Luminal
Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls44463/2012 a příloha k sp.zn. sukls98737/2012
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Luminal
Injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivá látka
Jedna ampule injekčního roztoku (1 ml) obsahuje phenobarbitalum natricum 219 mg, což odpovídá phenobarbitalum 200 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 83 mg ethanolu, 700 mg propylenglykolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok
Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Epilepsie (kromě absencí), status epilepticus, stavy psychomotorického neklidu, předoperační příprava, akutní zvládání křečových stavů eklampsie a tetanu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělým se podává obvykle 1 ml injekčního roztoku přípravku Luminal (1 ampule = 200 mg fenobarbitalu), starším dětem 0,75 ml, mladším dětem 0,3 ml, kojencům 0,1 - 0,3 ml i.m., nebo pomalu i.v., případně až 2 - 3 krát denně.
Dávkování se řídí podle druhu a závažnosti onemocnění. Maximální jednotlivá dávka činí u dospělých 400 mg fenobarbitalu (2 ampule = 2 ml injekčního roztoku přípravku Luminal), maximální denní dávka je 800 mg fenobarbitalu na den. U starších pacientů je často nutné dávku snížit. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba snížit počáteční dávku. U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 10 ml/min) je třeba snížit dávku a prodloužit interval mezi dávkami. U pacientů s peritoneální dialýzou je nutné přizpůsobení dávky. Přibližně 35-40% denní dávky fenobarbitalu se vyloučí během 24 hodin. Clearance je závislá na individuální charakteristice pacienta a typu dialýzy. Plazmatické koncentrace fenobarbitalu by měly být pečlivě monitorovány a dávka upravena pro udržení terapeutických plazmatických hladin.
Způsob podání a délka léčby
Injekční roztok Luminal se injikuje podle potřeby 2x - 3x denně i.m. nebo pomalu i.v. O délce léčby fenobarbitalem rozhoduje ošetřující lékař a řídí se všeobecně průběhem základního onemocnění. Ošetřující lékař musí proto občas zvážit, zda podávání fenobarbitalu je u nemocného ještě indikováno.
Injekční roztok přípravku Luminal je určen k použití především pro závažnější chorobné stavy anebo v případech, kdy nelze fenobarbital podávat perorálně.
Je třeba si uvědomit, že fenobarbital je nutné podávat stále, při vysazení se mohou vrátit záchvaty a dokonce se objevuje status epilepticus. Fenobarbital doporučujeme vysadit postupným snižováním dávky.
Je třeba se vyhnout podkožnímu nebo paravenóznímu podání injekce, protože může dojít ke vzniku nekrózy. Nesprávné nitrotepenné podání injekce může vyvolat vazospasmus, ostrou bolest a gangrénu. Během nitrožilního podávání fenobarbitalu je nutné sledovat EKG, krevní tlak, respirační funkce a plazmatickou hladinu fenobarbitalu. Rovněž musí existovat možnost resuscitace.
4.3 Kontraindikace
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1, anebo na jiné barbituráty.
Dále je přípravek kontraindikován při akutních otravách alkoholem, hypnotiky a analgetiky, při intoxikacích budivými prostředky a centrálně tlumivými psychofarmaky.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Injekční roztok Luminal lze v následujících případech používat jen se zvýšenou opatrností, pod přísným lékařským dohledem:
• akutní hepatická porfyrie
• závážná porucha funkce ledvin či jater
• závážné poškození myokardu
• onemocnění ze závislosti vyskytující se v anamnéze pacienta
• respirační onemocnění, zejména v souvislosti s dusností a obstrukcí
• afektivní poruchy v rodinné anamnéze
• pacienti s poruchami vědomí.
Fenobarbital má primární potenciál pro vznik závislosti. Riziko vzniku závislosti existuje již po několika týdnech každodenního používání. Toto se týká nejen zneužívání zvlášť vysokých dávek léku ale též používání v rámci normálního léčebného dávkování.
Fenobarbital doporučujeme vysadit postupným snižováním dávky. V průběhu vysazování se mohou vyskytnout přechodné abstinenční příznaky.
Během léčby je zapotřebí vyvarovat se požívání alkoholu.
