Injexate 50 Mg/Ml Injekční Roztok V Předplněné Injekční Stříkačce

Sp.zn.sukls200248/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

INJEXATE 50 MG/ML injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje methotrexatum 50 mg (jako methotrexatum dinatricum).

1 předplněná injekční stříkačka 0,15 ml obsahuje methotrexatum 7,5 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,20 ml obsahuje methotrexatum 10 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,25 ml obsahuje methotrexatum 12,5 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,30 ml obsahuje methotrexatum 15 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,35 ml obsahuje methotrexatum 17,5 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,40 ml obsahuje methotrexatum 20 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,45 ml obsahuje methotrexatum 22,5 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,50 ml obsahuje methotrexatum 25 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,55 ml obsahuje methotrexatum 27,5 mg.

1 předplněná injekční stříkačka 0,60 ml obsahuje methotrexatum 30 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje <1 mmol sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

Čirý, žlutý až hnědý roztok. pH: mezi 7,0 to 9,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Methotrexát je určen k léčbě:

• aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů;

• polyartritické formy těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy, pokud byla odpověď na nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) nedostatečná;

• těžké nereagující invalidizující psoriázy, která není přiměřeně citlivá na jiné formy léčby, jako je například fototerapie, PUVA a retinoidy, a těžké psoriatické artritidy u dospělých pacientů;

• lehké až středně těžké Crohnovy nemoci, buď samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy u dospělých pacientů refrakterních na thiopuriny nebo s intolerancí thiopurinů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Methotrexát má být předepisován pouze lékaři, kteří jsou obeznámeni s různými vlastnostmi tohoto léčivého přípravku a s jeho mechanismem účinku. Podání mají zpravidla provádět zdravotničtí pracovníci. Pokud to klinická situace dovoluje, ošetřující lékař může ve vybraných případech svěřit subkutánní aplikaci pacientovi samotnému. V takových případech je nezbytné, aby lékař pacientovi poskytl podrobný návod k podání injekce. Methotrexát se podává v injekci jednou týdně.

Pacient má být výslovně informován o tom, že se přípravek podává jednou týdně. Doporučuje se určit pevný vhodný den týdne jako den aplikace injekce.

Vylučování methotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou:

Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně, podávaná subkutánně. Dávka může být postupně zvyšována o 2,5 mg týdně v závislosti na individuální aktivitě onemocnění a toleranci pacienta. Obecně nemá být překročena týdenní dávka 25 mg. Dávky vyšší než 20 mg/týden jsou však spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat přibližně za 4 až 8 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Dávkování u dětí a dospívajících mladších 16 let s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy:

Děti s plochou tělesného povrchu menší než 0,75 m² nemohou být tímto přípravkem léčeni. Pokud je potřeba podávat nižší dávky než 7,5 mg, je třeba použít jiný léčivý přípravek.

Doporučená dávka je 10-15 mg/m² plochy tělesného povrchu (BSA)/jednou týdně. U případů vzdorujících léčbě lze týdenní dávku zvýšit až na 20 mg/m² plochy tělesného povrchu/jednou týdně. Pokud je však dávka zvýšená, je indikována zvýšená frekvence monitorování.

Vzhledem k omezenému množství dostupných údajů o intravenózním použití u dětí a dospívajících je u nich parenterální podání omezeno na subkutánní injekci.

Pacienti s JIA mají být vždy odesláni k revmatologovi se specializací na léčbu dětí/dospívajících.

Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.4).

Dávkování u pacientů s psoriasis vulgaris a psoriatickou artritidou:

Doporučuje se, aby jeden týden před léčbou byla parenterálně podána testovací dávka 5-10 mg ke zjištění idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně, podávaná subkutánně. Dávka má být postupně zvyšována, ale obecně nemá překročit týdenní dávku 25 mg methotrexátu. Dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat přibližně za 2-6 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Dávka se má podle potřeby zvýšit, ale obecně nemá překročit maximální doporučenou týdenní dávku 25 mg. V několika málo výjimečných případech může být vyšší dávka klinicky opodstatněná, ale neměla by překročit maximální týdenní dávku 30 mg methotrexátu, protože jeho toxicita se značně zvýší.

