Sp. zn. sukls171780/2012, sukls171796/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Menoinfex 500 mg, prášek pro injekční/infuzní roztok Menoinfex 1 g, prášek pro mjekční/mfuzm roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Menoinfex 500 mg:

Jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající meropenemum 500 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje 2,0 mEq sodíku (45 mg).

Po rekonstituci 10 ml rozpouštědla činí koncentrace meropenemu 50 mg/ ml.

Menoinfex 1 g:

Jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající meropenemum 1 g. Jedna injekční lahvička obsahuje 4,0 mEq sodíku (90 mg).

Po rekonstituci 20 ml rozpouštědla činí koncentrace meropenemu 50 mg/ ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.

Popis přípravku: bílý až světle žlutý krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Menoinfex je u dospělých a dětí od 3 měsíců indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a 5.1):

•    pneumonie, včetně komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie

•    bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy

•    komplikované infekce močových cest

•    komplikované intrabdominální infekce

•    intra- a postpartální infekce

•    komplikované infekce kůže a měkkých tkání

•    akutní bakteriální meningitidy

Menoinfex lze použít k léčbě febrilních neutropenických pacientů při podezření na bakteriální infekci.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Níže uvedené tabulky poskytují obecná doporučení pro dávkování.

Podávaná dávka meropenemu a délka léčby závisí na typu léčené infekce, závažnosti infekce a klinické odpovědi.

Při léčbě některých typů infekcí, zejména nozokomiálních infekcí vyvolaných Pseudomonas aeruginosa nebo Acinetobacter spp., může být vhodná dávka až 2 g třikrát denně u dospělých a mladistvých a dávka až 40 mg/kg třikrát denně u dětí.

Dávkování je třeba upravit při léčbě pacientů s renální insuficiencí (viz níže).

Dospělí a mladiství

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6).

Dávky meropenemu do 1 g lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu maximálně 5 minut. Existují pouze omezené údaje o bezpečnosti podporující podání dávky 2 g jako bolusové intravenózní injekce u dospělých.

Porucha _ funkce ledvin

U dospělých a mladistvých s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle následující tabulky. Existují pouze omezené údaje podporující uvedené úpravy dávkování pro jednotkové dávky 2 g.

Clearance kreatininu (ml/min)	Dávka (na základě “jednotkové” dávky 500 mg nebo 1 g nebo 2 g, viz tabulka výše)	Frekvence
26-50	Jedna jednotková dávka	každých 12 hodin
10-25	Polovina jednotkové dávky	každých 12 hodin
< 10	Polovina jednotkové dávky	každých 24 hodin

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka má být podána po ukončení hemodialyzačního cyklu.

Doporučené dávkování pro pacienty na peritoneální dialýze nebylo stanoveno.

Porucha _ funkce _ jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Dávkování u starších _pacientů

U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není nutná úprava dávkování.

Pediatrická _ populace

Novorozenci a kojenci ve věku do 3 měsíců

U novorozenců a kojenců ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost meropenemu a nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).

Děti od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v následující tabulce:

Infekce	Dávka podávaná každých 8 hodin
Pneumonie včetně komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie	10 nebo 20 mg/kg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy	40 mg/kg
Komplikované infekce močových cest	10 nebo 20 mg/kg
Komplikované intraabdominální infekce	10 nebo 20 mg/kg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání	10 nebo 20 mg/kg
Akutní bakteriální meningitida	40 mg/kg
Léčba febrilních neutropenických pacientů	20 mg/kg

Děti s tělesnou hmotností nad 50 kg Podává se stejná dávka jako u dospělých.

Nejsou žádné zkušenosti u dětí s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání

Meropenem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a 6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní údaje podporující podání dávky 40 mg/kg u dětí jako bolusové intravenózní injekce.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné karbapenemy.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažné kožní reakce) na jiná betalaktamová antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba uvážit vhodnost použití karbapenemu na základě faktorů, jakými jsou závažnost infekce, prevalence rezistence na jiné vhodné antibakteriální látky a riziko selekce bakterií rezistentních na karbapenem.

Podobně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti s anamnézou hypersenzitivity na karbapenemy, peniciliny nebo jiná betalaktamová antibiotika, mohou být přecitlivělí také na meropenem. Před zahájením léčby meropenemem je nutné pečlivě pátrat po předchozích hypersenzitivních reakcích na betalaktamová antibiotika.

Pokud se objeví závažná alergická reakce, je nutné přerušit podávání přípravku a zahájit odpovídající léčbu.

