Gemcitabin Teva 40 Mg/Ml

Sp. zn. sukls51344/2015 a k sp.zn. sukls126232/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Teva 40 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje gemcitabinum 40 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 200 mg (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jedna 25ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 1 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum). Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje gemcitabinum 2 g (ve formě gemcitabini hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok.

pH: 2,0 - 2,8

Osmolalita: 270 - 280 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapie gemcitabinem může být zvážena u starších pacientů nebo u pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po období 6 a více měsíců bez relapsu po terapii první linie založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientek s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou-li klinicky kontraindikovány.

4.2 Dávkování a způsob podání

Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem s kvalifikací pro používání protinádorové chemoterapie. Dávkování

Karcinom močového měchýře

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Dávka má být podávána 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Doporučená dávka cisplatiny je 70 mg/m² podaná 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28denního cyklu. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Karcinom pankreatu

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje jednotýdenní přestávka. Další cykly jsou čtyřtýdenní: 3 týdny je přípravek podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic

Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté má následovat jeden týden bez léčby. Tento čtyřtýdenní cyklus je potom opakován. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu je 1 250 mg/m² tělesné plochy podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den 21denního cyklu. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávkách 75-100 mg/m²jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

Použití v kombinaci

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem doporučován ve schématu: paklitaxel (175 mg/ m²) aplikován 1. den ve zhruba tříhodinové intravenózní infuzi následován gemcitabinem (1 250 mg/m²) v 30minutové infuzi 1. a 8. den 21denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacientky. Pacientky by měly mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 x 10⁶/l.

Karcinom ovaria

Použití v kombinaci

Doporučená dávka gemcitabinu užívaného v kombinaci s karboplatinou je 1 000 mg/m² podávaná 30minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Po podání gemcitabinu je 1. den podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta.

Úpravy dávky z důvodu nehematologické toxicity

Mají být prováděna pravidelná vyšetření a kontroly jatemích a ledvinových funkcí, aby se zjistila případná nehematologická toxicita.

Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, mimo nauzeu/zvracení, má být terapie gemcitabinem přerušena, nebo mají být sníženy dávky v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Další dávky nemají být podány, dokud příznaky toxicity podle názoru lékaře nevymizí.

Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinované terapii viz odpovídající souhrny údajů o přípravku.

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity Zahájení cyklu

U všech indikací musí být pacientům před každou aplikací provedeno vyšetření počtu krevních destiček a granulocytů. Před zahájením cyklu by pacienti měli mít absolutní počet granulocytů nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet krevních destiček 100 0 00 (x10⁶/l).

V průběhu cyklu

V průběhu cyklu dávky gemcitabinu mají být upraveny podle následující tabulky:

Úpravy dávky gemcitabinu v monoterapii nebo v kombinaci s c při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinomu		isplatinou v průběhu cyklu pankreatu
Absolutní počet granulocytů (x10⁶/l)	Počet trombocytů (x10⁶/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500-1 000 nebo	50 000-100 000	75
< 500 nebo	< 50 000	Vynechat dávku*
*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána před dosažením abso 500 (x10⁶/l) a počtu trombocytů 5 0 0 00 (x10⁶/l).		utního počtu granulocytů nej
Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu
Absolutní počet granulocytů (x10⁶/l)	Počet trombocytů (x10⁶/l)	Procento standardní dávky gemcitabinu (%)
> 1 200 a	> 75 000	100
1 000- < 1 200 nebo	50 000-75 000	75
700-< 1 000 a	> 50 000	50
< 700 nebo	< 50 000	Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude v cyklu podána. Léčba bude zahájena 1. den následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1 500 (x10⁶/l) a počet trombocytů 100 0 00 (x10⁶/l).

