Irinotecan Teva 20 Mg/Ml
sp.zn.sukls149201/2011
sp.zn.sukls48954/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Irinotecan Teva 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což je ekvivalentní irinotekanum 17,33 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: sorbitol (E 420)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok
Roztok je čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý, prakticky prostý částic. pH: 3,0-3,8
osmolarita: 300-310 mOsm/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml je určen k léčbě pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:
- v kombinaci s 5-fluoruracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění,
- v monoterapii u pacientů s progresí po léčbě standardním režimem obsahujícím 5-fluoruracil.
V kombinaci s cetuximabem je přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml indikován k léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru pro faktor epidermálního růstu (EGFR) po selhání cytostatické léčby zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).
V kombinaci s 5-fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem se přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml používá jako lék první volby u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku.
Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem či bez něj indikován jako lék první volby v léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Pouze pro dospělé!
Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml je nutno aplikovat do periferní nebo centrální žíly.
Doporučená dávka:
Vmonoterapii (pro dříve léčené pacienty):
Doporučená dávka irinotekan hydrochloridu je 350 mg/m2 podaná v nitrožilní v infUzi trvající 3090 minut každé tři týdny (viz bod 6.6 a 4.4).
V kombinované terapii (pro dříve neléčené _ pacienty):
Bezpečnost a účinnost irinotekan hydrochloridu v kombinaci s 5-fluoruracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu (viz bod 5.1):
Irinotekan hydrochlorid + 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu
Doporučená dávka irinotekan hydrochloridu je 180 mg/m2, která se podává každé dva týdny v nitrožilní infuzi trvající 30-90 minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem.
Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v Souhrnu údajů o tomto přípravku.
Normálně se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozích režimů obsahujících irinotekan. Irinotekan nesmí být podán dříve než za 1 hodinu od ukončení infuze cetuximabu.
Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v Souhrnu údajů o tomto přípravku.
Dávkování a způsob podání kapecitabinu jsou uvedeny v bodě 5.1 a dále v příslušných bodech Souhrnu údajů o přípravku kapecitabin.
Úprava dávky:
Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.
Při podání následující infuze by měla být dávka irinotekan hydrochloridu, případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčbu lze případně odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.
V případě výskytu následujících nežádoucích účinků přistupujeme ke snížení dávky irinotekan hydrochloridu a/nebo 5FU o 15-20 %:
• hematologická toxicita (neutropenie stupeň 4), febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4),
• nehematologická toxicita (stupeň 3-4).
Při současném podání s irinotekanem je nutné dodržet doporučení k úpravě dávky cetuximabu v souladu se Souhrnem údajů tohoto přípravku.
Informace o úpravě dávek bevacizumabu při jeho podání v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA lze nalézt v Souhrnu údajů o přípravku bevacizumab.
Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně při podání v kombinaci s irinotekanem je doporučena dle Souhrnu údajů o přípravku kapecitabin u pacientů ve věku 65 let a starších. Doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku kapecitabin.
Délka trvání léčby:
Léčba přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml by měla pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce jater:
V monoterapii: Úvodní dávka přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml by měla být u pacientů se stavem tělesné výkonnosti < 2 stanovena na základě hladiny bilirubinu v krvi (do 3násobku horní hranice normálního rozmezí - UNL). U pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. U této skupiny pacientů je tudíž nutno každý týden sledovat kompletní krevní obraz.
• U pacientů s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí (ULN) je doporučená dávka irinotekan hydrochloridu 350 mg/m2,
• u pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5- do 3násobku ULN je doporučená dávka irinotekan hydrochloridu 200 mg/m2,
• pacienti s hladinou bilirubinu nad 3násobek ULN nesmí být irinotekanem léčeni (viz bod 4.3 a 4.4).
O pacientech s poruchou funkce jater léčených irinotekan hydrochloridem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.
Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Podávání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml pacientům s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje, protože studie u těchto pacientů nebyly provedeny (viz bod 4.4 a 5.2).
Starší pacienti
U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Přesto je nutno dávku u této skupiny pacientů volit s opatrností vzhledem k vyšší četnosti výskytu zhoršených biologických funkcí. Tato skupina pacientů vyžaduje intenzivnější dohled (viz bod 4.4.).
4.3 Kontraindikace
• Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4)
• Hypersenzitivita na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Kojení (viz bod 4.6 a 4.4)
• Hladina bilirubinu vyšší než 3násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.4)
• Těžké poškození kostní dřeně
• Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace
• Současné užívání třezalky tečkované (viz bod 4.5)
• Vakcína proti žluté zimnici: riziko smrtelné generalizované reakce na vakcíny
Další kontraindikace týkající se cetuximabu, bevacizumabu nebo kabecitabinu naleznete v Souhrnech údajů těchto přípravků.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml by se měl používat pouze na odděleních specializovaných na podávání cytostatik a je nutno ho podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.
Vzhledem k charakteru a četnosti nežádoucích účinků bude přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml předepisován pouze v následujících případech po zvážení očekávaného přínosu léčby proti možnému riziku:
• u pacientů s rizikovými faktory, zejména u těch s WHO hodnocením celkového stavu = 2.