Antibiotiky vyvolaná kolitida a pseudomembranózní kolitida byly hlášeny téměř u všech antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a může být mírná až život ohrožující. Na tuto diagnózu je proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání meropenemu vyskytne průjem (viz bod 4.8). Je třeba zvážit přerušení léčby meropenemem a zahájení specifické léčby proti Clostridium difficile. Nemají být podávána léčiva, která inhibují střevní peristaltiku.

V    průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly občas hlášeny záchvaty křečí (viz bod 4.8).

Vzhledem k riziku jaterní toxicity (jaterní dysfunkce s cholestázou a cytolýzou) (viz bod 4.8) je nutné v průběhu podávání meropenemu sledovat jaterní funkce.

Použití u pacientů s onemocněním jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující poruchou jater je nutné monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).

V    průběhu léčby meropenemem se může vyskytnout pozitivní výsledek přímého nebo nepřímého Coombsova testu.

Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové/natrium-valproátu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Menoinfex obsahuje sodík.

Menoinfex 500 mg: tento přípravek obsahuje asi 2,0 mEq sodíku v dávce 500 mg, což je třeba brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě.

Menoinfex 1 g: Tento přípravek obsahuje asi 4,0 mEq sodíku v dávce 1,0 g, což je třeba brát v úvahu u pacientů na kontrolované sodíkové dietě.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné jiné interakční studie.

Probenecid kompetuje s meropenemem v procesu aktivní tubulární sekrece, a tak inhibuje renální exkreci meropenemu, což vede k prodloužení eliminačního poločasu a zvýšení plazmatických koncentrací meropenemu. Při současném podání probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.

Možný vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na proteiny nebo na metabolismus nebyl studován. Vazba na proteiny krevní plazmy je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na podkladě tohoto mechanismu.

Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny valproové, které vedlo k 60-100% snížení hladin kyseliny valproové v průběhu dvou dnů. Vzhledem k rychlému nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny valproové a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia

Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinky. Existují četná hlášení o zvýšení antikoagulačního účinku perorálně podávaných antikoagulancií, včetně warfarinu, u pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může měnit podle typu infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl antibiotika na zvýšení hodnoty INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Doporučuje se časté sledování hodnoty INR v průběhu a krátce po současném podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují, či existují pouze omezené údaje o použití meropenemu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Jako preventivní opatření je lepší vyhnout se podávání meropenemu v průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se meropenem vylučuje do mateřského mléka u lidí. Meropenem lze stanovit ve velmi nízkých koncentracích v mateřském mléce u zvířat. S ohledem na přínos léčby pro ženu musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/nenasazovat léčbu meropenemem.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky

Z hodnocení u 4872 pacientů, kteří podstoupili celkem 5026 léčebných cyklů meropenemu, byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vztahujícími se k meropenemu průjem (2,3 %), vyrážka (1,4 %), nauzea/zvracení (1,4 %) a zánět v místě injekce (1,1 %). Nejčastěji hlášeným laboratorně zjištěným nežádoucím účinkem vztahujícím se k meropenemu byla trombocytóza (1,6 %) a zvýšení hladin jaterních enzymů (1,5-4,3 %).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce s frekvencí „není známo“ nebyly pozorovány u 2367 pacientů, kteří byli zařazeni do klinických studií s intravenózním a intramuskulárním podáním meropenemu prováděných před registrací, ale byly pozorovány po uvedení na trh.

V následující tabulce jsou nežádoucí účinky řazeny podle orgánových tříd a frekvence: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (> 1/1000 až <1/100), vzácné (> 1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1

Třída orgánových systémů	Frekvence	Příhoda
Infekce a infestace	Méně časté	orální a vaginální kandidóza
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté	trombocytemie
	Méně časté	eosinofilie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie
	Není známo	agranulocytóza, hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému	Není známo	angioedém, anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4)
Poruchy nervového sytému	Časté	bolest hlavy
	Méně časté	parestézie
	Vzácné	křeče (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy	Časté	průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
	Není známo	kolitida vyvolaná použitím antibiotika (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	zvýšené hladiny transamináz, alkalické fosfatázy a laktát-dehydrogenázy v krvi
	Méně časté	zvýšená hladina bilirubinu v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	vyrážka, svědění
	Méně časté	kopřivka
	Není známo	toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	zvýšená koncentrace kreatininu, zvýšená koncentrace močoviny

Třída orgánových systémů	Frekvence	Příhoda
		v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě	Časté	zánět, bolest
aplikace	Méně časté	tromboflebitida
	Není známo	bolest v místě injekce

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Relativní předávkování j e možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka upravena tak, jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené zkušenosti z období po uvedení na trh ukazují, že pokud se objeví nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsanému v bodě 4.8, jsou obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo snížení dávky. Je nutné uvažovat o symptomatické léčbě.

