Irinotecan Kabi 20 Mg/Ml

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls46398/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Kabi 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Roztok obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg/ml (ekvivalent irinotecanum 17,33 mg/ml).

Jedna lahvička o objemu 2 ml obsahuje 40 mg; jedna lahvička o objemu 5 ml obsahuje 100 mg; jedna lahvička

o objemu 15 ml obsahuje 300 mg a jedna lahvička o objemu 25 ml obsahuje 500 mg irinotecani

hydrochloridum trihydricum.

Obsahuje také sorbitol.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Světle žlutě zbarvený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotekan je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:

• v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění

• jako samostatný léčivý přípravek u pacientů, u nichž došlo k selhání předchozí léčby obsahující 5-fluorouracil

• v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem v první linii léčby u pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a rekta.

• V kombinaci s cetuximabem je indikován u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR, Epidermal Growth factor receptor) a vykazujícím gen KRAS divokého typu, kteří jsou bez předchozí léčby metastatického onemocnění či u nichž selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan (prosím,viz bod 5.1).

• v kombinaci s kapecitabinem s nebo bez bevacizumabu je indikován k léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Irinotecan Kabi 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku se aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování

Vmonoterapii (pro dříve léčeného _pacienta)

Doporučené dávkování irinotekanu je 350 mg/m² podané jako nitrožilní infuze po dobu 30 až 90 minut každé tři týdny (viz body 4.4 a 6.6).

Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou byly hodnoceny s následujícím schématem (viz bod 5.1):

• Irinotekan s 5FU/FA každé 2 týdny

Doporučená dávka přípravku Irinotecan Kabi je 180 mg/m² podaná jednou každé 2 týdny jako nitrožilní infuze po dobu 30 až 90 minut a následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5- fluorouracilem.

Dávkování a způsob podání společně s cetuximabem je uvedeno v SPC tohoto léčivého přípravku.

Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jaká byla podávána v posledních cyklech předchozí léčby zahrnující irinotekan. Irinotekan se nesmí podávat dříve než za 1 hodinu po ukončení infuze cetuximabu.

Dávkování a způsob podání bevacizumabu je uvedeno v SPC tohoto přípravku.

Pro dávkování a způsob podání v kombinaci s kapecitabinem si prosím přečtěte bod 5.1 a příslušné body souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Úprava dávky:

Irinotekan se má podávat po odpovídající úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0 nebo 1 stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a poté, co průjem související s léčbou zcela ustoupí.

Na začátku následné infuzní terapie by měla být dávka irinotekanu a případně 5FU snížena dle nejhoršího stupně nežádoucích účinků pozorovaných při předchozí infuzi. Léčba se má odložit o 1 až 2 týdny, aby se umožnila rekonvalescence z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

S následujícími nežádoucími účinky je třeba snížit dávku o 15 až 20 % u irinotekanu a/nebo případně u 5FU:

• hematologická toxicita (neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3 až 4 a teplota stupeň 2 až 4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)),

• nehematologická toxicita (stupeň 3 až 4).

Doporučené dávkování cetuximabemu pokud je podáván současně s irinotekanem se musí řídit informacemi uvedenými v SPC tohoto přípravku.

Dávkování bevacizumabu pokud je podáván v kombinaci irinotekan/5FU/FA se musí řídit informacemi uvedenými v SPC tohoto přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem je pro pacienty starší 65 let (včetně) dle souhrnu údajů o

přípravku pro kapecitabin doporučeno snížení zahajovací dávky kapecitabinu na 800 mg/m² dvakrát denně. Viz

také doporučení pro úpravu dávky při podávání v kombinovaném režimu v souhrnu údajů o přípravku pro

kapecitabin.

Trvání léčby:

Léčba přípravkem Irinotecan Kabi by měla pokračovat do vymizení objektivních známek progrese choroby nebo neakceptovatelné toxicity.

Zvláštní populace:

Pacienti s poruchou jater: V monoterapii: Hladina bilirubinu v krvi (až 3-násobek horní hranice normy (HHN)) u pacientů se stavem tělesné výkonnosti < 2 by měla určit výchozí dávku přípravku Irinotecan Kabi. U těchto pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem delším než 50% je clearance irinotekanu snížená (viz bod 5.2), a proto je riziko hematologické toxicity zvýšené. U této populace pacientů je proto třeba provádět týdenní sledování úplného krevního obrazu.

• U pacientů s hladinou bilirubinu až 1,5 násobku horní hranice normy (HHN) je doporučená dávka irinotekanu 350 mg/m².

• U pacientů s hladinou bilirubinu od 1,5 do 3 násobku horní hranice normy je doporučená dávka irinotekanu 200 mg/m².

• Pacienti s hladinou bilirubinu nad 3 násobkem horní hranice normy by neměli být irinotekanem léčeni (viz body 4.3 a 4.4).

Nejsou k dispozici data týkající se pacientů s jaterním poškozením léčených přípravkem Irinotecan Kabi v kombinaci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Irinotekan není doporučen pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz body 4.4 a 5.2).

Starší lidé: U starších osob nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie. Dávka by však měla být zvolena u této populace opatrně vzhledem k jejich vyšší frekvenci snížených biologických funkcí. Tato populace by měla být intenzivněji sledována (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

• Chronické zánětlivé onemocnění střev anebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).

• Anamnéza těžkých reakcí přecitlivělosti na trihydrát irinotekan-hydrochloridu nebo na některou z

pomocných látek přípravku Irinotecan Kabi.

• Těhotenství a kojení (viz body 4.4 a 6.6).

• Bilirubin > 3-násobek horní hranice normy (viz bod 4.4).

• Těžké selhání kostní dřeně.

• Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace

• Současné používání třezalky (viz bod 4.5)

Další kontraindikace týkající se podání s cetuximabem, bevacizumabem nebo kapecitabinem jsou uvedeny v SPC těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití přípravku Irinotekan Kabi by mělo být omezeno na zařízení specializované v podávání cytotoxické chemoterapie a měl by se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v použití protinádorové chemoterapie.