Úpravy dávky gemcitabinu v kombinaci s karboplatinou v karcinomu ovaria			průběhu cyklu při léčbě
Absolutní počet granulocytů		Počet trombocytů	Procento standardní
(x10⁶/l)		(x10⁶/l)	dávky gemcitabinu (%)
> 1 500	a	> 100 000	100
1 000-1 500	nebo	75 000-100 000	50
< 1 000	nebo	< 75 000	Vynechat dávku*

Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následujících cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu má být snížena na 75 % původní dávky v zahajovacím cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

• Absolutní počet granulocytů < 500 x 10⁶/l po dobu více než 5 dnů

• Absolutní počet granulocytů < 100 x 10⁶/l po dobu více než 3 dnů

• Febrilní neutropenie

• Počet trombocytů < 25 0 00 x 10⁶/l

• Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity

Způsob podání

Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok je během infuze dobře snášen a může být podáván ambulantně. Obecně platí, že v případě extravazálního podání musí být infuze ihned přerušena a opět zahájena aplikací do jiné cévy. Pacienti mají být po podání pečlivě sledováni.

Pokyny pro rekonstituci viz bod 6.6.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin nebo jater

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by podaly jasná doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Starší populace (> 65 let)

Gemcitabin byl u pacientů starších 65 let dobře tolerován. Nejsou žádné důkazy o nutnosti jiných úprav dávek pro starší pacienty, než jsou běžně doporučovány pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická populace (< 18 let)

Podávání gemcitabinu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená dávková frekvence zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může utlumit funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anemií.

U pacientů užívajících gemcitabin má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu krevních destiček, leukocytů a granulocytů. Pokud se potvrdí útlum kostní dřeně vyvolaný léčbou, měla by být zvažována modifikace dávek léčivého přípravku nebo přerušení léčby (viz bod 4.2). Myelosuprese je nicméně krátkodobá a obvykle nevede k redukci dávky a jen vzácně vede k přerušení léčby.

Po ukončení léčby gemcitabinem může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s poruchou funkce kostní dřeně má být léčba zahájena se zvýšenou opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby musí být v případě podání gemcitabinu společně s jiným chemoterapeutikem zváženo riziko kumulativní suprese kostní dřeně.

Porucha funkce jater a ledvin

Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by daly jasná doporučení pro dávkování pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2).

Podávání gemcitabinu pacientům se současnými jaterními metastázami nebo s hepatitidou, alkoholismem nebo jaterní cirhózou v anamnéze může vést k exacerbaci poruchy funkce jater.

Pravidelně má být prováděna laboratorní kontrola funkce ledvin a jater (včetně virologických testů).

Současná radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo < 7 dnů od podání gemcitabinu): byla hlášena toxicita (pro více informací a doporučení viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem není doporučeno podání vakcíny proti žluté zimnici nebo očkování jinými vakcínami z živých oslabených kmenů (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchy

Z důvodu rizika kardiovaskulárních poruch při podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům s předchozí anamnézou kardiovaskulárních příhod.

Syndrom kapilárního úniku

U pacientů léčených gemcitabinem v monoterapii nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byl hlášen syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.8). Tento stav je obvykle léčitelný, pokud je rozeznán včas a vhodně léčen, nicméně byly hlášeny fatální případy. Jedná se o kapilární hyperpermeabilitu, během které tekutina a proteiny z intravaskulárního prostoru unikají do intersticia. Klinickými projevy jsou generalizované otoky, přibývání na váze, hypoalbuminémie, závažná hypotenze, akutní porucha funkce ledvin a plicní edém. Pokud se syndrom kapilárního úniku rozvine během léčby gemcitabinem, musí být podávání gemcitabinu přerušeno a zavedena podpůrná opatření. Syndrom kapilárního úniku se může objevit v pozdějších cyklech a v literatuře byl spojen se syndromem respirační tísně.

Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl zaznamenán výskyt plicních poruch, někdy závažných (jako je plicní edém, intersticiální pneumonitis nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS). V těchto případech by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zmírnění těchto stavů.

Renální poruchy Hemolyticko-uremický syndrom

U pacientů léčených gemcitabinem byl zřídka zaznamenán klinický nález odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS, viz bod 4.8). HUS je potenciálně život ohrožující porucha. Terapie gemcitabinem má být přerušena při jakýchkoli prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Selhání ledvin může být nevratné i po ukončení léčby a může pak být nezbytná dialýza.