Dávkování u pacientů s Crohnovou nemocí:

• Indukční léčba:

25 mg/týdně, podávaných subkutánně.

Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně za 8 až 12 týdnů.

• Udržovací léčba:

15 mg/týdně, podávaných subkutánně.

K dispozici není dostatek zkušeností u pediatrické populace, který by umožnil doporučit methotrexát k léčbě Crohnovy nemoci u této populace.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Methotrexát má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku je třeba upravit následujícím způsobem:

Clearance kreatininu (ml/min) Dávka

> 50 100%

20-50 50%

< 20 Methotrexát nesmí být podáván

Viz bod 4.3.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Methotrexát má být podáván s velkou opatrností, pokud vůbec, pacientům s významným aktivním nebo prodělaným onemocněním jater, zvláště tehdy, je-li způsobeno konzumací alkoholu. Pokud je hladina bilirubinu > 5 mg/dl (85,5 ^mol/l), je podávání methotrexátu kontraindikováno.

Úplný seznam kontraindikací viz bod 4.3.

Použití u starších pacientů:

U starších pacientů má být zváženo snížení dávky v důsledku snížené funkce ledvin a jater, jakož i snížených zásob folátu, které se objevují ve vyšším věku.

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotky, ascites):

Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas methotrexátu prodloužen na 4násobek normální délky, může být žádoucí snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

Délka a způsob podávání:

Předplněná injekční stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití.

Mějte na paměti, že je nutné použít celý obsah.

Methotrexát injekční roztok se podává subkutánně.

Celkovou délku léčby určí lékař.

Návod k subkutánnímu podání (viz bod 6.6).

Poznámka:

Pokud se změní dávkování z perorálního na parenterální, může být nutné snížení dávky vzhledem k variabilní biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání.

Suplementace kyselinou listovou může být zvážena podle současných léčebných doporučení.

4.3. Kontraindikace

Methotrexát je kontraindikován při:

hypersenzitivitě na methotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; těžké poruše funkce jater (viz bod 4.2); abusu alkoholu;

těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 20 ml/min., viz bod 4.2 a bod 4.4); preexistující krevní dyskrazii, jako je hypoplázie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anémie;

těžkých, akutních nebo chronických infekcích, jako je tuberkulóza, HIV nebo jiné syndromy imunodeficitu;

vředech v ústní dutině a známé aktivní vředové chorobě žaludku a duodena; těhotenství, kojení (viz bod 4.6); současném očkování živými vakcínami.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být jasně informováni o tom, že se methotrexát podává jednou týdně a ne každý den.

Pacienti léčení methotrexátem musí být řádně kontrolováni, aby mohly být známky možných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí zaznamenány a vyhodnoceny s minimálním zpožděním.

Proto má být methotrexát podáván pouze lékařem nebo pod dohledem lékaře, který má znalosti a zkušenosti týkající se léčby antimetabolity. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacient lékařem plně informován o možných rizicích a doporučených bezpečnostních opatřeních.

Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby methotrexátem nebo před jeho opětovným nasazením po přestávce:

Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin, sérový albumin, rentgen hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud je klinicky indikováno, vyloučit tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby (minimálně jednou za měsíc během prvních šesti měsíců a následně každé tři měsíce):

Při zvýšení dávky je třeba také zvážit zvýšenou četnost sledování.

1. Vyšetření dutiny ústní a krku s ohledem na změny sliznice

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty. Útlum krvetvorby vyvolaný methotrexátem může nastat náhle a i při podávání zdánlivě bezpečných dávek. Každý výrazný pokles počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité vysazení léčivého přípravku a vhodnou podpůrnou léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili všechny známky a příznaky ukazující na infekci. Pacienty, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné pečlivě sledovat s ohledem na krevní obraz a trombocyty.