U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé renální eliminaci.

Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální látky se systémovým účinkem, karbapenemy,

ATC kód: J01DH02

Mechanismus účinku

Meropenem dosahuje svého baktericidního účinku prostřednictvím inhibice syntézy buněčné stěny gramnegativních i grampozitivních bakterií prostřednictvím vazby na proteiny vázající penicilin (PBP).

Farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) souvislosti

Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo prokázáno, že doba do dosažení koncentrací meropenemu překračujících MIC (T > MIC) nejlépe koreluje s účinností. V předklinických modelech prokázal meropenem aktivitu, pokud jeho plazmatické koncentrace přesahovaly MIC infekčního mikroorganismu po dobu asi 40 % dávkového intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických podmínkách.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější membrány gramnegativních bakterií (v důsledku snížené syntézy porinů); (2) snížené afinity k cílovým PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby betalaktamáz, které mohou hydrolyzovat karbapenemy.

V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na meropenem.

Neexistuje zkřížená rezistence cílových mikroorganismů mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a tetracykliny. Pokud však mechanismem rezistence byla neprostupnost a/nebo efluxní pumpy, mohou bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě antibiotik.

Hraniční hodnoty

Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.

Klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem podle EUCAST	verze 3.1, platná od 11.02.2013)
Mikrooganismus	Citlivé (C)	Rezistentní
	(mg/l)	(R) (mg/l)
Enterobacteriaceae	< 2	> 8
Pseudomonas	< 2	> 8
Acinetobacter	< 2	> 8
Staphylococcus spp.	Note1	Note1
Streptococcus skupiny A, B, C, G	Note2	Note2
Streptococcus pneumoniae (jiné infekce než meningitida)3	< 2	> 2
Streptococcus pneumoniae (meningitida)3
Viridující streptokoky	< 2	> 2
Haemophilus influenzae (jiné infekce než meningitida)3	< 24	> 2
Haemophilus influenzae (meningitida)3	< 24	> 2
Moraxella catarrhalis	< 0.25	> 1
Neisseria gonorrhoeae	< 24	> 2
Neisseria meningitidis4	IE	IE
Grampozitivní anaerobní mikroorganismy kromě Clostridium	< 0.255	> 0.25
difficile	< 2	> 8
Gramnegativní anaerobní mikroorganismy	< 2	> 8
Listeria monocytogenes	< 0.25	> 0.25
Hraniční hodnoty nezávislé na druhu6	< 2	> 8
	< 23	> 2

¹ Citlivost stafylokoků ke karbapenemům je odvozena od citlivosti k Cefoxitinu.

²    Beta-laktamová citlivost streptokoků skupiny A, B, C a G je odvozena z citlivosti na penicilin.

³    Meropenem je jediný karbapenem používaný k léčbě meningitidy.

⁴    Kmeny s hodnotou MIC nad S/I hraniční hodnotou jsou vzácné a nejsou dosud hlášeny. Identifikace a testy mikrobiální citlivosti u takových izolátů musí být opakovány, a pokud je výsledek potvrzen, izolát se odesílá do referenční laboratoře. Dokud není důkaz o klinické účinnosti pro potvrzené izoláty s MIC nad hraniční hodnotou, mají být hlášeny jako rezistentní.

⁵    Hraniční hodnoty se týkají pouze meningitidy.

⁶    Hraniční hodnoty se vztahují na meropenem užívaný intravenózně 3 krát denně 1000 mg po dobu 30 minut v nejnižší dávce. 3 krát denně 2 g byla zohledněna u závažných infekcí s I / R hraničními hodnotami.

"IE" znamená, že existuje dostatek důkazů o tom, že daný druh je vhodný pro terapii s touto látkou. Hodnota MIC. Je možné hlásit MIC s komentářem, ale bez doprovodné S, I nebo R kategorizace.

Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a doporučuje se získat místní informace, zvláště při léčbě těžkých infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence taková, že

použití léčiva je přinejmenším u některých typů infekcí diskutabilní, je třeba si vyžádat stanovisko odborníka.

Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a léčebných doporučení.

Všeobecně citlivé druhy Grampozitivní aerobní mikroorganismy

Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin) £

Staphylococcus spp. (citlivý na methicilin) včetně Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (skupina B)

Streptococcus milleri skupina (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (skupina A)

Listeria monocytogenes

Gramnegativní aerobní mikroorganismy

Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Grampozitivní anaerobní mikroorganismy

Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus spp. (včetně P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gramnegativní anaerobní mikroorganismy

Bacteroides caccae skupina Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens

Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence Grampozitivní aerobní mikroorganismy

Enterococcus faecalis$

Enterococcus faecium$f

Gramnegativní aerobní mikroorganismy Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Mikroorganismy s vnitřní rezistencí Gramnegativní aearobní mikroorganismy

Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp.