Kvůli zvýšené citlivosti na fenobarbital se doporučuje postupovat u starších pacientů s opatrností.
Z důvodu možné fotosenzibilizace je třeba vyhnout se silnému slunečnímu záření.
Při použití injekčního roztoku přípravku Luminal je nutno vzít v úvahu tlumivý účinek fenobarbitalu na respirační funkce.
Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) po použití fenobarbitalu.
Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby.
Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba fenobarbitalem má být přerušena.
Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití fenobarbitalu, nesmí být u pacienta fenobarbital nikdy znovu nasazen.
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u fenobarbitalu.
Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při současném podání s centrálně působícími přípravky (jako psychofarmaka, anestetika, analgetika, hypnotika a antihistaminika), a dále s alkoholem může fenobarbital zvyšovat jejich účinek.
Barbituráty mohou vyvolat zvýšenou produkci některých jaterních enzymů odpovědných za odbourávání některých léčiv v játrech, a to např. perorálních antikoagulantů (např. warfarin), kortikoidů, lamotriginu, hormonů štítné žlázy, doxycyklinu, chloramfenikolu, azolů (např. itrakonazolu, ketokonazolu, flukonazolu), griseofulvinu, perorálních kontraceptiv, a snížit tak jejich účinek. Fenobarbital může snižovat plazmatickou koncentraci felbamatu a felbamat může zvyšovat plazmatickou koncentraci fenobarbitalu. Kyselina valproová zesiluje účinky barbiturátů. Fenobarbital však snižuje účinek kyseliny valproové. O barbiturátech je známo, že zvyšují toxicitu methotrexatu, naproti tomu snižují účinek kortikoidů (glukokortikoidů). Fenytoin může zvyšovat plazmatickou koncentraci fenobarbitalu. Plazmatická koncentrace fenytoinu se může zvýšit nebo snížit. Vzhledem k obsahu alkoholu jako rrozpouštědla v injekčním roztoku přípravku Luminal je nutno dbát na interakce s přípravky, které se nesnášejí s alkoholem.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Riziko spojené s antiepileptiky obecně:
Ženy ve fertilním věku by měly konzultovat lékaře specialistu. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky pro ženu, těhotenství a nenarozené dítě, je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby.
Riziko výskytu vrozených malformací se zvyšuje 2 až 3násobně u potomků matek užívajících v těhotenství antiepileptickou léčbu ve srovnání s očekávanou incidencí v normální populaci, která je přibližně 3 %. Mezi nejčastější malformace patří rozštěpy rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice.
Léčba kombinacemi antiepileptik je spojována s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u monoterapie, a proto má být monoterapie použita, kdykoliv je to možné.
Fenobarbital:
U dětí vystavených účinkům fenobarbitalu v děloze byl pozorován zvýšený výskyt mikrocefalie, kraniální dysmorfie, snížení porodní hmotnosti, snížení výšky a některé studie poukazují na zvýšené riziko srdečních poruch. Riziko malformace může být vyšší při kombinované léčbě fenobarbitalem a kofeinem. Některé údaje naznačují, že základní onemocnění může mít též vliv na zvýšení rizika malformace.
Ženy v reprodukčním věku mají být upozorněny na nezbytnost plánovaného těhotenství a nutnost lékařského sledování v průběhu případné gravidity. V těhotenství lze fenobarbital používat pouze po pečlivém posouzení rizik a přínosů. Je třeba pečlivě zvážit riziko pro embryo/plod v porovnání s rizikem pro matku a dítě bez léčby epilepsie. Pokud je užívání fenobarbitalu nezbytné, je během těhotenství třeba použít nejnižší možné dávky, kterými lze regulovat záchvaty. Jelikož jsou deformity s velkou pravděpodobností způsobené maximálními koncentracemi v plazmě, je třeba denní dávku rozdělit do několika malých dávek podávaných v průběhu dne, zejména pak mezi 20. a 40. dnem těhotenství. Plazmatická koncentrace fenobarbitalu může v prvním měsíci těhotenství poklesnout a v šestinedělí se může zvýšit na hladinu naměřenou před otěhotněním. Plazmatická koncentrace musí být během těhotenství v nižší léčebné hladině, zejména do 40. dne těhotenství. Plazmatickou koncentraci je třeba pravidelně sledovat, aby po porodu nedošlo k intoxikaci.