3. Vyšetření jaterních funkcí: mimořádnou pozornost je třeba věnovat výskytu jaterní toxicity. Léčba nesmí být zahájena nebo je nutné ji vysadit, pokud je přítomna nebo se během léčby objeví jakákoliv abnormalita při vyšetření jaterních funkcí nebo jaterní biopsii. Tyto abnormality by se měly vrátit na normální hodnoty během dvou týdnů, po nichž může být léčba po uvážení lékaře opět zahájena. Nejsou žádné důkazy podporující použití jaterní biopsie pro monitorování jaterní toxicity u revmatologických indikací.

Pro pacienty s psoriázou je požadavek na jaterní biopsii před léčbou a během ní sporný. Je potřebný další výzkum, aby se určilo, zda pravidelné biochemické vyšetření jater nebo propeptidu kolagenu typu III může dostatečně detekovat hepatotoxicitu. Hodnocení by mělo probíhat případ od případu a mělo by se diferencovat mezi pacienty bez rizikových faktorů a pacienty s rizikovými faktory, jako je například předchozí nadměrná konzumace alkoholu, trvalé zvýšení jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinná anamnéza dědičného onemocnění jater, diabetes mellitus, obezita a anamnéza významné expozice hepatotoxickým lékům nebo chemikáliím a dlouhodobá léčba methotrexátem nebo kumulativní dávky 1,5 g nebo vyšší.

Sledování hodnot jaterních enzymů v séru: přechodné zvýšení transamináz na dvojnásobek nebo trojnásobek horního limitu normálních hodnot bylo u pacientů zaznamenáno s četností 13-20 %. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení léčby.

Vzhledem k možným hepatotoxickým účinkům nemají být během léčby methotrexátem podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, pokud to není naprosto nezbytné, a konzumace alkoholu má být vyloučena nebo výrazně omezena (viz bod 4.5). U pacientů užívajících současně další hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) je nutné provádět pečlivé sledování jaterních enzymů. Totéž je vyžadováno během současného podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid).

4. Funkce ledvin je nutné sledovat pomocí funkčních renálních testů a analýzy moči (viz body 4.2 a 4.3).

Protože methotrexát je vylučován hlavně ledvinami, lze v případě poruchy funkce ledvin očekávat zvýšené sérové koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.

Při možném ohrožení funkce ledvin (např. u starších osob) má monitorování probíhat častěji. To platí zejména v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což může ovlivnit eliminaci methotrexátu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky) nebo může potenciálně vést k poruše krvetvorby. Toxicitu methotrexátu může také zvýšit dehydratace.

5. Posouzení respiračního systému: je třeba hlídat příznaky zhoršení plicních funkcí, a pokud je to nezbytné, provést vyšetření funkce plic. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a vysazení methotrexátu. Plicní symptomy (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická pneumonitida, které se objeví během léčby methotrexátem, mohou svědčit o potenciálně nebezpečné lézi a mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byly zaznamenány případy úmrtí. I když je klinický stav proměnlivý, typický pacient s plicním onemocněním indukovaným methotrexátem má horečku, kašel, dušnost, hypoxémii a infiltrát na rentgenovém snímku hrudníku a je třeba vyloučit infekci. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a přerušení léčby methotrexátem. Toto onemocnění se může vyskytnout při každém dávkování.

6. Methotrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit výsledek imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních chronických infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich aktivace. Při léčbě methotrexátem nesmí být prováděno očkování pomocí živých vakcín.

U pacientů dostávajících nízké dávky methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém případě se léčba musí vysadit. Pokud se u lymfomu neobjeví známky spontánní regrese, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Bylo hlášeno, že současné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii.

Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolaná zářením a spálením sluncem ("recall-reaction"). Během aplikace UV záření a současného podávání methotrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak by mohla nastat hemoragická enteritida a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitamínové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu.

Při léčbě psoriázy má být methotrexát omezen na závažnou nereagující invalidizující psoriázu, která není adekvátně citlivá na jiné formy léčby, ale pouze v případech, kdy byla diagnóza stanovena na základě biopsie a/nebo po konzultaci s dermatologem.

U onkologických pacientů léčených methotrexátem byla hlášena encefalopatie/leukoencefalopatie; jejich výskyt nelze vyloučit ani u léčby methotrexátem v neonkologických indikacích.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je "bez sodíku".

Před podáváním methotrexátu je třeba vyloučit těhotenství. Methotrexát je embryotoxický a u člověka způsobuje potraty a defekty plodu. Během doby podávání působí methotrexát na spermatogenezi a oogenezi, což může vést ke snížené fertility. Ukazuje se, že tyto účinky jsou po vysazení léčby reverzibilní. Muži i ženy by měli během léčby a minimálně šest měsíců po ní používat účinnou antikoncepční metodu. Pacienti ve fertilním věku a jejich partneři musí být vhodným způsobem informováni o možných rizicích účinků na reprodukci (viz bod 4.6).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alkohol, hepatotoxické léčivé přípravky, hematotoxické léčivé přípravky

Pravděpodobnost hepatotoxického působení methotrexátu je zvýšena při pravidelné konzumaci alkoholu a při současném užívání jiných hepatotoxických přípravků (viz bod 4.4). Pacienti užívající současně jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) mají být pečlivě monitorováni. Totéž je vyžadováno při současném podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid, azathioprin, retinoidy, sulfasalazin). Při kombinaci methotrexátu s leflunomidem může být zvýšen výskyt pancytopenie a hepatotoxicity.

Kombinovaná léčba methotrexátem a retinoidy, jako je acitretin nebo etretinát, zvyšuje riziko hepatotoxicity.

Perorální antibiotika

Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika, mohou interferovat s enterohepatální cirkulací prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo suprese bakteriálního metabolismu.

Antibiotika

Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou v ojedinělých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může dojít ke zvýšení sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou.

Léčivé přípravky se silnou vazbou na plazmatické proteiny

Methotrexát se váže na plazmatické proteiny a může být vytěsněn jinými léky, které se také vážou na proteiny, jako jsou salicyláty, antidiabetika, diuretika, sulfonamidy, difenylhydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol a kyselina p-aminobenzoová, a kyselými protizánětlivými přípravky, což může při současném užívání vést ke zvýšené toxicitě.

Probenecid, slabé organické kyseliny, pyrazoly a nesteroidní protizánětlivé přípravky

Probenecid, slabé organické kyseliny, jako jsou kličková diuretika a pyrazoly (fenylbutazon), mohou snižovat eliminaci methotrexátu a lze očekávat vyšší sérové koncentrace, které indukují vyšší hematologickou toxicitu. Existuje také možnost zvýšené toxicity při kombinaci nízké dávky methotrexátu a nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků nebo salicylátů.

Léčivé přípravky s nežádoucími účinky na kostní dřeň

V případě léčby přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), má být věnována pozornost možnému výraznému zhoršení krvetvorby.

Léčivé přípravky, které způsobují deficit folátu

Současné podávání přípravků, které způsobují deficit folátů (např. sulfonamidy, trimethoprim -sulfamethoxazol), může vyvolat zvýšenou toxicitu methotrexátu. Při výskytu deficitu kyseliny listové je tudíž doporučena zvláštní péče.

Přípravky obsahující kyselinu listovou nebo folinovou

Vitamínové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu.

Další antirevmatika

Obecně se neočekává zvýšení toxických účinků methotrexátu při současném podávání methotrexátu s dalšími antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin, cyklosporin).