Dle charakteru a incidence nežádoucích účinků bude přípravek Irinotecan Kabi předepsán pouze v následujících případech po zvážení očekávaného přínosu proti možným terapeutickým rizikům:

• u pacientů s rizikovým faktorem, zejména těch se stavem tělesné výkonnosti dle WHO = 2.

• u několika vzácných případů, kde pacienti pravděpodobně nebudou dodržovat doporučení týkající se nežádoucích účinků (potřeba okamžité a dlouhodobější léčby průjmu v kombinaci s vysokým příjmem tekutin při vzniku pozdního průjmu). Pro takové pacienty je doporučen striktní nemocniční dohled.

Je-li přípravek Irinotecan Kabi používán v monoterapii, je obvykle předepsán podle třítýdenního dávkovacího režimu. Nicméně týdenní dávkovací režim (viz bod 5) je možné zvážit u pacientů, kteří mohou potřebovat důkladnější sledování nebo kteří jsou vystaveni obzvlášť velkému riziku těžké neutropenie.

Pozdní průjem

Pacienti by měli znát rizika pozdního průjmu, který se objevuje více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Kabi a kdykoliv před následujícím cyklem. V monoterapii byl střední čas do objevení první tekuté stolice 5 dnů po infazi přípravku Irinotecan Kabi. Pacienti by měli rychle informovat svého lékaře o jeho vzniku a okamžitě začít odpovídající terapii.

Pacienti se zvýšeným rizikem průjmu jsou ti, kteří podstoupili radioterapii abdominální nebo pánevní oblasti, pacienti s výchozí hyperleukocytózou, pacienti se stavem tělesné výkonnosti dle WHO > 2 a ženy. Pokud není správně léčen, může být průjem život ohrožující, zejména v případě, že se jedná současně o pacienty s neutropenií.

Jakmile se objeví první tekutá stolice, musí pacienti začít pít velké množství nápojů obsahujících elektrolyty a musí být okamžitě zahájena odpovídající protiprůjmová léčba. Tato protiprůjmová léčba bude předepsána oddělením, kde byl přípravek Irinotecan Kabi předepsán. Po propuštění z nemocnice by měli pacienti obdržet předepsaný léčivý přípravek, aby mohli léčit průjem okamžitě, jakmile se objeví. Dále musí informovat svého lékaře nebo oddělení podávající přípravek Irinotecan Kabi, pokud se průjem objeví.

Současně podávaná doporučená léčba proti průjmu se skládá z vysokých dávek loperamidu (4 mg první dávka a pak 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba by měla pokračovat po dobu 12 hodin po poslední tekuté stolici a neměla by se upravovat. Za žádných okolností by se neměl loperamid podávat více než 48 následujících hodin v těchto dávkách, z důvodu nebezpečí vzniku paralytického ileu, ani ne méně než 12 hodin.

Kromě protiprůjmové léčby je třeba podávat profylakticky širokospektrá antibiotika v případě průjmu spojeného s těžkou neutropenií (počet neutrofilů <0,5 x 10⁹/l, např. <500 buněk/mm³).

Vedle antibiotické terapie je doporučena hospitalizace pro léčbu průjmu v následujících případech:

- průjem spojený s teplotou,

- těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci),

- průjem trvající déle než 48 hodin po úvodní vysokodávkové léčbě loperamidem.

Loperamid by se neměl podávat profylakticky, dokonce ani u pacientů, u niž se objevil pozdní průjem v předchozích cyklech.

U pacientů, kteří trpí těžkým průjmem, se doporučuje snížit dávku v následných cyklech (viz bod 4.2). Hematologie

Během léčby přípravkem Irinotecan Kabi je doporučeno pravidelné týdenní monitorování úplného krevního obrazu. Pacienti by měli znát riziko neutropenie a význam teploty. Febrilní neutropenie (teplota >38 °C a počet neutrofilů <1,0 x 10⁹ /l např. <1,000 buněk/mm³) by měla být urgentně léčena v nemocnici pomocí širokospektrých intravenózních antibiotik.

U pacientů, kteří trpí těžkou hematologickou poruchou se doporučuje snížit dávku při následném podání (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity. U pacientů s těžkým průjmem je třeba provést kompletní vyšetření krevního obrazu.

Pacienti se sníženou aktivitou uridin difosfát glukuronosyltransferázy (UGTIAI)

SN-38 je metabolizován UGT1A1 na SN-38 glukouronid. U osob s vrozeným deficitem UGT1A1 (Crigler-Najjar syndrom typu 1 nebo 2 nebo osoby které jsou homozygotní pro UGT1A1 *28 alelu [Gilbertův syndrom]) je zvýšené riziko toxicity irinotekanu. U těchto pacientů by mělo být zváženo snížení počáteční dávky.

Jaterní poškození

Na začátku a před každým cyklem by se měly provést jaterní testy.

U pacientů s hladinou bilirubinu 1,5 až 3 násobek normy je třeba provádět každý týden kompletní vyšetření krevního obrazu vzhledem k poklesu clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a tím zvýšeného rizika hematologické toxicity v této populaci. Ohledně pacientů s hladinou bilirubinu nad 3-násobek horní hranice normy viz bod 4.3.

Nevolnost a zvracení

Před každou léčbou přípravkem Irinotecan Kabi je doporučena profylaktická léčba antiemetiky. Nevolnost a zvracení byly udávány velmi často. Pacienti se zvracením spojeným s pozdním průjmem by měli být hospitalizováni z důvodu léčby co nejdříve.

Akutní cholinergní syndrom

Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné příznaky, jako je pocení, abdominální křeče, slzení, mióza a salivace), je třeba aplikovat atropinsulfát (0,25 mg subkutánně), pokud neexistuje klinická kontraindikace (viz bod 4.8). U

5/23

pacientů s astmatem je třeba opatrnosti. U pacientů, u nichž se vyskytl akutní a těžký cholinergní syndrom, je doporučeno profylaktické podání atropinsulfátu spolu s následnými dávkami irinotekanu.

