Sp.zn.sukls247624/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml očních kapek, roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 5,12 mg, což odpovídá levofloxacinum 5 mg.

Jedna kapka o teoretickém objemu 0,05 ml obsahuje levofloxacinum hemihydricum 0,256 mg, což odpovídá levofloxacinum 0,250 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml očních kapek, roztoku obsahuje 0,05 mg benzalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok.

Čirý, slabě zelenožlutý vodný roztok. Izotonický roztok upravený na fyziologické pH.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok je určen k místní léčbě zevních očních bakteriálních infekcí způsobených mikroorganismy citlivými na levofloxacin u nemocných starších jednoho roku (viz také body 4.4. a 5.1).

Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok je určen k léčbě dospělých, dětí ve věku >1 až 12 let a dospívajících ve věku 12 až 18 let.

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného používání antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

První dva dny se aplikuje jedna až dvě kapky do postiženého oka (očí) každé dvě hodiny, kromě doby spánku, maximálně 8krát denně. Třetí až pátý den pak jedna až dvě kapky 4krát denně.

Pokud je současně podávána další místní léčba, musí být zajištěn nejméně 15 minutový odstup mezi aplikacemi.

Aby se zabránilo kontaminaci kapátka a roztoku, je třeba, aby se špička kapátka při aplikaci nedotkla očního víčka a okolí.

Délka léčby závisí na závažnosti onemocnění a na klinickém a bakteriologickém průběhu infekce. Obvyklá doba léčby je 5 dnů.

Bezpečnost a účinnost léčby rohovkového vředu a ophthalmia neonatorum nebyla stanovena.

Z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje použití přípravku Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok u dětí ve věku do 1 roku.

Pediatrická populace

Dávkování u dospělých a dětí ve věku >1 rok je stejné.

Bezpečnost a účinnost přípravku Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok byla stanovena u dětí ve věku > 1 rok.

U dětí ve věku < 1 rok nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok stanovena.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Starší pacienti

Úprava dávkování není nutná.

Způsob podávání Oční podání.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku levofloxacin, jiné chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku, např. benzalkonium-chlorid.

Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok se nesmí podávat během těhotenství a v období kojení.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok nesmí být vstřikován pod spojivku. Roztok by neměl být aplikován přímo do přední oční komory.

Systémové podání fluorochinolonů bývá spojeno s hypersenzitivní reakcí, nastupující i po podání jediné dávky. Pokud se vyskytne alergická reakce na levofloxacin, přerušte léčbu.

Stejně jako v případě dalších antiinfekčních látek, může delší podávání vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů včetně hub. Pokud se infekce zhoršuje, nebo pokud klinické zlepšení není znatelné během přiměřené doby, přerušte používání přípravku a zahajte jinou odpovídající terapii. Pokaždé, když je na základě klinické úvahy třeba, měl by být pacient vyšetřen pomocí zvětšovacích metod jako například štěrbinovou lampou s mikroskopem a mělo by být provedeno barvení fluoresceinem.

Pacienti se zevní bakteriální oční infekcí by neměli používat kontaktní čočky.

Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok obsahuje benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění očí.

Pediatrická populace

Dětí ve věku >1 rok se týkají stejná zvláštní upozornění a opatření pro použití jako dospělých.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok nebyly provedeny studie zaměřené na specifické lékové interakce. Jelikož maximální plazmatické koncentrace levofloxacinu po podání do oka jsou nejméně 1000krát nižší než koncentrace hlášené po standardním podání per os, je nepravděpodobné, že by mohly být interakce po podání přípravku Levofloxacin Alice 5 mg/ml perorální kapky, roztok stejně klinicky významné jako po systémovém podání. Pokud je souběžně podávána jiná lokální oční léčba, musí být zajištěn nejméně 15 minutový odstup mezi aplikacemi.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na lékové interakce.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok je u těhotných a kojících kontraindikováno, jelikož ve studiích na zvířatech inhibitory gyrázy způsobovaly růstové poruchy nosných kloubů. Dosažené plazmatické koncentrace levofloxacinu po podání do oka zasaženého infekcí nejsou doposud známé.

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se použití levofloxacinu u těhotných žen. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok by měl být v průběhu těhotenství používán, pouze pokud potenciální prospěch vyváží možné riziko pro plod.