Sulfasalazin

I když kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může způsobit zvýšení účinnosti methotrexátu a vzhledem k inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může vést k více nežádoucím účinkům, takové nežádoucí účinky byly v průběhu několika klinických studií pozorovány pouze v ojedinělých případech.

Merkaptopurin

Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu může tudíž vyžadovat úpravu dávky.

Inhibitory protonové pumpy

Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím: současné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci methotrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom případě inhibici renálního vylučování metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesem.

Theofylin

Methotrexát může snížit clearance theofylinu; hladiny theofylinu mají být při současném podávání s methotrexátem monitorovány.

Nápoje obsahující kofein nebo theofylin

Nadměrná konzumace nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj) má být během léčby methotrexátem vyloučena.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Methotrexát je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu methotrexátu (viz bod 5.3). Methotrexát vykazoval teratogenní účinky u člověka; bylo hlášeno, že způsobil úmrtí plodu a/nebo kongenitální abnormality. Podávání methotrexátu omezenému počtu těhotných žen (42) vedlo ke zvýšené incidenci (1:14) malformací (kraniální, kardiovaskulární a malformace končetin). Pokud byl methotrexát vysazen před početím, byl zaznamenán normální průběh těhotenství. V průběhu léčby methotrexátem ženy nesmí otěhotnět. Pokud ženy otěhotní během léčby, je třeba zajistit lékařskou konzultaci ohledně možného rizika nežádoucích účinků u dítěte souvisejících s léčbou methotrexátem. Pacienti ve fertilním věku (ženy a muži) musí tudíž během léčby methotrexátem a minimálně 6 měsíců poté používat účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.4).

U žen ve fertilním věku musí být před léčbou s jistotou vyloučeno možné těhotenství provedením vhodného vyšetření, např. těhotenským testem.

Kojení

Methotrexát je vylučován do mateřského mléka v takových koncentracích, které pro kojence představují riziko, a kojení tedy musí být před podáváním methotrexátu a v jeho průběhu přerušeno.

Fertilita

Protože methotrexát může být genotoxický, každé ženě, která si přeje otěhotnět, se doporučuje navštívit již před zahájením léčby genetickou poradnu, pokud je to možné, a mužům se doporučuje poradit se před léčbou o možnosti konzervace spermatu.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během léčby se mohou objevit příznaky ze strany centrálního nervového systému, jako je únava a závratě, methotrexát má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou suprese hemopoetického systému a gastrointestinální poruchy.

Následující kategorie jsou použity pro rozdělení nežádoucích účinků podle jejich výskytu: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Velmi vzácné: existují zprávy o ojedinělých výskytech lymfomu, který v řadě případů ustoupil po přerušení léčby methotrexátem. V nedávné studii nebylo možné stanovit, zda léčba methotrexátem incidenci lymfomů zvyšuje.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: leukopenie, anémie, trombopenie.

Méně časté: pancytopenie.

Velmi vzácné: agranulocytóza, závažný průběh útlumu kostní dřeně.

Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: nástup diabetes mellitus.

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, únava, ospalost.

Méně časté: závrať, zmatenost, deprese.

Velmi vzácné: porucha zraku, bolest, svalová slabost nebo parestézie v končetinách, změny chuti (kovová pachuť), konvulze, meningismus, paralýza.

Není známo: leukoencefalopatie.

Poruchy oka

Vzácné: poruchy zraku.

Velmi vzácné: retinopatie.

Srdeční poruchy

Vzácné: perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda.

Cévní poruchy

Vzácné: hypotenze, tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená s eozinofilií. Symptomy indikující potenciálně závažné poškození plic (intersticiální pneumonitida) jsou: suchý, neproduktivní kašel, dušnost a horečka.

Vzácné: plicní fibróza, pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, dušnost a bronchiální astma, pleurální výpotek.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: stomatitida, dyspepsie, nauzea, ztráta chuti k jídlu.

Časté: ulcerózní stomatitida, průjem.

Méně časté: faryngitida, enteritida, zvracení.