Poruchy dýchání

Intersticiální plicní choroba prezentující se jako plicní infiltráty je během léčby irinotekanem vzácná. Intersticiální plicní choroba může být fatální. Rizikové faktory, které jsou možná spojené s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují použití pneumotoxických léčivých přípravků, radioterapie a kolonie stimulujících faktorů. Pacienti s rizikovými faktory by měli být důkladně sledováni s ohledem na respirační příznaky před a během léčby irinotekanem.

Starší lidé

Vzhledem k vyšší frekvenci snížených biologických funkcí, zejména jaterní funkce, u starších pacientů, by měla být volba dávky irinotekanu u této populace opatrná (viz bod 4.2).

Pacienti se střevní obstrukcí

Pacienti nesmí být léčeni pomocí irinotekanu do ústupu střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U této populace nebyly provedeny žádné studie. (viz bod 4.2 a 5.2).

Ostatní

Vzhledem k tomu, že tento lék obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by tento přípravek neměli užívat. Vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo cirkulačního selhání byly pozorovány u pacientů, u nichž se objevily epizody dehydratace spojené s průjmem anebo zvracením nebo sepsí. Antikoncepční opatření je třeba používat během a minimálně tři měsíce po ukončení léčby.

Současné podávání irinotekanu spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem enzymu CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se jí vyhnout (viz bod 4.5)

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory není možné vyloučit. Vzhledem k tomu, že má irinotekan anticholinesterázovou aktivitu, léky s anticholinesterázovou aktivitou mohou prodloužit neuromuskulární blokádu suxamethonia a neuromuskulární blokádu nedepolarizujících léčivých přípravků může být antagonizována.

Mnohé studie ukázaly, že současné podávání CYP3A-indukujících antikonvulziv (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede k snížené expozici irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a sníženým farmakodynamickým účinkům.

Účinky takových antikonvulziv se odrazily snížením plochy pod křivkou SN-38 a SN-38G o 50% nebo více. Indukce enzymů cytochromu P450 3A, zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece pak mohou hrát dále úlohu ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitům.

Studie ukázala, že současné podávání ketokonazolu vedlo ve snížení plochy pod křivkou APC o 87% a zvýšení plochy pod křivkou u SN-38 o 109% ve srovnání se samostatným podáváním irinotekanu.

Opatrnosti je třeba u pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které inhibují (např. ketokonazol) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) lékový metabolismus cestou cytochromu P450 3A4. Současné podávání irinotekanu spolu s inhibitory/induktory této metabolické cesty může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se jí vyhnout (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n=5), v níž byl irinotekan 350 mg/m² podáván současně s třezalkou (Hypericum perforatum) 900 mg byl pozorován 42 % pokles plazmatické koncentrace účinného metabolitu irinotekanu, SN-38.

Třezalka snižuje plazmatické hladiny SN-38. Z tohoto důvodu by neměla být třezalka podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluorouracilu / kyseliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Nejsou k dispozici údaje o tom, že bezpečnost irinotekanu je ovlivněna cetuximabem nebo naopak.

Podle výsledků jedné studie byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5FU/FA samotný a u pacientů užívajících irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem. Koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu byly analyzovány v podskupinách pacientů (přibližně 30 v jednom léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly průměrně o 33% vyšší u pacientů , kteří dostávali irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem ve srovnání s irinotekan/5FU/FA samotným. Vzhledem k vysoké variabilitě a omezenému počtu vzorků není jasné zda pozorované zvýšení hladiny SN-38 bylo způsobeno bevacizumabem. Došlo k malému zvýšení výskytu nežádoucích účinků, a sice průjmu a leukopenie.. Snížení dávky irinotekanu bylo více hlášeno u pacientů užívajících irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.

U pacientů, u kterých došlo k výskytu těžkého průjmu, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotecanu, by měla být dávka irinotekanu upravena tak, jak je uvedeno v bodu 4.2.

4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství

Nejsou k dispozici informace o použití Irinotecanu Kabi u těhotných žen.

.Irinotekan byl embryotoxický, fetotoxický a teratogenní u králíků a potkanů. Proto se nesmí Irinotekan Kabi používat během těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku, které dostávají Irinotekan Kabi, by měly být instruovány, aby se vyhýbaly otěhotnění a aby informovaly ošetřujícího lékaře okamžitě, pokud k tomu dojde (viz body 4.3 a 4.4).

Laktace

U laktujících potkanů byl ¹⁴C-irinotekan detekován v mléce. Není známo, je-li irinotekan vylučován do lidského mléka. Z důvodu možnosti nežádoucích účinků u kojenců je proto třeba kojení přerušit v průběhu léčby přípravkem Irinotecan Kabi (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti by měli být varováni na možnost závratí nebo poruch zraku, které se mohou objevovat do 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Kabi, a měli by být poučeni, aby neřídili a nepoužívali stroje v případě, že se tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se vztahují k irinotekanu. Neexistují žádné průkazné údaje o tom, že by cetuximab ovlivňoval bezpečnost irinotekanu a naopak. V kombinaci s cetuximabem byly zaznamenány další nežádoucí účinky, ty které jsou očekávané u cetuximabu (např. akneiformní vyrážka 88%). Informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem jsou uvedeny pouze v souhrnu údajů o přípravku cetuximab.

Informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s bevacizumabem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku bevacizumab.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, pozorované vedle nežádoucích účinků pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorované s vyšší četností v porovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnují:

Velmi časté, nežádoucí účinky všech stupňů: trombóza/embolie;

Časté, nežádoucí účinky všech stupňů:hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt myokardu;

Časté, nežádoucí účinky stupně 3 a 4: febrilní neutropenie

Kompletní informace o nežádoucích účincích kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem pozorované vedle nežádoucích účinků pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorované s vyšší četností v porovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnují:

Časté, nežádoucí účinky stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze, srdeční ischemie/infarkt myokardu.

Kompletní informace o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

Následující možné nežádoucí účinky, které jsou pravděpodobně související s podáváním irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů při doporučené dávce 350 mg/m² v monotoreapii a u 145 pacientů léčených irinotekanem v kombinované terapii s 5FU/FA ve schématu po 2 týdnech s doporučenou dávkou 180 mg/m².