Léčba více léčivy může souviset s vyšším rizikem vrozených malformací, proto je třeba vyhnout se kombinaci s jinými antikonvulzivy či jinými léčivy u žen ve fertilním věku a během těhotenství, je-li to možné.
Během léčby fenobarbitalem se může objevit nedostatek kyseliny listové, který může způsobit malformace, zejména poškození neurální trubice. Před otěhotněním a v průběhu těhotenství je proto nutné doplňovat kyselinu listovou. Doporučujeme aplikaci prenatálních diagnostických metod pro včasné odhalení poškození (ultrazvuk a stanovení alfa-fetoproteinu).
K zabránění poruch krvácivosti, způsobených nedostatkem vitaminu K 1, je na místě profylaktické perorální podávání vitaminu K 1 v posledním měsíci těhotenství a rovněž je vhodné podání vitaminu K 1 novorozenci bezprostředně po porodu.
U novorozenců, jejichž matky během těhotenství užívaly fenobarbital, byly popsány abstinenční příznaky. Tyto příznaky se objevují, zejména pokud novorozenci nejsou kojeni. Tito kojenci proto musí být pod pediatrickým dohledem.
Léčba fenobarbitalem nesmí být během těhotenství přerušena bez souhlasu lékaře, protože náhlé přerušení léčby nebo nekontrolované snížení dávek může u těhotné ženy vést k epileptickým záchvatům, které mohou ohrozit ji a/nebo nenarozené dítě.
Kojení
Fenobarbital přechází do mateřského mléka. Ženy užívající vysoké dávky fenobarbitalu by neměly kojit. U žen užívajících nízké dávky fenobarbitalu je nutné zvážit riziko abstinenčních příznaků u nekojených kojenců v porovnání s rizikem farmakologických účinků (sedace se snížením sacího reflexu a následné ztráty tělesné hmotnosti). Plazmatická koncentrace volného fenobarbitalu může být u kojeného dítěte vyšší než u matky, protože množství fenobarbitalu přijímaného v děloze a při kojení se hromadí. Kojené děti proto musí být pečlivě sledovány s ohledem na sedaci. Je-li to nutné, mělo by kojení být zahájeno po skončení časného neonatálního období. U kojených dětí je nutné pravidelně sledovat plazmatickou koncentraci fenobarbitalu. Odstavení kojence je třeba provádět pomalu v průběhu několika týdnů. V případě náhlého odstavení musí kojence monitorovat lékař.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Fenobarbital může i při správném dávkování natolik změnit reakční schopnosti, že tím může být ovlivněna schopnost aktivní účasti v dopravě a při obsluze strojů. To platí ve zvýšené míře při současném požití alkoholu.
Je proto vhodné, aby osoby, které používají fenobarbital, alespoň v prvních dnech léčby neřídily motorová vozidla a nevykonávaly činnost, vyžadující zvýšenou pozornost. Rozhodnutí v jednotlivých případech přísluší ošetřujícímu lékaři s přihlédnutím k individuálním reakcím pacienta a k aktuální dávce přípravku.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky byly klasifikovány v pořadí podle frekvence podle uvedené konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1000, <1/100); vzácné (>1/10000, <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), včetně jednotlivých hlášených případů.
Poruchy krve a lymfatického systému*
Méně časté: poškození kostní dřeně, megaloblastická anémie.
Poruchy imunitního systému
Méně časté: reakce z přecitlivělosti (horečka, poruchy funkce jater, hepatitida, lymfadenóza, leukocytóza, lymfocytóza, fotosenzibilizace, kožní vyrážky, též závažné kožní reakce jako např. exfoliativní dermatitida, multiformní erytém).
Endokrinní poruchy
Velmi vzácné: úbytek hormonů štítné žlázy (zejména při kombinované léčbě jinými antikonvulzivy).
Psychiatrické poruchy1
Velmi časté: kognitivní poruchy, zmatenost.
Časté: paradoxní stavy vzrušenosti u dětí a starších osob, úzkost, podrážděnost, nervozita.
Méně časté: depresivní poruchy.