Vzácné: gastrointestinální vřed.

Velmi vzácné: hematemeza, hematorea, toxické megakolon.

Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4)

Velmi časté: zvýšené transaminázy.

Méně časté: cirhóza, fibróza a tuková degenerace jater, pokles sérového albuminu.

Vzácné: akutní hepatitida.

Velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: exantém, erytém, pruritus.

Méně časté: fotosenzitivita, vypadávání vlasů, zvýšení počtu revmatických uzlíků, herpes zoster, vaskulitida, herpetiformní erupce na kůži, kopřivka.

Vzácné: zvýšená pigmentace, akné, ekchymóza.

Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), zvýšená pigmentace nehtů, akutní paronychium, furunkulóza, teleangiektázie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: artralgie, myalgie, osteoporóza.

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: zánět a ulcerace močového měchýře, porucha funkce ledvin a močení.

Vzácné: selhání ledvin, oligurie, anurie, poruchy elektrolytů.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: zánět a ulcerace vaginy.

Velmi vzácné: snížení libida, impotence, gynekomastie, oligospermie, poruchy menstruace, vaginální výtok.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: alergické reakce, anafylaktický šok, alergická vaskulitida, horečka, konjunktivitida, infekce, sepse, zhoršené hojení ran, hypogamaglobulinémie.

Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na hladině dávky a frekvenci podávání. Protože se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nižších dávkách, je nezbytné, aby byli pacienti pravidelně sledováni v krátkých intervalech lékařem.

Subkutánní aplikace methotrexátu je lokálně dobře tolerována. Byly pozorovány pouze mírné místní kožní reakce (jako pocit pálení, erytém, otok, změna barvy, pruritus, závažné svědění, bolest), které během léčby postupně slábly.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

a) Příznaky předávkování

Toxicita methotrexátu postihuje hlavně hematopoetický systém.

b) Léčebná opatření v případě předávkování

Specifickým antidotem k neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je kalcium-folinát.

V případech náhodného předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné hodiny dávka kalcium-folinátu, která odpovídá dávce methotrexátu nebo je vyšší, a v dávkování se má pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 10^-7 mol/l.

V případech masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo precipitaci methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci methotrexátu nezlepšuje ani hemodialýza ani peritoneální dialýza. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze dialyzačním přístrojem s vysokoprůtokovými membránami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy kyseliny listové ATC kód: L01BA01

Antirevmatický léčivý přípravek k léčbě chronických, zánětlivých revmatických chorob a poly-artritických forem juvenilní idiopatické artritidy. Imunomodulační a protizánětlivý přípravek k léčbě Crohnovy nemoci.

Mechanismus účinku

Methotrexát je antagonista kyseliny listové, který patří do skupiny cytostatik označovaných jako antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolátreduktázy, a tím inhibuje syntézu DNA. Doposud nebylo objasněno, zda je účinnost methotrexátu při léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, chronické polyartritidy a Crohnovy nemoci vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem a v jaké míře k těmto účinkům přispívá methotrexátem indukované zvýšení extracelulární koncentrace adenosinu v místě zánětu.

Mezinárodní klinické pokyny uvádějí použití methotrexátu jako přípravku druhé volby v léčbě pacientů s Crohnovou nemocí, kteří netolerují nebo nereagovali na léčbu imunomodulačními přípravky první linie, jako je azathioprin (AZA) nebo 6-merkaptopurin (6-MP).

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích s methotrexátem u Crohnovy nemoci při kumulativních dávkách neprokázaly u methotrexátu odlišný bezpečnostní profil, než jaký je již znám. Proto při používání methotrexátu k léčbě Crohnovy nemoci je třeba dbát opatrnosti podobným způsobem jako při použití methotrexátu v jiných indikacích, při revmatických i jiných onemocněních (viz body 4.4 a 4.6).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Biologická dostupnost subkutánní, intravenózní a intramuskulární injekce je srovnatelná a téměř 100 %.