Nejzávažnější a/nebo nejčastější nežádoucí účinky irinotekanu v monoterapii nebo v kombinované terapii byly gastrointestinální (průjem, nevolnost, zvracení, zácpa), hematologické (neutropenie, anémie, trombocytopenie), horečka, astenie, akutní cholinergní syndrom, infekce a alopecie.

Frekvence v následující tabulce jsou definovány pomocí následující konvence: velmi častý (>l/10); častý (>l/100 až <l/10); méně častý (> l/l000 až 1/100); vzácný (>l/10000 až 1/1000); velmi vzácný (<1/10000).

Další podrobnosti jsou uvedeny v této tabulce.

MedDRA

Třídy

orgánových

systémů

Velmi časté (>1/10)

Časté (>l/100 až <1/10)

Méně časté (>l/l000 až <1/100)

Vzácné

(>1/10000

až

<1/1,000)

Velmi

(<1/10,000)

Gastrointestinální poruchy

Monoterapie

- Průjem¹

- Bolesti břicha

- Těžká nevolnost

- Těžké zvracení

- Mucozitida

- Zácpa²

- Pseudo-

membranozní

kolitida

- Střevní

obstrukce

- Ileus

- Gastrointestináln

í krvácení

- Kolitida³

- Střevní perforace

Kombinován á terapie	- Průjem¹ - Bolesti břicha - Mucozitida	- Těžká nevolnost - Těžké zvracení - Zácpa²	Pseudomembrano zní kolitida - Střevní obstrukce - Ileus - Gastrointestinál ní krvácení	- Kolitida³ - Střevní perforace
Poruchy krve a lymfatického systému
Monoterapie	- Neutropenie - Anémie	- Neutropenie s teplotou - Trombocytopenie
Kombinován á terapie	- Neutropenie - Anemie - Trombocytopenie	- Neutropenie s horečkou			Autoimunní trombocytopeni e
Celkové poruchy a reakce v místě		aplikace
Monoterapie	- Horečka	- Akutní cholinergní syndrom - Těžká astenie	- Reakce v místě infuze
Kombinován á terapie		- Akutní cholinergní syndrom - Těžká astenie - Horečka⁴
Infekce a infestace
Monoterapie	- Epizody infekce⁵
Kombinovan á terapie		- Epizody infekce⁵
Poruchy metabolismu a výživy
Monoterapie	- Dehydratace⁶	- Anorexie
Kombinovan á terapie	- Dehydratace⁶ - Anorexie
Cévní poruchy
Monoterapie			-Hypotenze' -Kardiocirkulační	Hypertenze
Kombinovan á terapie			selhání⁷
Poruchy ledvi	n a močových cest
Monoterapie			- Renální insuficience⁷
Kombinovan á terapie			- Renální insuficience⁷
Respirační, hrudní aporuchy mediastinální
Monoterapie	- Dušnost		- Inter- ticiální plicní choroba
Kombinovan á terapie		- Dušnost	- Inter- ticiální plicní choroba
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Monoterapie	- Alopecie		- Kožní reakce
Kombinovan á terapie
Poruchy imunitního systému
Monoterapie			-Alergické reakce	- Anafylaktické reakce
Kombinovan á terapie

Vyšetření
Monoterapie		- Zvýšení sérových transamináz - Zvýšené sérové alkalické fosfatázy - Zvýšené sérového bilirubinu - Zvýšení sérového kreatininu	- Hypokalemie - Hyponatremie	Zvýšení amylázy a/nebo lipázy
Kombinovaná terapie	- Zvýšení sérové ALT (stupeň 1 a 2) - Zvýšení sérové AST (stupeň 1 a 2) - Zvýšení sérové alkalické fosfatázy (stupeň 1 a 2) - Zvýšení sérového bilirubinu (stupeň 1 a 2)	- Zvýšení sérového bilirubinu (stupeň 3)
Poruchy nervového systému
Monoterapie				Přechodné
Kombinovaná terapie				poruchy řeči

*Může být závažný, pozdní a spojený s horečkou.

² Související s irinotekanem anebo loperamidem.

³Včetně tyflitidy a ischemické nebo ulcerózní kolitidy.

⁴ Horečka bez infekce nebo těžké neutropenie.

⁵ S nebo bez těžké neutropenie.

⁶ Běžně související s průjmem a/nebo zvracením.

⁷V důsledků dehydratace spojené s průjmem anebo zvracením nebo sepsí.

Gastrointestinální poruchy Pozdní průjem

Průjem (který se objevuje více než 24 hodin po podání) je dávku limitující toxicita přípravku Irinotecan Kabi.

V monoterapii

Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržují doporučení pro léčbu průjmu. Z hodnotitelných cyklů mělo 14 % těžký průjem. Střední čas do objevení se první tekuté stolice byl 5 dnů po infuzi přípravku Irinotecan Kabi.

V kombinované terapii

Těžký průjem byl pozorován u 13,1% pacientů, kteří dodržují doporučení pro léčbu průjmu. Z hodnotitelných cyklů mělo 3,9 % těžký průjem.

Byly hlášeny vzácné případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž byl jeden prokázán bakteriologicky

(Clostridium difficile).

Nausea a zvracení

V monoterapii:

Nausea a zvracení byly závažné asi u 10% pacientů léčených antiemetiky.

V kombinované terapii:

Závažná nausea a zvracení se vyskytly ojediněle (u 2,10% a 2, 8% pacientů)

Dehydratace:

Bylo referováno o případech dehydratace obvykle spojených s průjmy a/nebo zvracením U pacientů, u nichž se objevila dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením byly výjimečně pozorovány případy renální insuficience , hypotenze nebo kardiovaskulárního selhání.

Jiné gastrointestinální poruchy

Zácpa byla pozorována po irinotekánu a/nebo loperamidu:

• v monoterapie: u méně než 10% pacientů

• v kombinované terapie: u 3,4% pacientů

Byly popsány nepočetné případy střevní obstrukce, ileu nebo krvácení do gastrointestinálního ústrojí a výjimečné případy kolitidy včetně zánětu céka, ischemické nebo ulcerózní kolitidy. Vzácně došlo také ke střevní perforaci. Ostatní účinky byly mírné a zahrnují anorexii, bolest břicha a mukozitidu. Vzácné jsou případy asymptomatické nebo symptomatické pankreatitidy spojené s terapií irinotekanem.