• v mimořádných případech, kde se předpokládá, že pacient pravděpodobně nebude schopen dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (nutnost okamžité a déle trvající léčby průjmu za současného příjmu velkého množství tekutin ihned, jakmile se vyskytne pozdní průjem). U těchto pacientů se doporučuje hospitalizace s přísným dozorem.
Používá-li se irinotekan hydrochlorid v monoterapii, předepisuje se obvykle podle třítýdenního dávkovacího režimu. U pacientů, jež je třeba podrobněji sledovat nebo u pacientů, u nichž existuje riziko vážné neutropenie, je možné uvažovat o týdenním dávkovacím režimu (viz bod 5.1).
Pozdní průjem:
Pacienti by si měli být vědomi rizika pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml a kdykoliv před dalším cyklem. Při monoterapii byl medián výskytu první průjmové stolice pátý den po infuzi koncentrátu irinotekanu. Pacienti musí urychleně informovat svého lékaře o vzniku průjmu a ihned zahájit vhodnou léčbu.
Zvýšené riziko průjmu existuje u pacientů s předchozím ozařováním břišní/pánevní oblasti, dále u pacientů s výchozí hyperleukocytózou, u pacientů, kteří mají hodnocení celkového stavu > 2, a u žen. Jestliže není průjem vhodným způsobem léčen, může být život ohrožující, zejména u pacientů s neutropenií.
Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít pít velké množství tekutin s obsahem elektrolytů a musí se ihned zahájit odpovídající protiprůjmová léčba. Preskripci léků proti průjmu zajistí oddělení, které podalo irinotekan hydrochlorid. Po propuštění z nemocnice si musí pacient předepsané léky vyzvednout, aby mohl průjem léčit ihned, jakmile se vyskytne. Kromě toho musí pacient o vzniku průjmu informovat svého lékaře nebo oddělení, na kterém mu byl irinotekan hydrochlorid podán.
V současnosti se doporučovaná léčba průjmu sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční dávka 4 mg, poté 2 mg každé 2 hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat 12 hodin po poslední průjmovité stolici a neměnit ji. V žádném případě se loperamid nesmí v těchto dávkách užívat déle než 48 hodin vzhledem k riziku paralytického ileu, ani kratší dobu než 12 hodin.
Je-li průjem doprovázen těžkou neutropenií (počet neutrofilů do 500 buněk/mm3), mělo by se kromě léčby průjmu rovněž profylakticky podat širokospektré antibiotikum.
Kromě antibiotické léčby se v následujících případech doporučuje ke zvládnutí průjmu i hospitalizace:
■ Průjem spojený s horečkou,
■ těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci),
■ průjem trvající déle než 48 hodin od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.
Loperamid se nedoporučuje podávat profylakticky a to ani u pacientů, kteří měli pozdní průjem během předchozích cyklů. Jestliže měl pacient těžký průjem, doporučuje se v následujících cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).
Hematologie:
Během léčby přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml se doporučuje pravidelné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a významu horečky. Febrilní neutropenii (teplota nad 38 °C a počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm3) je nutno bezodkladně léčit za hospitalizace intravenózním podáváním širokospektrých antibiotik.
Pokud se u pacientů objevila závažná hematologická toxicita, doporučuje se při následujícím podání snížit dávku (viz bod 4.2).
Pacienti s těžkým průjmem jsou vystaveni zvýšenému riziku infekce a hematologické toxicity. U pacientů s těžkým průjmem je nutné provést kompletní vyšetření krevního obrazu.
Porucha funkce jater
Před zahájením léčby a dále před každým cyklem léčby je nutné provést jaterní funkční testy.
U pacientů s hodnotami bilirubinu 1,5- až 3krát vyššími než je horní hranice normálního rozmezí je nutné každý týden kompletně vyšetřit krevní obraz kvůli snížené clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a tudíž zvýšenému riziku hematotoxicity. Pacienti s hodnotou bilirubinu vyšší než 3násobek horní hranice normálního rozmezí viz bod 4.3.
Před každým podáním irinotekan hydrochloridu se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea a zvracení jsou často hlášeny. Pacienty se zvracením spojeným s pozdním průjmem je nutno okamžitě hospitalizovat.
Akutní cholineruní syndrom
Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definován je jako časný průjem a četné další známky a příznaky jako pocení, břišní křeče, myóza a salivace) je nutno podat atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není z klinického hlediska kontraindikován (viz bod 4.8).
Zvýšené opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s astmatem. Vyskytne-li se u pacienta akutní a závažný cholinergní syndrom, doporučuje se nasadit profylakticky atropin sulfát a následně podat irinotekan hydrochlorid.
Poruchy dýchacího systému
Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je během léčby irinotekanem méně častá. Intersticiální plicní choroba může končit fatálně. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem intersticiální plicní choroby patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory by měly být respirační symptomy pečlivě monitorovány ještě před zahájením a během léčby irinotekanem.
Extravazace
Ačkoli není známo, že by irinotekan způsoboval tvorbu puchýřů, je třeba opatrnosti, aby nedošlo k extravazaci, a v místě vpichu infuze musí být sledovány známky zánětu. Dojde-li k extravazaci, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem.
