Sp.zn.sukls136451/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ibandronic Acid Glenmark 6 mg/6 ml koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s 6 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje acidum ibandronicum 6 mg (jako natrii ibandronas monohydricus 6,75 mg).

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje acidum ibandronicum 1 mg (jako natrii ibandronas monohydricus 1,13 mg).

Pomocné látky se známým účinkem: sodík (méně než 1 mmol na dávku).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý a bezbarvý roztok.

pH neředěného roztoku: 4,9-5,5

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Ibandronic Acid Glenmark je indikován u dospělých pacientů k

•    prevenci kostních příhod (patologických zlomenin, kostních komplikací, které vyžadují radiologickou nebo chirurgickou léčbu) u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami.

•    léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorem s výskytem nebo bez výskytu metastáz.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Ibandronic Acid Glenmark má být zahájena pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologického onemocnění.

Dávkování

Prevence kostních _příhod u _pacientů s karcinomem _prsu a kostními metastázami

Doporučené dávkování v prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je 6 mg podávaných v intravenózní injekci každé 3-4 týdny. Jednotlivá dávka má být podána infuzí trvající alespoň 15 minut.

Kratší doba (tj. 15 min) infuze má být použita pouze u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírně zhoršenou funkcí ledvin. Nejsou k dispozici žádné údaje charakterizující užití kratší doby infuze u pacientů s clearancí kreatininu pod 50 ml/min. Předepisující lékař má věnovat pozornost doporučení o dávkování a podávání přípravku této skupině pacientů, které je uvedeno v bodu Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Před léčbou přípravkem Ibandronic Acid Glenmark musí být pacienti adekvátně rehydratováni 0,9% roztokem chloridu sodného. Je třeba brát v úvahu stupeň závažnosti hyperkalcemie stejně jako typ nádoru. Pacienti s osteolytickými metastázami kostí potřebují obecně nižší dávky než pacienti s humorálním typem hyperkalcemie. U většiny pacientů s těžkou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník* >3 mmol/l nebo >2 mg/dl) postačuje jednotlivá dávka 4 mg. U pacientů s mírnou hyperkalcemií (albuminem korigovaný sérový vápník < 3 mmol/l nebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Nejvyšší dávka použitá v klinických studiích byla 6 mg, ale tato dávka se neprojevila vyšším účinkem.

* Poznámka: koncentrace albuminem korigovaného sérového vápníku se vypočte následujícím způsobem:

vápník v séru (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)]

+ 0,8

Nebo

Koncentrace albuminem    = vápník v séru (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin

korigovaného sérového    (g/dl)]

vápníku (mg/dl)

Hodnoty albuminem korigovaného sérového vápníku v mmol/l lze převést na mg/dl vynásobením 4.

Ve většině případů může být zvýšená hladina sérového vápníku snížena na normální hladinu během 7 dnů. Střední doba do doby relapsu (znovuzvýšení albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3 mmol/l) byla 18 - 19 dnů při dávkách 2 mg a 4 mg. Střední doba do relapsu při dávce 6 mg byla 26 dnů.

Omezený počet pacientů (50 pacientů) dostal druhou infozi z důvodů hyperkalcemie. Léčbu je třeba opakovat v případě vracející se hyperkalcemie nebo při nedostatečné účinnosti

Ibandronic Acid Glenmark koncentrát pro infuzní roztok má být podáván jako intravenózní infuze po dobu 2 hodin.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr >50 a <80 ml/min) není úprava dávky nutná. U pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, by se měla dodržovat následující dávkovací doporučení (viz bod 5.2):

Clearance kreatininu (ml/min)	Dávka / Doba infuze1	Objem infuze2
>50 CLcr <80	6 mg / 15 minut	100 ml
>30 CLcr <50	4 mg / 1 hodina	500 ml
<30	2 mg / 1 hodina	500 ml

1    Při podávání každé 3 až 4 týdny

2    0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy

U pacientů s nádorovým onemocněním a CLCr < 50 ml/min nebyla doba infuze trvající 15 minut dosud studována.