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie je dávku limitující toxický účinek. Neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní. Průměrný počet dnů do dosažení nejnižší očekávané hranice počtu (nadiru) neutrofilů byl 8 dnů bez ohledu na použití monoterapie nebo kombinované terapie.

V monoterapii:

Neutropenie byla sledována u 78,7% pacientů a byla tě žká (poč et neutrofilů <0,5 x 10⁹/l, např. <500 buně k/mm3) u 22,6 % pacientů. Z hodnocených cyklů mělo 18% případů počet neutrofilů nižší než 1,0 x 10⁹/l (<1,000 buněk/mm3) včetně 7,6%, u nichž byl počet neutrofilů <0,5 x 109/l (<500 buněk/mm3).

Návratu do výchozího stavu bylo obvykle dosaženo do 22. dne.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a u 1,7 % cyklů.

Epizody infekce se objevovaly asi u 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií asi u 5,3 % pacientů (1,1% cyklů) a způsobily smrt u 2 případů.

Anemie byla hlášena asi u 58,7 % pacientů (8% s hemoglobinem <80 g/l a 0,9% s hemoglobinem <65

g/l).

Trombocytopenie (<100 x 10⁹/l, např. <100,000 buněk/mm3) byla zaznamenána u 7,4% pacientů a 1,8% cyklů, 0,9% s počtem trombocytů <50 x 10⁹/l (<50,000 buněk/mm3) a 0,2% cyklů.

Téměř u všech pacientů došlo k návratu do výchozího stavu do 22. dne.

V kombinované terapii

Neutropenie byla zaznamenána u 82,5% pacientů, tě žký stav byl u 9,8% pacientů (poč et neutrofilů <0,5 x 10⁹/l, např. <500 buně k/mm³)

Z hodnocených cyklů mělo 67,3% počet neutrofilů nižší než 1,0 x 10⁹/l (<1,000 buněk/mm3) , včetně 2,7% s počtem neutrofilů nižším než 0,5 x 10⁹/l, např. <500 buněk/mm3.

Návratu do výchozího stavu bylo obvykle dosaženo během 7 až 8 dnů.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a u 0,9 % cyklů.

Epizody infekce se objevovaly asi u 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropénií asi u 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů) a způsobily smrt u jednoho případu.

Anemie se objevila u 97,2% pacientů (2,1% s hemoglobinem <80 g/l).

Trombocytopenie (<100 x 10⁹/l, např. <100,000 buněk/mm3) byla zjištěna u 32,6% pacientů a 21,8% cyklů. Nebyla zaznamenána těžká trombocytopenie (<50 x 10⁹/l, např. <50,000 buněk/mm3).

V období po uvedení na trh byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti destičkám. INFEKCE A INFESTACE

Málo časté případy renální insuficience, hypotenze nebo poruchy kardiovaskulárního oběhu se objevily u pacientů, kteří měli sepsi. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Akutní cholinergní syndrom

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v monoterapii a u 1,4 % pacientů léčených v kombinované terapii. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé jiné příznaky, jako je bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, malátnost, závrať, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění, které se objevují během nebo v průběhu prvních 24 hodin po infuzi irinotekanu. Tyto symptomy vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Těžká astenie se objevila u méně než 10% pacientů léčených monoterapií a u 6,2 % pacientů léčených kombinovanovanou terapií Nebyl jasně stanoven příčiný vztah k irinotekanu. Horečka bez infekce a bez těžké neutropenie se objevila u 12% pacientů léčených monoterapií a u 6,2 % pacientů léč ených kombinovanou terapií

Méně často bylo referováno o mírných reakcích v místě vpichu infuze.

SRDEČNÍ PORUCHY

Vzácně bylo referováno o hypertenzi během nebo po infuzi.. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně se běhemjéčby irinotekanem vyskytuje intersticiální plicní choroba prezentující se jako plicní infiltráty. Časné účinky, jako je dušnost, byly také hlášeny (viz část 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie byla velmi častá a reverzibilní. Méně časté byly mírné kožní reakce. PORUCHY IMUNITNÍHO SYSTÉMU

Bylo referováno o málo častých alergických reakcích a vzácně o anafylaktických/anafyloidních reakcích.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Byly hlášeny časné účinky, jako je svalová kontrakce, křeče nebo parestezie.

Laboratorní testy

V monoterapii, bylo pozorováno přechodné, mírné až středně silné zvýšení hladin buď transamináz, alkalických fosfatáz nebo bilirubinu u 9,2%, 8,1% a 1,8% pacientů respektivně, při absenci progresivních metastáz v játrech. U 7,3% pacientů bylo pozorováno přechodné, mírné nebo středně silné zvýšení hladiny kreatininu.

V kombinované terapii bylo pozorováno přechodné zvýšení hladin (stupeň l a 2 ) buď SGPT, SGOT, alkalických fosfatáz nebo bilirubinu u 15%,11%, 11% a 10% pacientů respektivně, při absenci progresivních metastáz v játrech. Stupeň 3 byl přechodně pozorován u 0%,0%, 0%, a 1% pacientů respektivně. 4 stupeň nebyl pozorován. Velmi vzácně bylo referováno o zvýšeném množství amylázy a lipázy.

Vzácně bylo referováno o hypokalémii a hyponatremii většinou ve vztahu s průjmy a zvracením.

Poruchy nervového systému

Jsou velmi vzácné postmarkentingové zprávy o přechodné poruše řeči spojené s infuzí irinotekanu.

4.9 Předávkování

Vyskytly se zprávy o předávkování při dávce, přibližně do dvojnásobku doporučené terapeutické dávky, které může být fatální. Nejvýznamnější hlášené nežádoucí reakce byly těžká neutropenie a těžký průjem. Neexistuje žádné specifické antidotum pro irinotekan. Maximální podpůrná léčba by měla být zavedena pro prevenci dehydratace v důsledku průjmu a pro léčbu jakékoliv infekční komplikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika. ATC kód: L01XX19 Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jde o protinádorovou látku, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, o němž bylo zjištěno, že je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a má výraznější cytotoxický účinek než irinotekan proti různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím. Inhibice DNA topoisomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje léze jednořetězcové DNA, které blokují DNA replikační vidlici a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je nezávislá na čase a že je specifická pro S fázi.