Kojení

Levofloxacin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Nicméně při podávání terapeutických dávek levofloxacinu se žádné účinky na kojené dítě neočekávají. Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok by měl být používán během kojení, pouze pokud potenciální prospěch vyváží možná rizika pro kojené dítě.

Fertilita

Levofloxacin nezpůsoboval žádné poruchy fertility u potkanů vystavených dávkám, které vysoce převyšovaly maximální dávky, kterým je vystaven člověk po očním podání (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Levofloxacin má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pokud se vyskytne jakékoliv přechodné ovlivnění vidění, měl by být pacient poučen, aby před řízením či obsluhou strojů vyčkal, než tyto účinky úplně vymizí.

4.8    Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků lze očekávat přibližně u 10% pacientů.

Tyto reakce jsou obvykle hodnoceny jako mírné až středně závažné, jsou přechodné a obvykle omezené na oko.

Přípravek obsahuje benzalkonium-chlorid a po jeho aplikaci se může vyskytnout kontaktní ekzém a/nebo podráždění, způsobené léčivou látkou nebo touto konzervační látkou.

Následující nežádoucí účinky byly hodnoceny jako jistě, pravděpodobně nebo možná související s léčbou levofloxacinem 5 mg/ml ve formě očních kapek, byly hlášeny během klinických studií a post-marketingového sledování:

Poruchy imunitního systému

Vzácné (>1/10,000, <1/1000): Extraokulámí alergické reakce, včetně kožní vyrážky.

Velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit):

Anafylaxe.

Poruchy nervového systému

Méně časté (>1/1000, <1/100): Bolest hlavy.

Poruchy oka

Časté (>1/100, <1/10): Pálení oka, zhoršené vidění, proužky hlenu.

Méně časté (>1/1000, <1/100):

Slepování víček, chemóza, konjunktivální papilámí reakce, otok víček, nepříjemné pocity v oku, svědění oka, bolest oka, překrvení spojivky, spojivkové folikuly, suchost oka, zarudnutí víčka, fotofobie.

V klinických studiích nebyly pozorovány rohovkové precipitáty (sraženiny).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté (>1/1000, <1/100): Rinitida.

Velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit):

Laryngeální edém.

Pediatrická populace

Očekává se, že četnost výskytu, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí bude obdobná jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Celkové množství levofloxacinu v lahvičce očních kapek je příliš malé na to, aby vyvolalo toxické účinky po náhodném perorálním požití. Pokud je to považováno za nezbytné, může být takový pacient klinicky sledován a mohou být přijata podpůrná opatření. Po lokálním předávkování přípravkem Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok lze oči vypláchnout čistou vodou (z vodovodu) o pokojové teplotě.

Pediatrická populace

Opatření, která je třeba podniknout v případě předávkování jsou stejná pro dospělé a děti ve věku >1 rok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftamologika, jiná antiinfektiva, syntetické antibakteriální agens ze skupiny fluorochinolonů.

ATC kód: S01AX19

Levofloxacin je L-isomer racemické léčivé látky ofloxacinu. Antibakteriální aktivitu ofloxacinu vykazuje zejména jeho L-isomer.

Mechanismus účinku

Jako fluorochinolonové antibakteriální agens inhibuje levofloxacin bakteriální topoisomerázy typu II -DNA gyrázu a topoisomerázu IV. Levofloxacin přednostně účinkuje na DNA gyrázu gramnegativních bakterií a topoisomerázu IV u grampozitivních bakterií.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence na levofloxacin se může vyvíjet především dvěma hlavními mechanismy, jmenovitě intrabakteriálním poklesem koncentrace léčiva nebo změnou enzymů, proti nimž je lék cílen. Změna cílových struktur léku vzniká na základě mutací chromozomálních genů kódujících

DNA gyrázu (gyrA a gyrB) a topoizomerázu IV (parC a parE; grlA a grlB v Staphylococcus aureus). K rezistenci vyplývající z nízké intrabakteriální koncentrace léčiva dochází buď díky změnám vnějších membránových porinů (OmpF), které vedou k redukci průniku fluorochinolonů do gramnegativních bakterií, nebo působením efluxních pump. Rezistence zprostředkovaná efluxními pumpami byla popsána u pneumokoků (PmrA), stafylokoků (NorA), anaerobů a gramnegativních bakterií. Plazmidem zprostředkovaná rezistence vůči chinolonům (determinovaná genem qnr) byla navíc zaznamenána u Klebsiella pneumoniae a E.coli.