Starší pacienti
Vzhledem k vyšší četnosti výskytu zhoršených biologických funkcí, zejména jaterních, u starších pacientů je nutné dávku irinotekan hydrochloridu stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2.).
Chronické zánětlivé onemocnění střeva a/nebo střevní obstrukce
Pacienti nesmí být léčeni přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny (viz bod 4.2 a 5.2).
Srdeční poruchy
Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).
V důsledku toho musí být pacienti se známými rizikovými faktory pečlivě sledováni a musí být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).
Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost k infekcím
Podávání živých nebo oslabených vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických látek, včetně irinotekanu, může mít za následek závažné nebo smrtelné infekce. Pacienti používající irinotekan se musí vyvarovat vakcinacii živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížena.
Ostatní
Protože tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol, neměli by ho užívat pacienti s dědičnou nesnášenlivostí fruktosy.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, proto může být v podstatě považován za přípravek „bez sodíku“
Ve vzácných případech se vyskytly porucha funkce ledvin, hypotenze nebo cirkulační kolaps u pacientů, u nichž průjem a/nebo zvracení nebo sepse způsobily dehydraci.
Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutné používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Současné podávání irinotekanu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) isoenzymu CYP3A4 může ovlivnit metabolismus irinotekanu a je proto nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nelze vyloučit interakci mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory. Hydrochlorid irinotekanu má anticholinesterázovou aktivitu a léčiva s anticholinesterázovým účinkem mohou prodloužit neuromuskulární blokádu suxamethonia a antagonizovat neuromuskulární blokádu nedepolarizujících látek.
Řada studií prokázala, že současné podání antikonvulziv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamického efektu. Účinky takových antikonvulziv se odrazily v poklesu plochy pod křivkou (AUC) SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % nebo více. Vedle indukce cytochromu P450 3A, může ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece.
Jedna studie ukázala, že současné podání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87 % a ke zvýšení AUC SN-38 o 109 % v porovnání se stavem, kdy byl irinotekan podán samotný.
U pacientů, kteří současně berou léčivé přípravky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolizmus léků cytochromem P450 3A4, je nutná zvýšená opatrnost. Současné podávání irinotekanu s látkami inhibujícími/indukujícími tuto metabolickou cestu může pozměnit metabolismus irinotekanu a je proto třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4).
V malé farmakokinetické studii (n = 5), v níž byl irinotekan 350 mg/m2 podáván současně s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) 900 mg, byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Třezalka tečkovaná snižuje plazmatickou hladinu SN-38 a proto by neměla být podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3).
Současné podávání 5-fluoruracilu/kyseliny folinové v kombinačních režimech nemění farmakokinetiku irinotekanu.
Atazanavir-sulfát. Současné podávání atazanavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1, může zvýšit systémovou expozici aktivnímu metabolitu irinotekanu SN-38. Lékaři to musí zvážit při souběžném podávání těchto přípravků.
Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků:
Používání antikoagulancií je běžné kvůli zvýšenému riziku tromboembolických příhod u nádorových onemocnění. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je nutné častější sledování
INR (mezinárodního normalizovaného poměru; International Normalised Ratio) v důsledku úzkého terapeutického indexu antikoagulancií, vysoké intraindividuální variability trombogenicity a možnosti interakce perorálních antikoagulancií s protinádorovou chemoterapií.
Souběžné podávání je kontraindikováno
- vakcína proti žluté zimnici: riziko fatální generalizované reakce na vakcíny Souběžné podávání se nedoporučuje
- živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, až fatálního onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u pacientů, jejichž imunitní systém je již oslaben v důsledku základního onemocnění.
Kde je to možné, použijte inaktivovanou vakcínu (poliomyelitida).
- fenytoin: riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížení absorpce fenytoinu trávicím ústrojím způsobené cytotoxickými léky
Lékové kombinace, které je třeba zvážit
- cyklosporin, takrolimus: nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace
Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo naopak.
V jedné studii (AVF2107g) byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kterým byly podávány bolusové dávky irinotekanu/5FU/FA (125 mg/m2 irinotekanu, 500 mg/m2 5-FU a 20 mg/m2 leukovorinu, podávané v opakovaných šestitýdenních cyklech každý týden po dobu čtyř týdnů, následované dvoutýdenním obdobím bez léčby) samostatně a v kombinaci s bevacizumabem. Plazmatické koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly analyzovány u podskupiny pacientů (přibližně 30 v léčebné větvi). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33 % vyšší u pacientů, kteří dostávali bolusové dávky irinotekanu/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem, než u pacientů, kterým byly podávány pouze bolusové dávky irinotekanu/5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě pacientů a omezenému počtu vzorků není jisté, zda pozorované zvýšení hladin SN-38 bylo způsobeno bevacizumabem. Mírně vzrostl výskyt nežádoucích účinků průjmu a leukopenie stupně 3/4 v rameni užívající bevacizumab. Snížení dávky irinotekanu bylo častěji hlášeno u pacientů, kterým byl podáván bolus irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.
Pacientům, u nichž se objeví těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie u kombinace bevacizumabu a irinotekanu, je nutné upravit dávku irinotekanu podle bodu 4.2.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
K dispozici nejsou žádné informace o použití irinotekanu u těhotných žen.