Poruchy nervového systému
Velmi časté: sedace, únava, spavost, slabost, poruchy rovnováhy, zpomalení reakcí, závrať, bolest hlavy, ataxie.
Po večerním podání může být následující ráno narušena reakční schopnost z důvodu snížené koncentrace a únavy.
Cévní poruchy
Méně časté: oběhové poruchy s nízkým krevním tlakem vedoucí až k šoku.
Vzácné: tromboflebitida.
Gastrointestinální poruchy
Méně časté: nauzea, zvracení, zácpa, epigastrické obtíže.
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: poškození jater.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky: Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4).
Velmi vzácné: pemphigus vulgaris.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně***
Vzácné: osteopenie, rachitis.
Velmi vzácné: Dupuytrenova kontraktura, často se ztluštěním prstových kloubů a nárůstem pojivové tkáně, periarthritis humeroscapularis (zmrzlé rameno).
U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Luminal byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Luminal ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: poškození ledvin.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: sexuální dysfunkce (snížení libida, impotence).
*V literatuře existují informace o možném výskytu změn krevního obrazu, např. leukocytózy, lymfocytózy, leukopenie, agranulocytózy nebo trombocytopenie.
***Z důvodu možného působení na kostní metabolismus jsou indikovány pravidelné kontroly minerálů. Diskutuje se též o možném vztahu mezi léčbou barbituráty a vzácným výskytem polyfibromatózy.
Fenobarbital může způsobovat respirační depresi. Dále byl zaznamenán pokles hladiny kyseliny listové.
Náhlé vysazení medikace fenobarbitalem (při dlouhodobějším podávání) může vést až k abstinenčním příznakům.
4.9 Předávkování
a/ Příznaky intoxikace:
Závrať, stupor, kardiovaskulární deprese s hypotonií, selhání ledvin, hypotermie, nystagmus v krajních polohách a při přímém pohledu, snížená pozornost, oslabení šlachových reflexů, minimální ataxie, ataxie s pohotovostí k pádům, somnolence, spánek, semikoma, deprese dýchání, šok s dilatací pupil.
b/ Terapie intoxikace:
Při intoxikaci barbituráty je nutno zajistit následující opatření: zabezpečení dýchání a oběhu, v nejméně 1 hodinových intervalech sledovat puls, krevní tlak, dýchání a rektální teplotu. Další postup podle tabulky:
Léčebný postup při otravě barbituráty:
|
Stupeň |
lehká otrava s komunikací |
lehká soporosní otrava |
motoricky reaktivní středně těžká otrava |
areaktivní těžká otrava |
areaktivní životohrožující otrava |
|
Terapie |
za dohledu (!) nechat vyspat |
polohování po 2 hod. inhalace kyslíku |
při nedostatečném dechovém objemu (měřit!) asistované řízené dýchání | ||
|
poloha na břiše nebo stabilizovaná k udržení volných dýchacích cest - ev. intubace podle potřeby |
tracheobronchiální toaleta, intubace, event. později tracheotomie | ||||
|
při hypotenzi noradrenalin nebo dopamin v malých dávkách |
plasmaexpander, příp.+ dopamin | ||||
|
při zástavě moči katétr |
permanentní močový katétr | ||||
|
později event. cílené doléčení antibiotiky (profylaktické podávání nemá význam) |
antibiotika | ||||
|
tekutá strava p.o. |
metabol.bilance při dlouhodobé i.v.infuzi, forsírovaná diuréza |
při exkretorické renální insuficienci hemo- nebo peritoneální dialýza | |||
|
psychiatrická léčba cave analeptika! |
při velmi vysoké plazmatické hladině nebo při „rovném“ EEG - hemoperfuze | ||||
|
Kontroly |
průběžné kontroly reflexů, pulsu, tlaku krevního, žilního tlaku, dechové frekvence a hloubky dýchání, těles. teploty, objemu moči. Denně sledovat hemoglobin nebo hematokrit, močovinu, chloridy, Na, K, ALT, AST, event. další parametry, opakovaně krevní plyny | ||||
Další (přídavné) možnosti: Alkalizovaná forsírovaná diuréza, hemodialýza, hemoperfuze. Cave adrenalin!!