Staršípacienti(>65 let)

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Ibandronic Acid Glenmark stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Intravenózní podání.

Obsah injekční lahvičky má být použit následujícím způsobem:

•    Prevence kostních příhod - obsah přidat ke 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo

ke 100 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu nejméně 15 minut. Viz také bod výše týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

•    Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem - obsah přidat k 500 ml izotonického roztoku chloridu

sodného nebo k 500 ml 5% roztoku glukózy a aplikovat infuzi po dobu 2 hodin

Pouze k jednorázovému použití. Má být použit pouze čirý roztok bez jakýchkoli částic.

Ibandronic Acid Glenmark ve formě koncentrátu pro infuzní roztok se aplikuje jako intravenózní infuze.

Je nutno ve zvýšené míře dbát na to, aby nebyl přípravek Ibandronic Acid Glenmark koncentrát pro infuzní roztok podán intraarteriálně nebo paravenózně, neboť by mohlo dojít k poškození tkáně.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    Hypokalcemie

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s poruchami kostního a minerálového metabolismu

Před zahájením léčby přípravkem Ibandornic acid Glenmark u metastatického postižení kostí je vhodné účinně léčit hypokalcemii a další poruchy kostního a minerálového metabolismu.

U všech pacientů je důležitý dostatečný přísun vápníku a vitamínu D. V případě jejich nedostatečného přísunu ve stravě mají pacienti dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Pokud je podávána intravenózní injekce, je třeba, aby byla dostupná vhodná lékařská péče a zajištěno odpovídající sledování pacienta. Jestliže se objeví anafylaktické nebo jiné závažné hypersenzitivní/alergické reakce, okamžitě ukončete podávání injekce a zahajte příslušnou léčbu.

Osteonekróza čelisti

U pacientů s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů byli také léčeni chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně.

Před vlastním zahájením léčby bisfosfonáty má být u pacientů se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních výkonů.

Pokud je to u těchto pacientů možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zákroky. U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by stomatologická operace mohla vést ke zhoršení stavu. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku má být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

Atypické zlomeniny femuru

V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin.

U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Klinické studie neprokázaly, že by při dlouhodobé léčbě přípravkem Ibandronic Acid Glenmark docházelo ke zhoršení renálních funkcí. Nicméně se doporučuje na základě zhodnocení klinického stavu každého pacienta sledovat při léčbě přípravkem Ibandronic Acid Glenmark renální funkce, hladinu vápníku, fosfátu a hořčíku v séru (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Z důvodu nedostačujících klinických údajů není možné doporučit dávku u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí (viz bod 4.2).

Pacienti se poruchou srdeční funkce

U pacientů s rizikem srdečního selhání je třeba zabránit převodnění.

Pacienti se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty

Opatrnosti je třeba u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné bisfosfonáty.

Pomocné látky se známým účinkem

Přípravek Ibandronic Acid Glenmark koncetrát pro infuzní roztok v podstatě neobsahuje sodík.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí

Metabolické interakce se nepředpokládají, vzhledem k tomu, že kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém cytochromu P 450 (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné biotransformaci.

Zvýšená opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů souběžně s aminoglykosidy, neboť obě látky snižují koncentraci vápníku v séru na delší dobu. Je třeba také věnovat pozornost možnému rozvoji souběžné hypomagnesemie.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání kyseliny ibandronové těhotným ženám nejsou k dispozici potřebné údaje. Studie u potkanů prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo. Proto nemá být kyselina ibandronová těhotným ženám podávána.

Kojení

Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie u kojících potkanů prokázaly po intravenózním podání kyseliny ibandronové přítomnost její nízké koncentrace v mléce. Kojícím ženám nemá být kyselina ibandronová podávána.

Fertilita

Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze předpokládat, že kyselina ibandronová nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru, osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění, zánět oka (viz odstavec „Popis vybraných nežádoucích účinků“ a bod 4.4).