U zvířat bylo prokázáno, že je irinotekan embryotoxický a teratogenní (viz bod 5.3). Proto, na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok během těhotenství používán, zvláště během prvního trimestru těhotenství, pokud jeho podávání není jednoznačně nezbytné. V individuálních případech musí být zváženy výhody léčby oproti možnému riziku pro plod.
Ženy v reprodukčním věku:
Ženy v reprodukčním věku a muži musí během léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení užívat vhodnou účinnou antikoncepci.
Kojení:
U potkanů s laktací byl 14C-irinotekan zjištěn v mléce. Není známo, zda se irinotekan vylučuje do lidského mléka. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na kojené dítě musí matka po dobu léčby irinotekan hydrochloridem přerušit kojení (viz bod 4.3).
Fertilita:
Neexistují žádné údaje týkající se účinků irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti musí být upozorněni na možný výskyt závratí a poruchu zraku, které mohou vzniknout do 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml, a je nutné jim doporučit neřídit ani neobsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky vyskytnou.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky popsané v této sekci se týkají irinotekanu. Nebylo prokázáno, že je bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo vice versa. Další nežádoucí účinky hlášené u kombinace s cetuximabem jsou ty, které lze očekávat u cetuximabu (jako je akneformní vyrážka 88 %). Podívejte se tedy rovněž do Souhrnu údajů o přípravku cetuximab.
Informace o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem naleznete v Souhrnu údajů o přípravku bevacizumab.
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem, nebo které byly zaznamenány s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnovaly: velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie; časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, kardiální ischemie/infarkt; časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie. Úplná informace o nežádoucích účincích kapecitabinu je uvedena v Souhrnu údajů o přípravku kapecitabin.
Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii kapecitabinem, nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem v monoterapii zahrnovaly: časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a kardiální ischemie/infarkt. Úplná informace o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu je uvedena v Souhrnech údajů o přípravcích kapecitabin a bevacizumab.
Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekan hydrochloridu, byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m2 v monoterapii, a u 145 pacientů léčených irinotekan hydrochloridem v kombinované terapii s 5FU/FA každé dva týdny v doporučené dávce 180 mg/m2.
Velmi časté (> 1/10) nežádoucí účinky koncentrátu irinotekanu vyžadující snížení dávky jsou pozdní průjem (objevující se po více než 24 hodinách od podání) a poruchy krvetvorby včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie.
Často byl pozorován závažný přechodný akutní cholinergní syndrom. Hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a četné další symptomy jako bolest břicha, zánět spojivek, rhinitis, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, neklid, závratě, poruchy zraku a myóza, slzení a zvýšené slinění objevující se při infuzi nebo během 24 hodin od infuze koncentrátu irinotekanu. Tyto příznaky mizí po podání atropinu (viz bod 4.4).
Gastrointestinální poruchy
Pozdní průjem
Průjem (dostavující se více než 24 hodin po podání) představuje toxicitu limitující dávku irinotekanu.
V monoterapii:
V monoterapii byl těžký průjem pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Medián doby nástupu první tekuté stolice byl pátý den po infuzi irinotekan hydrochloridu.
V kombinované terapii:
Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.
Méně často byly hlášeny případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž jeden byl ověřen bakteriologicky
(Clostridium difficile).
V monoterapii:
Nauzea a zvracení byly závažné asi u 10 % pacientů léčených antiemetiky.
V kombinované terapii:
Byl pozorován nižší výskyt závažné nauzey a zvracení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů).
Dehydratace
Byly zaznamenány případy dehydratace obvykle spojené s průjmem a/nebo zvracením.
U pacientů, u nichž se vyskytla dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány méně časté případy poruchy funkce ledvin, hypotenze nebo srdečního a oběhového selhání.
Jiné gastrointestinální poruchy
Zácpa v důsledku podání irinotekanu a/nebo loperamidu byla zaznamenána:
- v monoterapii: u méně než 10 % pacientů,
- v kombinované terapii: u 3,4 % pacientů.
Méně časté: střevní obstrukce, ileus, gastrointestinální krvácení
Vzácné: kolitida včetně tyflitidy, ischemické a ulcerózní kolitidy, perforace střeva,
anorexie, bolesti břicha, mukozitida, symptomatická nebo asymptomatická pakreatitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Neutropenie je dávku limitující toxický účinek. Neutropenie byla reverzibilní a neměla kumulativní charakter, nejnižší hodnota byla dosažena v průměru po 8 dnech bez ohledu na to, zda byla nasazena monoterapie nebo kombinovaná léčba.
V monoterapii:
Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) u 22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1 000 buněk/mm3, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm3.
Úplné normalizace se dosáhlo do 22 dnů.
Horečka se závažnou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % léčebných cyklů.
Infekční epizody se vyskytly přibližně u 10,3 % pacientů (2,5 % léčebných cyklů), byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u 5,3 % pacientů (1,1 % léčebných cyklů) a ve 2 případech skončily smrtí.
Anémie byla hlášena u asi 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu < 8 g/dl a 0,9 % s hodnotou hemoglobinu < 6,5 g/dl).
Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm3) byla pozorována u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, z toho u 0,9 % s počtem destiček < 50 000 buněk/mm3 a v 0,2 % cyklů.
Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.
V kombinované terapii:
Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) u 9,8 % pacientů.
Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1 000 buněk/mm3, včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm3.
Úplné normalizace bylo obvykle dosaženo během 7-8 dnů.
Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % léčebných cyklů.
Infekční epizody se vyskytly přibližně u 2 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů), byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů) a v 1 případě skončily smrtí.
Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hemoglobinem < 8g/dl).
Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm3) byla pozorována u 32,6 % pacientů a 21,8 % cyklů. Závažná trombocytopenie (< 50 000 /mm3) nebyla hlášena.
V jednom případě byla po uvedení přípravku na trh hlášena periferní trombocytopenie spojená se vznikem protilátek proti destičkám.
Infekce a infestace
Méně časté: porucha funkce ledvin, hypotense a srdeční a oběhové selhání u pacientů, u
kterých se vyskytla sepse
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií a u 1,4 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, malátnost, závrať, poruchy vidění, mióza, slzení a nadměrné slinění vyskytující se během infuze irinotekanu nebo během 24 hodin po ní. Tyto příznaky zmizí po podání atropinu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Astenie byla těžká u méně než 10 % pacientů léčených monoterapií a u 6,2 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Příčinná souvislost s irinotekanem nebyla zcela jasně stanovena.
Horečka se bez přítomnosti infekce a bez současné těžké neutropenie objevila u 12 % pacientů léčených monoterapií a u 6,2 % pacientů léčených kombinovanou terapií.
Méně časté: reakce v místě aplikace
Srdeční poruchy
Vzácné: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: intersticiální plicní choroba (projevující se plicními infiltráty), dyspnoe (viz
bod 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: alopecie
Méně časté: kožní reakce (mírné)
Poruchy imunitního systému Méně časté: alergické reakce
Vzácně: anafylaktické reakce, anafylaktoidní reakce
Poruchy nervového systému
Velmi vzácné: přechodná porucha řeči
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: svalové křeče, kontrakce kosterních svalů, parestezie
Vyšetření
V kombinované terapii:
Velmi časté: zvýšené hladiny transamináz, alkalické fosfatázy, bilirubinu (stupně 1 a 2, při
absenci progresivní jaterní metastázy)
Méně časté: zvýšené hladiny transamináz, alkalické fosfatázy, bilirubinu (stupeň 3)
V monoterapii, přechodné a mírné až středně těžké zvýšení sérových hladin transamináz bylo pozorováno u 9,2 % pacientů, alkalických fosfatáz u 8,1 % pacientů a bilirubinu u 1,8 % pacientů, při absenci progresivní jaterní metastázy.
Přechodné a mírné až středně těžké zvýšení sérových hladin kreatininu bylo pozorováno u 7,3 % pacientů. V kombinované terapii byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupně 1 a 2) SGPT u 15 % pacientů, SGOT u 11 % pacientů, alkalických fosfatáz u 11 % pacientů a bilirubinu u 10 % pacientů, při absenci progresivní jaterní metastázy. Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 % a 1 % pacientů, dle předchozího pořadí. Nebyl pozorován stupeň 4.
Velmi vzácně byly hlášeny zvýšené hladiny amylázy a/nebo lipázy.
Vzácně byly hlášeny případy hypokalemie a hyponatremie většinou spojené s průjmem a zvracením. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Vyskytly se případy předávkování při dávkách přibližně dvakrát vyšších, než je doporučená léčebná dávka, které mohou být fatální. Nejvýznamnějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Proti irinotekan hydrochloridu není známo žádné antidotum. Je nutné poskytnout maximální podpůrnou léčbu k prevenci dehydratace způsobené průjmem a léčit případné infekční komplikace.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika; Cytostatikum - inhibitor topoizomerázy I ATC kód: L01XX19
Experimentální údaje
Irinotekan je polosyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání se metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, který jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších i lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem či SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, které blokují replikační vidlice DNA a jsou
zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je časově závislý a specifický pro fázi S.
In vitro není irinotekan ani SN-38 rozpoznán P-glykoproteinem MDR a působí cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin.
Dále má irinotekan široké spektrum protinádorové účinnosti in vivo v modelech myších nádorů (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, MX-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan rovněž účinkuje proti nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).
Kromě protinádorovému účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.
Klinické údaje
Vmonoterapii (v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu):
Více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předchozí léčba s 5FU selhala, bylo zařazeno do fází II/III klinických studií v třítýdenním dávkovacím režimu. Účinnost přípravku byla zhodnocena u 765 pacientů s progresí nemoci během léčby s 5FU při vstupu do studie.
|
Fáze III | ||||||
|
Irinotekan v porovnání s podpůrnou péčí |
Irinotekan v porovnání s 5FU | |||||
|
Irinotekan N = 183 |
Podpůrná péče N = 90 |
p hodnoty |
Irinotekan N = 127 |
5FU N = 129 |
p hodnoty | |
|
Přežití bez progrese po 6 měsících (%) |
NA |
NA |
33,5* |
26,7 |
p = 0,03 | |
|
Přežití po 12 měsících (%) |
36,2* |
13,8 |
p = 0,0001 |
44,8* |
32,4 |
p = 0,0351 |
|
Střední doba přežití (měsíce) |
9,2* |
6,5 |
p = 0,0001 |
10,8* |
8,5 |
p = 0,0351 |
NA: Netýká se *: Statisticky významný rozdíl
Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. 30 % pacientů přežilo bez příznaků progrese 6 měsíců a střední doba přežití byla 9 měsíců. Střední doba do progrese nemoci byla 18 týdnů.