Distribuce

Přibližně 50 % methotrexátu se váže na sérové proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při podávání v nízkých dávkách methotrexát přechází v minimálním množství do mozkomíšního moku.

Biotransformace

Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je 7 -hydroxymethotrexát.

Eliminace

Vylučování převážně nezměněné formy probíhá primárně v ledvinách prostřednictvím glomerulární filtrace a aktivní sekrecí v proximálním tubulu.

Přibližně 5-20 % methotrexátu a 1-5 % 7-hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Existuje výrazný enterohepatální oběh.

Terminální poločas je v průměru 6-7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3-17 hodin). Biologický poločas může být až čtyřikrát prodloužen oproti normálním hodnotám u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites).

Zvláštní populace

V případě poruchy funkce ledvin je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda porucha funkce jater zhoršuje eliminaci methotrexátu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát zhoršuje fertilitu, je toxický pro embryo a plod a je teratogenní. Methotrexát je mutagenní v podmínkách in vivo a in vitro. Protože konvenční studie kancerogenity nebyly provedeny a údaje ze studií chronické toxicity u hlodavců jsou rozporuplné, není možné klasifikovat methotrexát, co se týče jeho kancerogenity u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2. Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3. Doba použitelnosti

2 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte předplněné injekční stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Druh obalu:

Předplněné injekční stříkačky z bezbarvého skla ( třída I) o kapacitě 1 ml se zasazenou injekční jehlou pokrytou tvrdým krytem. Zátky pístu z chlorobutylové pryže (typ I) a polystyrenové tyčinky vložené do zátky pro vytvoření pístu injekční stříkačky.

Velikosti balení:

• pro 0,15 ml, 0,20 ml, 0,30 ml a 0,40 ml: balení 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 a 24 předplněných injekčních stříkaček se zasazenými jehlami pokrytými tvrdým krytem jehly.

• pro 0,25 ml, 0,35 ml, 0,45 ml, 0,55 ml a 0,60 ml: balení 1, 4, 5, 6, 8 a 12 předplněných injekčních stříkaček se zasazenými jehlami pokrytými tvrdým krytem jehly.

• pro 0,50 ml: balení 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 a 12 předplněných injekčních stříkaček se zasazenými jehlami pokrytými tvrdým krytem jehly.

Všechny velikosti balení jsou dostupné bez kalibračního značení. Předplněné injekční stříkačky jsou dostupné s blistrem nebo bez něj.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Způsob zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí odpovídat opatřením pro ostatní cytotoxické přípravky v souladu s místními požadavky. Těhotné ženy nesmí zacházet s přípravkem INJEXATE a/nebo jej podávat.

Methotrexát nesmí přijít do styku s kůží nebo sliznicí. V případě kontaminace musí být postižená oblast okamžitě opláchnuta dostatečným množstvím vody.

Pouze k jednorázovému použití a upozorňujeme, že musí být použit veškerý obsah.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Návod k subkutánnímu podání

Nejvhodnějšími místy pro injekci jsou:

• horní část stehen;

• břicho kromě okolí pupku.

1. Očistěte oblast kolem zvoleného místa vpichu (např. pomocí alkoholového tamponu).

2. Rovně stáhněte ochranný kryt.

3. Jemným zmáčknutím oblasti místa vpichu vytvořte kožní řasu.

4. Kožní řasa se musí držet sevřená, dokud se stříkačka z kůže po injekci nevytáhne.

5. Zaveďte celou jehlu do kůže pod úhlem 90 stupňů.

6. Pomalu stlačte píst a vstříkněte celý obsah injekční stříkačky pod kůži. Vytáhněte stříkačku z kůže pod stejným úhlem 90 stupňů.

Vezměte prosím na vědomí, že má být použit veškerý obsah injekční stříkačky; tento přípravek není určen k podávání části dávky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/580/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.12.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU 3.8.2016

12/12