In vitro nebylo zjištěno, že by irinotekan a SN-38 byly významně rozpoznávány P- glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické aktivity proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má dále širokou protinádorovou účinnost in vivo proti myším nádorovým modelům (duktální adenokarcinom pankreatu P03, adenokarcinom prsu MA16/C, adenokarcinom tlustého střeva C38 a C51) a proti lidským xenoimplantátům (adenokarcinom tlustého střeva Co-4, adenokarcinom prsu Mx-1, adenokarcinomy žaludku ST-15 a SC-16). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-glykoprotein MDR (vincristin a doxorubicin rezistentní P388 leukemie).

Vedle protinádorové aktivity irinotekanu je nejvýznamnější farmakologický účinek irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje.

V kombinované terapii první volby metastazujícího kolorektálního karcinomu

V kombinované terapii s folinovou kyselinou a 5-fluorouracilem

Klinická studie fáze III byla provedena na 385 dosud neléčených pacientech s mestastazujícím kolorektálním karcinomem, léčených buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu.

Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl 1. den podáván irinotekan v dávce 180 mg/m² každé 2 týdny a poté následovala infuze kyseliny folinové (intravenózní infuze 200 mg/m² po dobu 2 hodin) a 5-fluorouracilu (intravenózní bolus 400 mg/m² následovaný intravenózní infuzí 600 mg/m² po dobu 22 hodin). 2. den byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracil ve stejné schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m^{2 a} následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m² fermou 2 hodinové intravenózní infuze) a pak 5-fluorouracilem (2300 mg/m² podáno jako 24 hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.

Ve studii kombinované terapie s 2 režimy popsanými výše byla účinnost přípravku irinotekan hodnocena u 198 léčených pacientů:

	Kombinované režimy (n=198)		Týdenní schéma (n=50)		2týdenní schéma (n=148)
	Irinotekan +5FU/FA	5FU/FA	Irinotekan +5FU/FA	5FU/FA	Irinotekan +5FU/FA	5FU/FA
Procento odpovědí (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p hodnota	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Medián doby do progrese (měsíce)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p hodnota	p<0,001		NS		p=0,001
Medián doby trvání odpovědi (měsíce)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p hodnota	NS		p=0.043		NS
Medián doby trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p hodnota	p<0,001		NS		p=0,003
Medián doby do selhání léčby (měsíce)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p hodnota	p=0,0014		NS		p<0,001

Medián doby přežití (měsíce)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p hodnota	p=0,028		NS		p=0,041

5FU : 5-fluorouracil FA : kyselina folinová NS : nevýznamné *: dle protokolu populační analýzy

U týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA oproti 25,6 % pacientů léčených samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (počet neutrophilů <0,5 x 10⁹/l, např. <500 buněk/mm3) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených samotným 5FU/FA.

Dále pak, medián doby do trvalého zhoršení celkového stavu byl významně vyšší u skupiny pacientů léčených irinotekanem než u skupiny léčené samostatnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).

Kvalita života byla hodnocena v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Čas do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní stav/kvalita života bylo trochu lepší u skupiny s irinotekanem, i když nebyl významný a ukazoval, že účinnost irinotecknu v kombinaci je efektivní, aniž by ovlivňovala kvalitu života.

V kombinované terapii s bevacizumabem

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastázujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5FU/FA vedlo ke statisticky signifikantnímu zvýšení celkové doby přežití.Klinický přínos, měřený jako celkové přežití byl viditelný u všech předem vybraných podskupin pacientů, včetně pacientů definovaných podle věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního nádoru, počtu postižených orgánů a trvání metastátického onemocnění. Více informací je také uvedeno v Souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab. . Výsledky Studie AVF2107g jsou shrnuty v tabulce níže.

AVF2107g
	Rameno 1 Irinotecan/5FU/FA/placebo	Rameno 2 Irinotecan/5FU/FA/Avastin^a
Počet pacientů	411	402
Celkové doba přežití
Medián času (měsíce)	15,6	20,3
95% interval spolehlivosti	14,29-16,99	18,46-24,18
Procento rizika^b		0,660
p-hodnota		0,00004
Doba přežití bez progrese
Medián času	6,2	10,6
Procento rizika		0,54
p-hodnota		<0,0001
Míra celkové odpovědi
procenta (%)	34,8	44,8
95%CI	30,2-39,6	39,9-49,8
p-hodnota		0,0036

Trvání odpovědi
Medián času	7,1	10,4
25-75 percentil (měsíce)	4,7-11,8	6,7-15,0

^a 5 mg/kg každé 2 týdny ^b relativní ke kontrolnímu rameni

V kombinované terapii s cetuximabem:

EMR 62 202 - 013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastáztázujícím kolorektálním karcinomem , u kterých metastazující choroba dosud nebyla léčena, porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu plus infuze 5-fluorouracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64%.Údaje o účinnosti v této studii jsou shrnuty v tabulce níže:

	Celková populace		KRAS divoký-typ populace
Proměnná/statistika	Cetuximabplus FOLFIRI (=599)	FOLFIRI(N=599)	Cetuximabplus FOLFIRI (=599)	FOLFIRI(N=176)
ORR
%(95%CI)	46,9(42,9, 51,0)	38,7(34,8, 42,8)	59,3(51,6, 66,7)	43,2(35,8, 50,9)
p-hodnota	0,0038		0,0025
PFS
Poměr rizik (95%CI)	0,85(0,726, 0998)		0,68(0,501, 0.934)
p-hodnota	0,0479		0,0167

CI = interval spolehlivosti,FOLFIRI= Irinotkan plus infuze 5FU/FA, ORR=objektivní rychlost odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS = progresivní-volná doba přežití

V kombinované terapii s kapecitabinem

Data z randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu v zahajovací dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem jako léčbu v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kteří dostávali buď sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinací kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii. Kombinovaná léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní)

kombinovaným s irinotekanem (250 mg /m^{1 2} 1. den) (XELIRI) a kapecitabinem (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) a oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) v druhé linii. Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. Při léčbě v první linii byl medián doby přežití bez progrese u populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population) 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti, 5,1 až 6,2 měsíce) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti, 7,0 až 8,3 měsíce) u XELIRI (p=0,0002).