Při hyperkalcemii vyvolané nádorem je léčba nejčastěji spojena se zvýšením tělesné teploty. Méně často je hlášen pokles sérového vápníku pod normální hodnotu (hypokalcemie). Ve většině případů není zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezní.

V    prevenci kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami je léčba nejčastěji spojena s astenií doprovázenou zvýšením tělesné teploty a bolestí hlavy.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

V    tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky z klíčových studií fáze III (Léčba hyperkalcemie vyvolané nádorem: 311 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 2 mg nebo 4 mg; Prevence kostních příhod u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami: 152 pacientů léčených kyselinou ibandronovou 6 mg), a po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené po intravenózním podání kyseliny ibandronové

Třída orgánových systémů		Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné	Není známo
Infekce a infestace		Infekce	Cystitida, vaginitida, orální kandidóza
Novotvory benigní, maligní a blíže neurčené			Benigní novotvar kůže
Poruchy krve a lymfatického systému			Anémie, dyskrazie krve
Poruchy imunitního systému					Hypersenzit ivitaf,bronc hospasmusf , angioedémf , anafylaktic ká reakce/šokf **	Exacerbace astmatu
Endokrinní poruchy		Porucha příštítných tělísek
Poruchy metabolismu a výživy		Hypokalcemie **	Hypofosfa temie
Psychiatrické poruchy			Porucha spánku, úzkost, afektivní labilita
Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, závratě, dysgeuzie (zkreslená chuť)	Cerebrova skulární poruchy, léze nervového kořene, amnézie, migréna, neuralgie, hypertonie , hyperestéz ie, cirkumorál ní parestezie, parosmie
Poruchy oka		Katarakta		Zánět okaf**
Poruchy ucha a labyrintu			Hluchota
Srdeční poruchy		Raménková	Ischemie

		blokáda	myokardu, kardiovask ulární poruchy, palpitace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Faryngitida	Plicní edém, stridor
Gastrointestinální poruchy		Průjem, zvracení, dyspepsie, gastrointestiná lní bolesti, zubní onemocnění	Gastroente ritida, gastritida, vřed úst, dysfagie, cheilitida
Poruchy jater a žlučových cest			Cholelitiá za
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Kožní porucha, ekchymóza	Vyrážka, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Osteoartritida, myalgie, artralgie, kloubní onemocnění, bolest kostí		Atypické subtroch anterické a diafyzárn í zlomenin y femuruf	Osteonekró za čelistif**
Poruchy ledvin a močových cest			Močová retence, cysta ledviny
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Pánevní bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		Pyrexie, onemocnění podobné chřipce**, periferní edém, astenie, žízeň	hypotermi e
Vyšetření		Zvýšení hladiny gamaglutamyl transferázy, zvýšení hladiny kreatininu	Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, snížení tělesné hmotnosti
Poranění, otravy			Poranění,

a procedurální komplikace

bolest v místě injekce

**Viz další informace níže fldentifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie

Snížené vylučování kalcia ledvinami může být doprovázeno poklesem hladiny fosfátů v séru, které nevyžaduje terapeutický zásah. Hladina vápníku v séru může klesnout na hypokalcemické hodnoty.

Onemocnění podobné chřipce

Objevily se příznaky podobné chřipce zahrnující horečku, třesavku, bolesti kostí a/nebo svalů. Ve většině případů nebylo zapotřebí zvláštní léčby a příznaky za pár hodin/dnů odezněly.

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientům s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientů léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4).

Zánět oka

Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok

U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutní otravou kyselinou ibandronovou dosud nejsou. Vzhledem k tomu, že v preklinických studiích s vysokými dávkami přípravku byly toxicitou nejvíce postiženy játra a ledviny, je nutné jejich činnost během léčby monitorovat. Klinicky závažnou hypokalcemii lze upravit intravenózním podáním kalcium-glukonátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06

Kyselina ibandronová patří do skupiny bisfosfonátových sloučenin, které mají specifický účinek na kosti. Její selektivní působení na kostní tkáň je založeno na vysoké afinitě bisfosfonátů ke kostním minerálům. Bisfosfonáty inhibují aktivitu osteoklastů, ale přesný mechanizmus není dosud znám.