Kromě toho byla provedena nekomparativní studie fáze II se 304 pacienty léčenými v týdenním dávkovacím režimu dávkou 125 mg/m2 ve formě nitrožilní infuze po dobu 90 minut po 4 za sebou jdoucí týdny následovanými 2týdenní přestávkou. V těchto studiích byla střední doba do začátku progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl zjištěn při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 125 mg/m2 ve srovnání s 3týdenním dávkovacím schématem. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.
V kombinované léčbě (v první linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu):
V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem
Klinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených buď v 2týdenním dávkovacím režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním dávkovacím režimu. Při každém 2týdenním režimu po dávce koncentrátu irinotekan hydrochloridu 180 mg/m2 jedenkrát za 2 týdny, podané v den 1, následovala infuze kyseliny folinové (200 mg/m2 ve formě 2hodinové nitrožilní infuze) a 5-fluoruracilu (400 mg/m2 ve formě nitrožilního bolusu, po němž následovalo 600 mg/m2 ve formě 22hodinové nitrožilní infuze). V den 2 jsou podány kyselina folinová a 5-fluoruracil ve stejných dávkách a stejným způsobem. Při týdenním režimu po podání koncentrátu irinotekan hydrochloridu v dávce 80 mg/m2 následuje infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 ve formě
2hodinové nitrožilní infuze), a dále 5-fluoruracilu (2 300 mg/m2 ve formě 24hodinové nitrožilní infuze) po dobu 6 týdnů.
Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost koncentrátu irinotekan hydrochloridu hodnocena u 198 pacientů:
|
Kombinovaný režim (N = 198) |
Týdenní režim (N = 50) |
2týdenní režim (N = 148) | ||||
|
Irinotekan +5FU/FA |
5FU/FA |
Irinotekan +5FU/FA |
5FU/FA |
Irinotekan +5FU/FA |
5FU/FA 21,6* | |
|
Procento odpovědi (%) |
40,8* |
23,1* |
51,2* |
28,6* |
37,5* | |
|
p hodnota |
p < 0,001 |
p = 0,045 |
p = 0,005 | |||
|
Střední doba do progrese (měsíce) |
6,7 |
4,4 |
7,2 |
6.5 |
6.5 |
3,7 |
|
p hodnota |
p< 0,001 |
NS |
p = 0,001 | |||
|
Střední doba trvání odpovědi |
9,3 |
8,8 |
8,9 |
6,7 |
9,3 |
9,5 |
|
p hodnota |
NS |
p = 0,043 |
NS | |||
|
Střední doba trvání odpovědi a stabilizace (měsíce) |
8,6 |
6,2 |
8,3 |
6,7 |
8,5 |
5,6 |
|
p hodnota |
p< 0,001 |
NS |
p = 0,003 | |||
|
Střední doba do selhání léčby (měsíce) |
5,3 |
3,8 |
5,4 |
5,0 |
5,1 |
3,0 |
|
p hodnota |
p = 0,0014 |
NS |
p< 0,001 | |||
|
Střední doba přežití (měsíce) |
16,8 |
14,0 |
19,2 |
14,1 |
15,6 |
13,0 |
|
p hodnota |
p = 0,028 |
NS |
p = 0,041 | |||
5FU: 5-fluoruracil NS: statisticky nevýznamný
FA: kyselina folinová *: v souladu s analýzou populace podle protokolu
Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených koncentrátem irinotekan hydrochloridu v kombinaci s 5FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5FU/FA. Těžká neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených hydrochloridem irinotekanu v kombinaci s 5FU/FA a u 2,4 % pacientů léčených samotným 5FU/FA.
Kromě toho byla střední doba trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině užívající irinotekan hydrochlorid v kombinaci s 5FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5FU/FA (p = 0,046).
Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení nastala ve skupinách léčených irinotekan hydrochloridem konstantně později. Celkový zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv statisticky významně lepší ve skupině s kombinovanou léčbou irinotekan hydrochloridem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti kombinované léčby s irinotekan hydrochloridem bez ovlivnění kvality života.
V kombinované léčbě s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statusem genu KRAS byl 64 %.
Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:
|
Celková populace |
Populace s KRAS divokého typu | |||
|
Proměnná/statistika |
Cetuximab |
FOLFIRI |
Cetuximab |
FOLFIRI |
|
plus FOLFIRI |
(N = 599) |
plus FOLFIRI |
(N = 176) | |
|
(N = 599) |
(N = 172) | |||
|
ORR | ||||
|
% (95% CI) |
46,9 (42,9; 51,0) |
38,7 (34,8; 42,8) |
59,3 (51,6; 66,7) |
43,2 (35,8; 50,9) |
|
p hodnota |
0,0038 |
0,0025 | ||
|
PFS | ||||
|
Poměr rizika (95% CI) |
0,85 (0,726; 0,998) |
0,68 (0,501; 0,934) | ||
|
p hodnota |
0,0479 |
0,0167 | ||
CI = interval spolehlivosti
FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS = přežívání do progrese
V kombinované léčbě s bevazicumabem:
Randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III s aktivním komparátorem hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první volby metastatického karcinomu střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA znamenalo statisticky významný vzestup celkové doby přežití. Klinický prospěch, měřený celkovou dobou přežití, byl zřetelný ve všech předdefinovaných podskupinách pacientů, včetně těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, umístěním primárního tumoru, počtem zasažených orgánů a dobou výskytu metastáz. Viz též Souhrn údajů o přípravku bevacizumab. Výsledky studie AVF2107g týkající se účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.
|
AVF2107g | ||
|
Rameno 1 |
Rameno 2 | |
|
IRINOTEKAN/5FU/FA |
IRINOTEKAN/5FU/FA | |
|
+ Placebo |
+ Avastina | |
|
Počet pacientů |
411 |
402 |
|
Celková doba přežití | ||
|
Medián (měsíce) |
15,6 |
20,3 |
|
95% interval spolehlivosti |
14,29-16,99 |
18.46-24.18 |
|
Poměr rizik;)1' |
0.660 | |
|
p-hodnota |
0,00004 | |
|
Přežití bez progrese | ||
|
Medián (měsíce) |
6,2 |
10.6 |
|
Poměr rizik;) |
0.54 | |
|
p-hodnota |
<0,0001 | |
|
Podíl objektivní odpovědi | ||
|
Poměr (%) |
34,8 |
44.8 |
|
95% interval spolehlivosti |
30,2-39,6 |
39,9-49,8 |
|
p-hodnota |
0,0036 | |
|
Trvání odpovědi | ||
|
Medián (měsíce) |
7,1 |
10,4 |
|
25-75 percentil (měsíce) |
4,7-11,8 |
6,7-15,0 |
a 5 mg/kg každé 2 týdny. b V poměru ke kontrolnímu rameni.
V kombinované léčbě s kapecitabinem
Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1 000 mg/m2 po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n = 410) nebo kombinovaná léčba (n = 410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1 250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní),
irinotekanu v druhé linii (350 mg/m2 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m2 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů „intent-to-treat“ byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95% CI, 5,1-6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p = 0,0002).
Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m2 jako 30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1 000 mg/m2 dvakrát denně po dobu
2 týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m2 jako 2hodinová infuze 1. den každé
3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace „intent-to-treat“ bylo 80% (XELIRI s bevacizumabem) versus 74% (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).
V kombinované léčbě s cetuximabem _ po selhání _ předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan: Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota > 80, dostalo kombinovanou léčbu.
EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: Tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.
Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:
|
Klinická studie |
N |
ORR |
DCR |
PFS (měsíce) |
OS (měsíce) | ||||
|
n (%) |
95% |
n (%) |
95% CI |
Střední |
95% |
Střední |
95% CI | ||
|
CI |
hodnota |
CI |
hodnota | ||||||
|
Cetuximab+irinotekan | |||||||||
|
EMR 62 202- |
218 |
50 |
17,5; |
121 |
48,6; |
41 |
2,8; |
86 |
7,6; 9,6 |
|
007 |
(22,9) |
29,1 |
(55,5) |
62,2 |
43 | ||||
|
IMCLCP02- |
138 |
21 |
9,7; |
84 |
522; |
29 |
2,6; |
84 |
7,2; 10,3 |
|
9923 |
(15,2) |
22,3 |
(60,9) |
69,1 |
41 | ||||
|
Cetuximab | |||||||||
|
EMR 62 202- |
111 |
12 |
5.7; |
36 |
23,9; |
15 |
1,4; |
69 |
5,6; 9,1 |
|
007 |
(10,8) |
18,1 |
(32,4) |
42,0 |
20 | ||||
CI = interval spolehlivosti
DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
OS = celková doba přežívání PFS = přežívání do progrese
Účinnost kombinované léčby cetuximabem a irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0,91, p = 0,48).
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Intenzita hlavních toxických účinků zjištěných při léčbě koncentrátem irinotekanem hydrochloridem (např. leukoneutropenie a průjem), závisela na expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Při monoterapii byla zjištěna statisticky významná korelace mezi intenzitou hematologické toxicity (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i metabolitu SN-38.
Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1
Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jedna ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28.
Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilberťs syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z meta analýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilbert's syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (> 150 mg/m2). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven.
U pacientů homozygotních pro alelu UGT1A1*28 se doporučuje podat běžnou úvodní dávku irinotekanu. Pacienti však mají být sledováni z důvodu vzniku hematologických toxicit. U pacientů, u nichž se objevila hematologická toxicita na základě dřívější léčby, je třeba zvážit podání snížené úvodní dávky irinotekanu. Přesná snížená úvodní dávka u této populace pacientů není známá a jakékoli následné změny dávkování mají být učiněny na základě tolerance léčby pacientem (viz bod 4.2 a 4.4).
