poznámka (3)
Haemophilus influenzae(I> aMoraxella catarrhalis	< 2	> 2
Neisseria meningitidis(2,4>	< 0,25	> 0,25
Grampozitivní anaeroby	< 2	> 8
Gramnegativní anaeroby	< 2	> 8
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu(5)	< 2	> 8
(1) Hraniční hodnoty pro meropenem pro Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae u meningitidy jsou 0,25/1 mg/l 2) Kmeny s hodnotou MIC nad S/I hraniční hodnotou jsou vzácné a nejsou dosud hlášeny. Identifikace a

Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a je žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, diskutabilní, je třeba si vyžádat expertní stanovisko.

Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a léčebných doporučení.

Všeobecně citlivé druhy

Grampozitivní aerobní mikroorganismy

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (citlivé na meticilin) £

rod Staphylococcus (citlivé na meticilin) včetně Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (skupina B)

Streptococcus milleri skupina (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (skupina A)

Gramnegativní aerobní mikroorganismy

Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Grampozitivní anaerobní mikroorganismy

Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

rod Peptostreptococcus (včetně P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gramnegativní anaerobní mikroorganismy

Bacteroides caccae Bacteroides fragilis skupina Prevotella bivia Prevotella disiens

Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence

Grampozitivní aerobní mikroorganismy

Enterococcus faecium$f

Gramnegativní aerobní mikroorganismy

rod Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Mikroorganismy s vnitřní rezistencí

Gramnegativní aerobní mikroorganismy

Stenotrophomonas maltophilia rod Legionella

Jiné mikroorganismy

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$Druhy, které vykazují intermediární citlivost

£Všechny meticilin rezistentní stafylokoky jsou rezistentní na meropenem fRozsah rezistence > 50% v jedné nebo více zemích EU.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční objem je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na 205 ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po dobu 30 minut jsou průměrné hodnoty Cmax asi 23, 49 a 115 pg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a 153 pg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty Cmax 52 a 112 pg/ml po podání dávek 500 mg, resp. 1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí ledvin ke kumulaci meropenemu.

Studie s 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1000 mg každých 8 hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce

Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci. Po rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně vyznačená po 30minutovém podání. Meropenem dobře proniká do několika tělesných tekutin a tkání: plíce, bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a peritoneální exsudát.

Biotransformace

Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými dehydropeptidázami -I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhhibitor DHP-I.

Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50-75 %) se vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě mikrobiálně neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální clearance a vliv probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.

Renální insuficience

Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x u těžké poruchy funkce (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně neaktivního metabolitu s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší než u anurických pacientů.

Hepatální insuficience

Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti

Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní renální funkcí. Populační model vytvořený na podkladě údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u kojenců a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty Cmax se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou nejmenších dětí (<

6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg (6-12 let),

6.2    ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2-5 měsíců). Asi 60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit. Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě, i když existuje významná interindividuální variabilita.

Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas

2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu ukázala, že při dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P. aeriginosa u 95 % předčasně narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.

Starší pacienti

Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance, která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální clearance.

U starších pacientů není nutná úprava dávky kromě případů středně těžké a těžké poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2000 mg/kg a vyšších po jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v 7denní studii.

Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly pozorovány ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců v dávkách vyšších než 1000 mg/kg.

Intravenózní LD₅₀ meropenemu u hlodavců je vyšší než 2000 mg/kg.

Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky včetně snížení hodnot červených krvinek u psů.

Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně teratogenního potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do 360 mg/kg.

V předběžné studii u opic byl získán důkaz o zvýšeném počtu potratů při dávce 500 mg/kg.

Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání s dospělými zvířaty. Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována.

Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek uhličitan sodný

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Po rekonstituci:

Rekonstituované roztoky pro intravenózní injekci nebo intravenózní infuzi mají být použity okamžitě. Doba mezi začátkem rekonstituce a koncem podání intravenózní injekce nebo infuze nemá překročit 1 hodinu.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Meropenem Ranbaxy 1 g

40ml čirá injekční lahvička ze skla typu I s 20mm šedou brombutylovou pryžovou zátkou a flip-off uzávěrem (polypropylen/hliník) v papírové krabičce.

Léčivý přípravek je dodáván v baleních po 1 nebo 10 lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok

Meropenem určený pro bolusovou intravenózní injekci má být rekonstituován za použití sterilní vody na injekci na výslednou koncentraci 50 mg/ml.

Infí.izní roztok

Meropenem určený pro intravenózní infuzi lze přímo rekonstituovat s infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo infuzním roztokem glukosy 50 mg/ml (5 %) na výslednou koncentraci 120 mg/ml.

Lahvička je určena k jednorázovému použití.

Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické techniky.

Před použitím je třeba roztok protřepat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ranbaxy UK Ltd.

Building 4 Chiswick Park Londýn, W4 5YE Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Meropenem Ranbaxy 1 g:    15/408/11 -C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.6.2011/25.9.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

21.8.2014