Data z předběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu v zahajovací dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem bylo randomizováno 115 pacientů: kapecitabin (800 mg/m²dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), irinotekan (200 mg/m² ve formě 30minutové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30-90minutové infuze 1. den každé 3 týdny); celkem 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), oxaliplatina (130 mg/m² ve formě 2hodinové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30-90minutové infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě bylo u populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population) 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V monoterapii při léčbě metastázujícího kolorektálního karcinomu ve druhé linii

Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla hodnocena na 765 pacientech s dokumentovanou progresí na 5-FU při zařazení do studie.

	Fáze III
	Irinotekan versus podpůrná léčba			Irinotekan versus 5-FU
	Irinitekan	Podpůrná léčba n=90	p-hodnota		Irinotekan	5-FU n= 129	p-hodnota
	n=183				n=127
Přežití bez progrese 6 měsíců (%)	NA	NA			33,5*	26,7	p=0,03
Přežití po 12	36,2*	13,8	p=0,0001		44,8*	32,4	p=0,035

měsících (%)

Medián

přežití

9,21

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA :neuplatňuje se *Statisticky signifikantní rozdíly

Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů ve třítýdenním dávkovacím režimu, bylo přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě 30% a medián přežití byl 9 měsíců . Medián doby do progrese byl 18 měsíců.

Navíc, byly provedeny nekomparativní studie fáze II zahrnující 304 pacientů léčených týdenním dávkovacím režimu v dávce 125 mg/m² podávané intravenózní infuzí po dobu 90 minut 4 po sobě jdoucí týdny ,následované dvoutýdenní přestávkou v léčbě.V těchto studiích byl medián doby do progrese 17 týdnů a medián doby přežití byl 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován u týdenního dávkovacího schematu u 193 pacientů při počáteční dávce 125 mg/m2 , ve srovnání s třítýdenním dávkovacím schématem. Medián doby do nástupu první tekuté stolice byl 11 dní.

V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxické terapie zahrnující irinotekan

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor ( EGFR), u nichž v nedavné době selhala cytotoxická terapie zahrnující iritotekan a kteří měli stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 60, nicméně většina z nich měla tělesné výkonnosti podle Karnofskyho >80.

EMR 62 202-07: v této randomizované studii byla porovnána kombinace cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabu (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

V tabulce uvedené dále jsou shrnuty úda				e o účinnosti těchto stuc		ií:

Studie	N	ORR		DCR		PFS (měsíce)			OS (měsíce)
		n(%)	95%CI	n(%)	95%CI	Medián	95%CI		Medián	95%CI
Cetuxima	b + irinotekan
EMR 62202-007	218	50(22,9)	17,5 až 29,1	121 (55,5)	48,6,62,2	4,1	2,8 až 4,3		8,6	7.6 až 9.6
IMCL CP02- 9923	138	21(15,2)	9,7 až22,3	84(60,9)	52,2,69,1	2,9	2,6 až 4,1		8,4	7,2 až 10,3
Cetuxima	b
EMR 62 202007	111	12(10,8)	5,7,18, 1	36(32,4)	23,9,42,0	1,5	1,4, 2,0	6,9		5,6, 9,1

CI =interval spolehlivosti, DCR=míra kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilizovaná choroba po dobu nejméně 6 týdnů), ORR= míra objektivní odpovědi na léčbu( pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí), , OS= Celková doba přežití , PFS= doba přežití bez progrese choroby

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska míry objektivní odpovědi (ORR), míry kontroly choroby (DCR), a doby přežití bez progrese choroby (PFC).V randomizované studii nebyl prokázán žádny efekt na celkovou dobu přežití (procenta rizika 0,91, p=0,48).

Farmakokinetická/farmakodynamická data

Intenzita hlavních toxických účinků, které se objevují u irinotekanu (např. leukoneutropenie a průjem) souvisí s expozicí (AUC) výchozímu léku a metabolitu SN-38. Významné vztahy byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů v nejnižších hodnotách) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN- 38 v monoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve fázi I studie u 60 pacientů s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 mg/m² až 750 mg/m²každé tři týdny ukázal irinotekan bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m² a distribuční objem v ustáleném stavu (Vss): 157 l/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze trifázického modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 vykazuje bifázický eliminační profil se středním poločasem eliminace konečné fáze 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m² byly průměrná vrcholová plazmatická koncentrace irinotekanu a SN-38 7,7 |ig/ml, respektive 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou (AUC) byla 34 |ig.h/ml, respektive 451 ng.h/ml. Velká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů je obecně pozorována u SN-38.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem léčeným různými schématy a při různých dávkách ve studii fáze II. Farmakokinetické parametry odhadované pomocí tříkompartmentového modelu byly podobné s těmi, které byly pozorovány ve studii fáze I. Všechny studie ukázaly, že se expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 zvyšuje proporcionálně s podanou dávkou CPT- 11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a plánu podání.

In vitro byla vazba irinotekanu a SN-38 na plazmatické proteiny přibližně 65 %, respektive 95 %.

Studie hmotnostního vyvážení a metabolismu s 14 C-značeným léčivým přípravkem ukázaly, že více než 50 % nitrožilně podané dávky irinotekanu je vylučováno v nezměněné podobě, 33 % stolicí, hlavně žlučí a 22 % močí.

Dvě metabolické cesty jsou zodpovědné každá minimálně za 12% dávky:

• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, SN-38 je eliminován hlavně glukuronidací a dále

biliární a renální exkrecí (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). N- 38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevě.