In vivo kyselina ibandronová zabraňuje pokusně způsobené destrukci kostí, která byla navozena přerušením funkcí gonád, retinoidy, nádory nebo extrakty z nádorů. Potlačení endogenní resorpce kostí bylo dokumentováno studiemi kinetiky 45Ca a uvolněním radioaktivního tetracyklinu předtím zavedeného do kostry.

V    dávkách, které byly zřetelně vyšší než je farmakologicky účinná dávka, neměla kyselina ibandronová žádný účinek na mineralizaci kostí.

Pro resorpci kosti při malignitě je typická nadměrná resorpce, která není vyrovnána odpovídající novotvorbou kosti. Kyselina ibandronová selektivně inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede ke zpomalení kostní resorpce a tím k sníženému výskytu kostních komplikací u maligních onemocnění.

Klinické studie léčby nádorem vyvolané hyperkalcemie

Klinické studie hyperkalcemie u malignit ukázaly, že inhibiční efekt kyseliny ibandronové na tumory indukovanou osteolýzu, a zvláště na nádorem vyvolanou hyperkalcemii, je charakterizován poklesem hladiny sérového vápníku a poklesem vylučování vápníku močí.

V    dávkování doporučovaném pro léčbu byly zjištěny následující četnosti odezvy s odpovídajícím intervalem spolehlivosti na základě výsledků klinických studií u pacientů se vstupní koncentrací albuminem korigovaného sérového vápníku > 3,0 mmol/l po náležité rehydrataci.

Dávka kyseliny ibandronové	% pacientů s odpovědí	90% interval spolehlivosti
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

U těchto pacientů dostávajících výše uvedené dávky byl průměrný čas pro dosažení normokalcemie 4 - 7 dnů. Průměrná doba recidivy (návrat albuminem korigovaného sérového vápníku nad 3,0 mmol/l) byla 18 až 26 dnů.

Klinické studie _prevence kostních _příhod u _pacientů s karcinomem _prsu a kostními metastázami.

Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami ukázaly, že zde existuje na dávce závislý inhibiční účinek na osteolýzu kosti, který lze hodnotit markery kostní resorpce a na dávce závislý účinek na kostní příhody

Prevence kostních komplikací u pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami při intravenózním podání 6 mg kyseliny ibandronové byla hodnocena v jedné randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze III, která trvala 96 týdnů. Pacientky s karcinomem prsu a radiologicky potvrzenými kostními metastázami byly randomizovány do skupin léčených placebem (158 pacientek) nebo 6 mg kyseliny ibandronové (154 pacientek). Výsledky těchto studií jsou shrnuty níže.

Primární výsledný ukazatel účinnosti

Primárním výsledným ukazatelem účinnosti v klinické studii byla doba do objevení se kostní komplikace (SMPR). Jednalo se o sloučený výsledný ukazatel, do kterého patřily následující kostní komplikace (SREs).

-    ozařování kosti z indikace léčby zlomeniny nebo hrozící zlomeniny

-    chirurgická léčba zlomenin

-    zlomeniny obratlů

-    nevertebrální zlomeniny

Analýza SMPR byla korigovaná na čas a zohledňovala skutečnost, že jedna nebo více příhod, které se staly v odstupu 12 týdnů, mohou navzájem souviset. Vícečetné příhody jsou tedy pro účely analýzy započítány pouze jednou. Údaje z této studie prokázaly významný přínos léčby intravenózně podávan kyselinou ibandronovou 6 mg oproti placebu z hlediska snížení počtu SRE při hodnocení parametru SMPR (p = 0,004). Počet SRE byl také významně nižší při léčbě kyselinou ibandronovou 6 mg a oproti placebu došlo k 40% snížení rizika SRE (relativní riziko 0,6, p = 0,003). Výsledky hodnocení účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2 Výsledky hodnocení účinnosti (pacienti s karcinomem prsu a s metastázami do kostí)