V současné době nejsou dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti týkajícího se klinického přínosu genotypizace UGT1A1.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
V klinické studii fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 až 750 mg/m2 vždy jednou za tři týdny, měl irinotekan dvoufázový nebo třífázový eliminační profil. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m2 a distribuční objem za ustáleného stavu byl 157 l/m2. Střední plazmatický poločas v první fázi třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze 14,2 hodiny. Eliminace SN-38 z plazmy byla dvoufázová se středním eliminačním poločasem poslední fáze 13,8 hodin. Střední vrcholové koncentrace irinotekanu a SN-38 v plazmě, jichž se dosáhlo na konci infuze doporučené dávky 350 mg/m2, byly 7,7 ^g/ml respektive 56 ng/ml, s odpovídajícími hodnotami pod křivkou (AUC) rovnými 34 ^g.h/ml a 451 ng.h/ml. Obecně byla u SN-38 byla pozorována značná variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s kolorektálním karcinomem s metastázemi léčených podle různých režimů a různými dávkami ve studiích fáze II. Farmakokinetické parametry, odhadnuté pro model se třemi kompartmenty, byly podobné těm, jež byly zjištěny ve studii fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stoupají proporcionálně s dávkou podaného CPT-11; jejich farmakokinetika nezávisí na počtu předchozích cyklů a na léčebném režimu.
In vitro byla vazba proteinu v plazmě pro irinotekan přibližně 65% a pro SN-38 přibližně 95%.
Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14C značenou látkou prokázaly, že více než 50 % intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči.
Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:
• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.
• Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového kruhu s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz bod 4.5).
Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.
Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5- a 3násobkem horní hranice normálního rozmezí. U těchto pacientů dávka irinotekanu 200 mg/m2 vede kplazmatické expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m2 u pacientů s normálními parametry jaterních funkcí.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ukázalo se, že irinotekan a SN-38 mají mutagenní účinky in vitro v testu chromozomové aberace na buňkách CHO i v mikronukleovém testu in vivo u myší. Při Amesově testu se však ani u jedné z těchto látek žádný mutagenní potenciál neprojevil.
U potkanů, jimž se jednou týdně po 13 týdnů podávala maximální dávka 150 mg/m2 (méně než polovina doporučené dávky u člověka), nebyly v období do 91. týdne od konce podávání hlášeny žádné nádory spojené s léčbou.
Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekan hydrochloridu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii.
Závažnost těchto příznaků byla vázaná na dávku a příznaky byly reverzibilní.
Reprodukce
Irinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávka u člověka. U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility. Tento příznak nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat snížení životaschopnosti plodu a zvýšení behaviorálních abnormalit.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sorbitol (E 420)
Kyselina mléčná
Hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivy s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Doba použitelnosti neotevřených lahviček je 2 roky.
Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok musí být naředěn ihned po otevření.
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po naředění 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% glukosy na dobu 24 hodin při pokojové teplotě nebo též po naředění roztokem 5% glukosy na dobu 48 hodin při teplotě 2-8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Irinotecan Teva 40 mg/2ml, koncentrát:
Hnědá skleněná lahvička 2 ml nebo 5 ml s bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s červeným polypropylenovým krytem.
Irinotecan Teva 100 mg/5ml, koncentrát:
Hnědá skleněná lahvička 5ml nebo 8ml s bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s modrým polypropylenovým krytem.
Irinotecan Teva 300 mg/15 ml, koncentrát:
Hnědá skleněná lahvička 20R s bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem se žlutým polypropylenovým krytem.
Irinotecan 500 mg/25 ml, koncentrát:
Hnědá skleněná lahvička 25R nebo 37ml s bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem se žlutým polypropylenovým krytem.
Velikost balení: 1 nebo 5 lahviček v balení.
Lahvičky mohou být uložené v ochranném obalu.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Stejně jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml a zacházení s ním nutná zvýšená opatrnost. Požaduje se použití ochranných brýlí, masky a rukavic. Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytostatiky.
Jestliže se koncentrát irinotekanu nebo infuzní roztok dostane do styku s pokožkou, musí se zasažené místo okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Dojde-li ke kontaktu koncentrátu irinotekanu nebo infuzního roztoku se sliznicemi, musí se okamžitě opláchnout vodou.
Příprava k podání nitrožilní infíize:
Stejně jako jiné injekční látky, MUSÍ BÝT PŘÍPRAVEK IRINOTECAN TEVA 20 MG/ML NAŘEDĚN ASEPTICKY (viz bod 6.3).
Jestliže se v lahvičce nebo po naředění objeví jakákoli sraženina, musí se přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro likvidaci cytotoxických látek.
Za aseptických podmínek natáhněte požadovaný objem přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml z lahvičky kalibrovanou injekční stříkačkou a vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo láhve, která obsahuje buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% glukosu. Infuze by měla být důkladně promíchána otáčením v ruce.
Likvidace:
Všechen materiál použitý ke zředění a podávání se musí zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
44/354/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18.6.2008
Datum posledního prodloužení registrace: 31.3.2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
28.8.2013
19/19