• Oxidace závislá na enzymu cytochrom P450 3A vedoucí k otevření zevního piperidinového kruhu se vznikem APC (derivát kyseliny aminopentanoové) a NPC (primární aminový derivát) (viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě a je následovaný APC, SN-38 glukuronidem a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearance přípravku Irinotecan Kabi je snížená asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5 a 3 násobkem horní hranice normy. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m² k plazmatické expozici léku srovnatelné s pozorovanou při dávce 350 mg/m² u pacientů s rakovinou s normálními jaterními parametry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 byly mutagenní in vitro v testu chromozomálních aberací na buňkách CHO a také v in vivo testu mikrojader u myší.

Nicméně bylo prokázáno, že postrádají jakýkoliv mutagenní potenciál v Amesově testu.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů s maximální dávkou 150 mg/m² (což je méně než polovina doporučené dávky pro člověka) nebyly hlášeny žádné nádory související s léčbou 91 týdnů po ukončení léčby.

Studie toxicity jednorázové nebo opakované dávky s irinotekanem byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány na hematopoetický a lymfatický systém. U psů byl zaznamenán pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů byla současně pozorována alopecie.

Závažnost těchto účinků byla závislá na dávce a příznaky byly reverzibilní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

sorbitol

kyselina mléčná voda na injekci

hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s ostatními léčivými přípravky mimo těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti neotevřené lahvičky je 2 roky.

Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku po naředění byla prokázána po 24 hodin při teplotě do 25°C a po 48 hodin při 2-8°C.

Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek použít ihned po prvním otevření. Není-li přípravek použit ihned, doba a způsob uchování před dalším použitím jsou na odpovědnosti uživatele a neměly by být delší než 24 hodin při 2-8°C, pokud rekonstituce/naředění nebylo prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání rozpuštěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Irinotecan Kabi 40 mg/ 2 ml a 100 mg/5 ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku: hnědé 6 ml lahvičky z tubulárního skla typu I, uzavřené 20 mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flipoff".

Irinotecan Kabi 300 mg/ 15 ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku: hnědé 20 ml lahvičky z tubulárního skla typu I, uzavřené 20 mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flipoff".

Irinotecan Kabi 500 mg/ 25 ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku: hnědé 30 ml lahvičky z tubulárního skla typu I, uzavřené 20 mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flipoff'.

Velikost balení: 1x 100 mg/5 ml

1x 40 mg/2 ml

1x 300 mg/15 ml

1x 500 mg/25 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci

ManipulaceStejně jako u dalších protinádorových přípravků je třeba dbát opatrnosti při manipulaci s přípravkem Irinotecan Kabi. Je zapotřebí používat brýle, masku a rukavice. Roztok může přenášet za aseptických podmínek vyškolený personál v určené zóně. Je třeba dbát bezpečnostních opatření, aby nedošlo ke kontaktu koncentrátu s pokožkou nebo sliznicemi.

Irinotekan je třeba připravovat a zacházet s ním s opatrností, podobně jako v případě jiných protinádorových léků. Je nutné používat brýle, masku a rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku irinotekanu nebo infuzního roztoku s kůží, okamžitě ji opláchněte a omyjte důkladně vodou a mýdlem. Pokud dojde ke kontaktu roztoku nebo infuze irinotekanu se sliznicemi, okamžitě je opláchněte vodou.

Příprava pro podání nitrožilní infuze

Podobně jako v případě jiných injekčních léků, MUSÍ BÝT ROZTOK IRINOTEKANU NAŘEDÉN ASEPTICKY (viz bod 6.3).

Instrukce pro ředění

Irinotecan Kabi "20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je určený pro podávání nitrožilní infuzí po naředění v doporučených prostředcích, buď v 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuze nebo v 5% roztoku glukózy pro infuze. Asepticky odeberte požadované množství koncentrát pro přípravu infuzního roztoku irinotekan z lahvičky pomocí kalibrované stříkačky a vstříkněte jej do infuzní lahve nebo infuzního vaku o objemu 250 ml. Infuzi je třeba řádně promíchat ručním otáčením.

Pokud se objeví jakékoliv usazeniny v lahvičkách nebo po rekonstituci, je třeba přípravek zlikvidovat v souladu se standardními postupy pro cytotoxické prostředky.

Bezpečnostní pokyny pro přípravu infuzního roztoku přípravku Irinotecan Kabi.

1. Je třeba používat ochranné rukavice, mít na sobě ochranný plášť a používat ochrannou komoru. Pokud nemáte ochrannou komoru, je zapotřebí použít ochrannou ústní roušku a ochranné brýle.

2. Otevřené nádoby, jako jsou injekční lahvičky a infuzní láhve a použité kanyly, injekční stříkačky, katetry, trubičky a zbytky cytostatik jsou považovány za nebezpečný materiál podléhají likvidaci v souladu s místními předpisy pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

3. V případě rozlití postupujte následovně:

- noste ochranný oděv

- rozbité sklo posbírejte a umístěte do nádoby určené pro NEBEZPEČNÝ ODPAD

- kontaminované povrchy řádně omyjte velkým množstvím studené vody

- omyté povrchy řádně vytřete a materiál použitý k vytírání zlikvidujte jako NEBEZPEČNÝ

ODPAD

4. V případě že dojde ke kontaktu přípravku Irinotecan Kabi s pokožkou, je třeba postižené místo opláchnou pod tekoucí vodou a omýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicí omyjte postižené místo řádně vodou. Pokud máte nějaké potíže, navštivte lékaře.

5. V případě, že dojde ke kontaktu přípravku Irinotecan Kabi s očima, vypláchněte je řádně velkým množstvím vody a ihned kontaktujte očního lékaře.

Likvidace

Veškerý materiál použitý pro přípravu, podávání nebo jinak, který přišel do kontaktu s přípravkem Irinotecan Kabi musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy pro nakládání s cytotoxickými prostředky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc, Bordon, Hampshire, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/ 006/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8.4.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

13.9.2012

22/22

Oxidace závislá na enzymu cytochrom P450 3A vedoucí k otevření zevního piperidinového kruhu se vznikem APC (derivát kyseliny aminopentanoové) a NPC (primární aminový derivát) (viz bod 4.5).

17/22