	Všechny kostní komplikace (SREs)
	Placebo n=158	Kyselina ibanndronová 6 mg n=154	Hodnota p
SMPR (na jeden paciento-rok)	1,48	1,19	p=0,004
Počet příhod (na jednu pacientku)	3,64	2,65	p=0,025
Relativní riziko SRE	-	0,60	p=0,003

Sekundární výsledné ukazatele účinnosti

Při léčbě intravenózně podávanou kyselinou ibandronovou v dávce 6 mg bylo ve srovnání s placebem zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti kostí. Stupeň zmírnění bolesti byl po celou dobu trvání studie setrvale pod úrovní, která byla při zahájení studie, a při srovnání s placebem byl provázen významným snížením spotřeby analgetik. Zhoršení při hodnocení kvality života bylo ve skupině léčené kyselinou ibandronovou menší než ve skupině léčené placebem. Shrnutí sekundárních výsledných parametrů je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3 Sekundární výsledné parametry účinnosti (pacienti s karcinomem prsu s kostními metastázami)

	Placebo n=158	Kyselina ibanndronová 6 mg n=154	Hodnota p
Bolesti kostí *	0,21	-0,28	p<0,001
Potřeba analgetik *	0,90	0,51	p=0,083
Kvalita života *	-45,4	-10,3	p=0,004

* Průměrná změna od vstupního vyšetření do posledního hodnocení

U pacientek léčených kyselinou ibandronovou byl také zjištěn významný pokles markerů kostní resorpce v moči (pyridinolin a deoxypyridinolin), který byl ve srovnání s placebem statisticky významný.

Ve studii zahrnující 130 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla srovnávána bezpečnost kyseliny ibandronové podávané v infuzi trvající 1 hodinu oproti infuzi trvající 15 minut. Z hlediska indikátorů funkce ledvin nebyl pozorován žádný rozdíl. Celkový profil nežádoucích příhod vyskytujících se po 15minutové infuzi kyseliny ibandronové byl ve shodě se známým bezpečnostním profilem po delší době infuze a v souvislosti s infuzí trvající 15 minut nebyly zaznamenány žádné nové skutečnosti týkající se bezpečnosti přípravku.

U pacientů s nádory a s clearance kreatininu < 50 ml/min nebyla infuze trvající 15 minut dosud studována.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

U dětí a dospívajících mladších než 18 let nebyla bezpečnost a účinnost kyseliny ibandronové stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po dvouhodinové infuzi 2, 4 a 6 mg kyseliny ibandronové jsou farmakokinetické parametry přímo úměrné výši podané dávky.

Distribuce

Po prvotním systémovém rozptýlení se kyselina ibandronová rychle váže na kostní tkáň nebo se vylučuje do moči. U lidí je účinný terminální distribuční objem nejméně 90 litrů a množství léku, které se dostane do kosti, se odhaduje na 40-50 % množství, které se dostane do krevního oběhu. Vazba na bílkoviny lidské plazmy je v terapeutických koncentracích přibližně 87 % a tak nejsou interakce s jinými léčivými přípravky v důsledku vytěsňování z této vazby pravděpodobné.

Biotransformace

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by u zvířat nebo lidí podléhala kyselina ibandronová metabolické přeměně.

Eliminace

Rozpětí zjištěných poločasů je široké a závisí na dávce a citlivosti zvolené vyšetřovací metody, ale zjevný terminální poločas se pohybuje v rozpětí 10 - 60 hodin. Časné plazmatické koncentrace však klesají rychle a dosahují 10 % maximální koncentrace za 3 a 8 hodin po intravenózním, respektive perorálním podání. Při intravenózním podání kyseliny ibandronové jednou za 4 týdny po dobu 48 týdnů nebyly zjištěny projevy systémové kumulace.

Celková clearance ibandronové kyseliny je nízká s průměrnou hodnotou v rozpětí 84 -160 ml/min. Renální clearance (přibližně 60 ml/min u zdravých žen po menopause) tvoří 50 - 60 % celkové clearance a souvisí s clearance kreatininu. Rozdíl mezi zjevnou celkovou a renální clearance odpovídá stupni vychytání látky v kosti.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů, které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika u zvláštních skupin _pacientů

Pohlaví

Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen podobné.