Jiné mikroorganismy

Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$Druhy, které vykazují intermediární citlivost

^£Všechny meticilin-rezistentní stafylokoky jsou rezistentní na meropenem ^Rozsah rezistence > 50% v jedné nebo více zemích EU.

*Platí pouze pro vankomycin rezistentní izoláty.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina; průměrný distribuční objem je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na 205 ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg formou infuze po dobu 30 minut jsou průměrné hodnoty C_max asi 23, 49 a 115 gg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a 153 gg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty C_max 52 a 112 gg/ml po podání dávek 500 mg, resp. 1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí ledvin ke kumulaci meropenemu.

Studie s 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1000 mg každých 8 hodin z důvodu intraabdominální infekce, ukázala, že hodnoty C _max a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce

Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci. Po rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale po 30minutovém podání je mnohem méně vyznačená. Meropenem dobře proniká do několika tělesných tekutin a tkání: plíce, bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a peritoneální sekret.

Metabolismus

Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými dehydropeptidázami-I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhibitor DHP-I.

Eliminace

Meropenem je primárn vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50-75 %) se vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě mikrobiologicky neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální clearance a vliv probenecidu ukazují, že meropenem prochází filtrací a tubulární sekrecí.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu. U pacientů se středně závažným poškozením se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x u závažného poškození (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiologicky neaktivního metabolitu s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší než u anurických pacientů.

Porucha funkce jater

Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti

Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní funkcí ledvin. Populační model vytvořený na podkladě údajů od 79 pacientů s intraabdominální infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty C_max se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou nejmenších dětí (<

6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg (6-12 let), 6,2 ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2-5 měsíců). Asi 60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit. Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě, i když existuje významná variabilita u daného jednotlivce.

Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje vyšší clearance u novorozenců s vyšším chronologickým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas

2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním FK modelu ukázala, že při dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P. aeruginosa u 95 % předčasně narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.

Starší pacienti

Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance, která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální clearance.

U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně závažné a závažné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2000 mg/kg a vyšších po jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v 7denní studii.

Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly pozorovány ve studiích akutní toxicity u hlodavců v dávkách vyšších než 1000 mg/kg.

Intravenózní LD₅₀ meropenemu u hlodavců je vyšší než 2000 mg/kg.

Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky včetně snížení hodnot červených krvinek u psů.

Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně teratogenního potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do 360 mg/kg.

V předběžné studii u opic byl získán důkaz o zvýšeném počtu potratů při dávce 500 mg/kg.

Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání se dospělými zvířaty. Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována.

Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek Uhličitan sodný

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením:

2 roky

Po rekonstituci:

Rekonstituované roztoky pro intravenózní injekci nebo intravenózní infuzi mají být použity okamžitě. Časový interval mezi zahájením rekonstituce a ukončením podání intravenózní injekce nebo infuze nemá překročit 1 hodinu.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Menoinfex 500 mg, prášek pro injekční/infuzní roztok:

674 mg prášku v 20 ml skleněné injekční lahvičce typu I se zátkou (šedá brombutylová pryžová) s hliníkovým odtrhávacím (flip-off) uzávěrem s plastovým diskem.

Menoinfex 1 g, prášek pro injekční/infuzní roztok:

1348 mg prášku v 30 ml skleněné injekční lahvičce typu I se zátkou (šedá brombutylová pryžová) s hliníkovým odtrhávacím (flip-off) uzávěrem s plastovým diskem.

Léčivý přípravek je dodáván v baleních obsahujících 1 nebo10 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekce

Meropenem určený pro intravenózní injekci má být rekonstituován za použití sterilní vody na injekci (5 ml na 250 mg meropenemu). Tím se dosáhne přibližné koncentrace 50 mg/ml. Rekonstituovaný roztok je bezbarvý až nažloutlý.

Infuze

Meropenem určený pro intravenózní infuzi lze přímo rekonstituovat s 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukosy k dosažení konečného objemu 50 - 200 ml.

Lahvička je určena na jedno použití.

Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické techniky.

Před použitím je třeba roztok protřepat. Přípravek má být vizuálně zkontrolován po rozpuštění kvůli přítomnosti drobných částic, poškození kontejneru nebo jakýchkoli viditelných známek snížené jakosti přípravku před jeho podáním. V případě zjištění takovýchto závad, má být přípravek zlikvidován .

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Menoinfex 500 mg: 15/722/10-C Menoinfex 1 g:    15/723/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29.09.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 16.10.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

19.3.2014