Zkřížená rezistence

Mezi fluorochinolony může nastat zkřížená rezistence. Jednotlivé mutace nemusí mít za následek klinickou rezistenci, ale vícenásobné mutace obvykle mají za následek rezistenci vůči všem lékům ze skupiny fluorochinolonů. Měnící se OmpF a efluxní systémy mohou mít širokou substrátovou specifitu, zacílenou na několik tříd antibakteriálních látek a vedoucí k multirezistenci.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty MIC odlišují citlivé organismy od středně citlivých organismů a středně citlivé organismy od rezistentních organismů podle hraničních hodnot EUCAST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti) jsou následující:

Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A,B,C,G: citlivé< 1 mg/l, rezistentní >2mg/l

Streptococcus pneumonie: citlivé< 2 mg/l, rezistentní >2mg/l

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: citlivé< 1 mg/l, rezistentní >1mg/l.

Všechny ostatní patogeny: citlivé< 1 mg/l, rezistentní >2 mg/l.

Antibakteriální spektrum

Prevalece získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je žádoucí získat místní informace o rezistenci. To platí zejména u léčby závažných infekcí. Uvedené informace proto slouží pouze jako orientační vodítko pro posouzení pravděpodobnosti, zda mikroorganismy budou či nebudou na levofloxacin citlivé. Pokud je to nezbytné, je třeba vyhledat radu odborníka v případech, kdy lokální výskyt rezistence je takový, že účinnost tohoto přípravku je přinejmenším u některých typů infekcí sporná.

V následující tabulce jsou uvedeny pouze bakteriální druhy, které jsou obvykle zodpovědné za zevní oční infekce jako je konjunktivitida.

Antibakteriální spektrum - kategorie citlivosti a charakteristiky rezistence podle EUCAST

MSSA kmeny Staphylococcus aureus citlivé na meticilin MRSA kmeny Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin

Údaje týkající se rezistence prezentované v tabulce byly získány v rámci multicentrické sledovací studie (oftalmologická studie) hodnotící prevalenci rezistence u bakteriálních izolátů, získaných od pacientů s onemocněním očí v Německu v období od června do listopadu 2004.

Mikroorganismy jsou klasifikovány jako citlivé na levofloxacin podle citlivosti in vitro a hodnot plazmatických koncentrací dosažených po systémovém podání. Při lokální terapii je dosaženo vyšších koncentrací, než jaké se nacházejí v plazmě. Není ovšem známo, zda vůbec a případně jak může kinetika léčiva po lokální aplikaci do oka modifikovat antibakteriální aktivitu levofloxacinu.

Pediatrická populace

Farmakodynamické vlastnosti jsou stejné u dospělých i u dětí ve věku >lrok.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Po instilaci do oka se levofloxacin dobře udržuje v slzném filmu.

Střední koncentrace levofloxacinu měřená u zdravých dobrovolníků v slzném filmu čtyři a šest hodin po lokálním podání byla 17,0 respektive 6,6 pg/ml. Pět ze šesti sledovaných subjektů mělo čtyři hodiny po podání koncentrace 2 pg/ml nebo vyšší. Čtyři ze šesti subjektů udržely tuto koncentraci 6 hodin po podání.

Koncentrace levofloxacinu v plazmě byla měřena u patnácti zdravých dospělých dobrovolníků v různých časech během patnáctidenního podávání levofloxacinu ve formě očních kapek. Střední koncentrace levofloxacinu v plazmě jednu hodinu po podání se pohybovala od 0,86 ng/ml první den do 2,05 ng/ml patnáctý den. Nejvyšší maximální koncentrace levofloxacinu 2,25 ng/ml byla naměřena čtvrtý den po dvoudenním podávání každé dvě hodiny a celkové dávce osmi dávek denně. Maximální koncentrace levofloxacinu se zvýšily z 0,94 ng/ml první den na 2,15 ng/ml patnáctý den, což je více jak 1000krát menší koncentrace, než byla zjištěna po standardním perorálním podání levofloxacinu.