Rasa

Žádné důkazy nenasvědčují tomu, že by chování kyseliny ibandronové v organismu bylo odlišné u různých etnických skupin bělochů a Asiatů. Od pacientů afroamerického původu je k dispozici pouze velmi malé množství údajů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin souvisí expozice kyselině ibandronové s clearance kreatininu (CLcr). U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (střední hodnota CLcr = 21,2 ml/min), byla střední hodnota AUC0-24h , korigovaná na dávku, o 110 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky. V klinické farmakologické studii WP18551 bylo zjištěno, že po jediné intravenózní dávce 6 mg (15minutová infuze) se průměrná AUC0-24 u subjektů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin zvýšila o 14 % (průměrná odhadovaná CLcr = 68,1 ml/min) a u subjektů se středním stupněm poruchy funkce ledvin o 86 % (průměrná odhadovaná CLcr= 41,2 ml/min) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (průměrná odhadovaná CLcr = 120 ml/min). Průměrná hodnota Cmax se u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce ledvin nezvýšila a u pacientů se středním stupněm poruchy funkce ledvin byla zvýšena o 12 %. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLcr >50 a <80 ml/min) není úprava dávkování nutná. U pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr > 30 a < 50 ml/min) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min), kteří jsou léčeni z důvodu prevence kostních příhod, je úprava dávkování doporučena (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou pro kyselinu ibandronovou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Játra se na clearance kyseliny ibandronové zásadním způsobem nepodílejí, neboť tato kyselina se nemetabolizuje, nýbrž se vylučuje ledvinami a vychytává se v kosti. Proto u nemocných s poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná. Kromě toho je vazba kyseliny ibandronové v terapeutických koncentracích na plazmatické bílkoviny přibližně 87 %, takže hypoproteinemie v případě těžkého poškození funkce jater pravděpodobně nepovede k významnému zvýšení volné frakce ibandronové kyseliny v plazmě.

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Ve víceproměnné analýze nebyl věk mezi nezávislými faktory, které ovlivňovaly hodnocené farmakokinetické parametry. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem dochází ke zhoršování renálních funkcí, je tento faktor třeba vzít v úvahu (viz bod porucha funkce ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

U pacientů mladších 18 let nejsou pro použití kyseliny ibandronové k dispozici žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozice u člověka, což svědčí o malém významu při použití. Podobně jako u ostatních bisfosfonátů bylo prokázáno, že primárním orgánem systémové toxicity jsou ledviny.

Mutagenita/Karcinogenita:

Karcinogenní potenciál nebyl pozorován. Testy genotoxicity nepřinesly žádné důkazy o genetickém účinku kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita:

U potkanů a králíků, kterým byla podávána kyselina ibandronová intravenózně, nebyly zjištěny žádné důkazy o přímé fetální toxicitě nebo teratogenních účincích. V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové pozorované ve studiích reprodukční toxicity u potkanů odpovídaly očekávanému spektru pro tuto lékovou skupinu (bisfosfonáty). Patří mezi ně snížení počtu implantačních míst, narušení přirozené porodní činnosti (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (syndrom ledvinné pánvičky a ureteru) a abnormality zubů u první filiální generace potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH)

Kyselina octová 98% (E260)

Trihydrát octanu sodného Voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Aby bylo možno vyloučit inkompatibilitu, může být Ibandronic Acid Glenmark 6 mg/6 ml koncentrát pro infuzní roztok ředěn pouze izotonickým roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po naředění: Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C )

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 ° C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání před naředěním.

Podmínky uchovávání naředěného přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Ibandronic Acid Glenmark je dodáván v baleních obsahujících 1, 5 nebo 10 čirých, bezbarvých skleněných injekčních lahviček. Lahvičky jsou uzavřeny pryžovou zátkou. 6 ml lahvičky mají tyrkysový (zelenomodrý) flip-off uzávěr.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/571/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.10.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.1.2015

14