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum, barbituráty a jejich deriváty
ATC kód: N03AA02
Anikonvulzivní účinky:
Dávky, které u myší zabrání výskytu elektricky nebo chemicky vyvolaných konvulzí, se u fenobarbitalu pohybují v dolní polovině dávky působící sedativním účinkem.
Zabránění tonické křečové fáze
Elektrošok(20mA, 50 Hz,1 sec.) Pentetrazolový šok (50 mg/kg i.v.)
DE 50 mg/kg p.o. DE 50 mg/kg p.o.
fenobarbital 13,7 (12,1 - 15,5) 11,8 (9,5 -15,3)
Trankvilizující účinek:
Trankvilizující účinek lze u zvířat experimentálně sledovat potlačením nepřátelského chování u kočky a myši. DE 50 pro fenobarbital činí u myši 38,0 mg/kg, podané p.o., kdežto u koček 25,6 mg/kg p.o. Také tyto dávky se pohybují ještě v dolní polovině všeobecně sedativně působící dávky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Plazmatická koncentrace:
S antikonvulzivním účinkem: 15 - 25 pg/ml, toxická hladina > 50 pg/ml.
T max činí při i.m. podání 3 - 5 hodin, po i.v. podání (v mozku) 20 - 60 minut.
Plazmatický poločas je u dospělých 60 - 150 hodin. Renální clearance se pohybuje mezi hodnotami 10 - 40%.
Distribuční objem je u dospělých 0,66 - 0,88 l/kg, u dětí 0,56 až 0,97 l/kg.
Fenobarbital dobře prostupuje hematoencefalickou bariérou, rovněž tak prostupuje placentou a přechází do mateřského mléka. Jeho koncentrace v mateřském mléce dosahuje cca 10% až 45% plazmatické koncentrace u matky.
Vazba na plazmatické bílkoviny je 40 - 60%. Fenobarbital je odstranitelný hemodialýzou a hemoperfuzí, snížení plazmatické koncentrace na polovinu výchozí hodnoty se při dialýze dosáhne za cca 2 hodiny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologické vlastnosti
Vyšetřované druhy vykazovaly při krátkodobé a dlouhodobé perorální léčbě fenobarbitalem hepatotoxicitu a neurotoxicitu.
Z dostupných údajů se usuzuje, že fenobarbital nemá při klinickém použití žádný genotoxický potenciál.
U potkanů a myší se po léčbě fenobarbitalem v rámci dlouhodobých studií zkoumajících potenciál vyvinuly hepatické neoplazie s maligními jaterními tumory. Krátkodobé studie u krys a dlouhodobé studie u myší zjistily nádorotvorné vlastnosti fenobarbitalu. Diskutuje se o tom, že příčinou je indukce jaterního enzymatického systému.
Při léčbě březích myší, potkanů a králíků fenobarbitalem byly pozorovány teratogenní a/nebo embryotoxické účinky. U potkanů a myší byl narušen perinatální a postnatální vývoj. U potkanů nebo křečků prenatálně či neonatálně vystavených fenobarbitalu se vyskytují nevratné sexuální dysfunkce jak u samců tak u samic.
Údaje k akutní toxicitě:
|
zvířecí druh |
způsob aplikace |
LD50 ( mg/kg ) |
|
myš |
p.°. |
325 |
|
i.p. |
235 | |
|
potkan |
p.a |
660 |
|
i.p. |
190 | |
|
králík |
i.v. |
185 |
|
kočka |
p.a |
175 |
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
ethanol 96% (10 obj.%) propylenglykol voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Před případným podáním injekce, smíšené s jiným přípravkem, je nutno vzít v úvahu možnost nežádoucí chemické reakce jednotlivých složek (vypadnutí z roztoku, zákaly).
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Odlamovací ampule z bezbarvého skla, plastová vložka, krabička.
Velikost balení: 5 x 1 ml injekčního roztoku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
DESITIN Arzneimittel GmbH Weg beim Jáger 214 22335 Hamburg, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
21/868/97-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24.09.1997
Datum posledního prodloužení registrace: 22.8.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
22.8.2012
8
U dětí se mohou vyskytnout poruchy chování, zejména hyperaktivita.