Plazmatické koncentrace levofloxacinu po aplikaci do infikovaných očí doposud nejsou známy.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické účinky byly pozorovány pouze po expozicích výrazně převyšujících maximální expozici u člověka po podání levofloxacinu 5 mg/ml ve formě očních kapek, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Ve studiích na zvířatech se ukázalo, že inhibitory gyrázy způsobuj í růstové poruchy nosných kloubů.

Stejně jako ostatní fluorochinolony vykazoval levofloxacin vliv na chrupavku (tvorba puchýřků a dutin) u potkanů a psů po podání vysokých perorálních dávek.

Kataraktogenní potenciál nemůže být vyloučen z důvodu nedostatku specifických vyšetření.

Na základě údajů ziskaných do současnosti nemohou být s jistotou vyloučeny poruchy zraku u zvířat.

Reprodukční toxicita

Levofloxacin nebyl u potkanů teratogenní při perorálním dávkování až 810 mg/kg/den. Protože bylo prokázáno, že se levofloxacin kompletně absorbuje, je jeho kinetika lineární. Nebyly zaznamenány žádné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi jednorázovým a opakovaným perorálním podáním. Systémová expozice u potkanů při dávce 810 mg/kg/den je přibližně 50000krát vyšší, něž bylo dosaženo u člověka po dávkách 2 kapek levofloxacinu 5 mg/ml ve formě očních kapek do obou očí. Nejvyšší dávka způsobovala u potkanů zvýšenou fetální mortalitu a opožděné zrání spolu s

matemální toxicitou. U králíků nebyl pozorován žádný teratogenní efekt při podávání perorálně do 50 mg/kg/den, nebo intravenózně do 25 mg/kg/den. Levofloxacin nezhoršoval plodnost potkanů při perorálních dávkách do 360 mg/kg/den, přičemž bylo dosaženo přibližně 16000krát vyšší plazmatické koncentrace než po osmi podáních do oka u člověka.

Genotoxicita

Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace u bakteriálních ani savčích buněk, ale vyvolal chromozomální aberace u plicních buněk křečka čínského (CHL) in vitro v dávce 100 pg/ml nebo vyšší při absenci metabolické aktivace. Testy in vivo neprokázaly žádný genotoxický potenciál.

Fototoxický potenciál

Studie u myší po perorálním i intravenózním podávání prokázaly fototoxickou aktivitu levofloxacinu pouze po podání velmi vysokých dávek. Po aplikaci 3% očního roztoku levofloxacinu do oholené kůže morčat nebyla pozorována ani kožní fotosenzitivita ani kožní fototoxicita. Levofloxacin nevykazoval genotoxický potenciál ve fotomutagenním testu a redukoval rozvoj nádoru ve fotokarcinogenním testu.

Karcinogenní potenciál

V dlouhodobé studii karcinogenity prováděné na potkanech nevykazoval levofloxacin karcinogenní ani tumorigenní potenciál po dvouletém denním podávání dávky do 100 mg/kg/den v potravě.

Posouzení rizika pro životní prostředí (Environmental Risk Assessment (ERA))

Vypočtená predikovaná koncetrance v životním prostředí (PEC_{Povrchová voda}) pro přípravek Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok je nižší než akční limit 0,01 pg/l a LogKow-hodnota levofloxacinu je nižší než akční limit 4,5.

Je vysoce nepravděpodobné, že by přípravek Levofloxacin Alice 5 mg/ml oční kapky, roztok představoval riziko pro životní prostředí, protože u tohoto přípravku a jeho léčivé látky levofloxacinu nejsou zjevná žádná rizika pro životní prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid (0,05 mg v 1 ml očních kapek, roztoku)

Chlorid sodný

Roztok hydroxidu sodného 1 mol/l nebo roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

Po prvním otevření: spotřebovat do 28 dnů.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5    Druh obalu a obsah balení

5 ml bílá LDPE lahvička s LDPE kapátkem a HDPE /LDPE šroubovacím uzávěrem Velikost balení: 1x5ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alice Loren Co. Ltd.

34 Napier Road Bromley Kent BR2 9JA Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

64/036/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

5.3.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

5.3.2014

8