Fertilita

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě, a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením (viz bod 4.6).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

U pacientů, kterým je podáván gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byl hlášen syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) s možnými závažnými následky. U většiny pacientů léčených gemcitabinem se syndromem PRES byla hlášena akutní hypertenze a epileptické záchvaty, ale mohou být přítomny i jiné příznaky jako bolest hlavy, letargie, zmatenost a slepota. Diagnóza je optimálně potvrzena zobrazením magnetickou rezonancí (MRI). PRES je s vhodnou podpůrnou léčbou obvykle reverzibilní. Pokud se PRES vyvine během léčby gemcitabinem, má být gemcitabin trvale vysazen a mají být zajištěna podpůrná opatření včetně kontroly krevního tlaku a protizáchvatové léčby.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie interakcí nebyly provedeny (viz bod 5.2).

Radioterapie

Současná radioterapie (aplikovaná společně nebo < 7 dnů od podání gemcitabinu): toxicita spojená s multimodální léčbou je závislá na mnoha různých faktorech, mezi které patří velikost dávky gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, radiační dávka, plánovaná ozařovací technika, cílová tkáň a cílový objem. Preklinické a klinické studie prokázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační potenciál. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1 000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozářením hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována významná toxicita v podobě těžké a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, a to zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie (medián cílového objemu 4 795 cm³). Následující studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde bylo v průběhu 6 týdnů prováděno ozařování hrudníku v dávkách 66 Gy společně se současnou léčbou gemcitabinem (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) naznačily, že společně s radioterapií je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách s předpověditelnou toxicitou.

Optimální schéma pro bezpečné podávání gemcitabinu při terapeutickém ozařování nebylo dosud u všech typů nádorů stanoveno.

Oddělená radioterapie (aplikovaná > 7 dnů od podání gemcitabinu) - analýzy dat nenaznačují zvýšení toxicity, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall), pokud je gemcitabin podán více než 7 dnů před ozařovaním nebo po něm. Data naznačují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po odeznění akutních účinků ozařování nebo alespoň po jednom týdnu po ozařování.

Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se souběžným, tak i nesouběžným podáním gemcitabinu.

Ostatní

Vzhledem k riziku systemové a případně i letální reakce, zejména u imunosuprimovaných pacientů, se nedoporučuje podávat vakcínu proti žluté zimnici a jiné vakcíny ze živých oslabených kmenů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k výsledkům získaným ve studiích na zvířatech a vzhledem k mechanismu účinku gemcitabinu tento přípravek nemá být v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy mají být poučeny o nutnosti vyvarovat se otěhotnění v průběhu léčby gemcitabinem a nutnosti oznámit okamžitě svému lékaři, pokud k těhotenství přesto dojde.

Kojení

Není známo, zda je gemcitabin vylučován do mateřského mléka, a proto nemohou být vyloučeny nežádoucí účinky u kojeného dítěte. Po dobu léčby gemcitabinem musí být kojení přerušeno.

Fertilita

Ve studiích fertility vyvolal gemcitabin u myších samců hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu má být mužům léčeným gemcitabinem doporučeno odložit otcovství během léčby a po dobu až 6 měsíců po léčbě, a z důvodu možné neplodnosti po léčbě gemcitabinem vyhledat před léčbou odbornou pomoc týkající se možnosti uchování spermatu zmrazením.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ukázalo se však, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, obzvláště v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti mají být varováni před řízením motorových vozidel a obsluhováním strojů do doby, než se prokáže, že nemají příznaky ospalosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují:

u přibližně 60 % pacientů byla hlášena nauzea se zvracením nebo bez zvracení, zvýšené hodnoty jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, u přibližně 50 % pacientů proteinurie a hematurie, u 10-40 % pacientů byla hlášena dyspnoe (nejvyšší výskyt u pacientů s plicním nádorem); alergické kožní vyrážky byly hlášeny přibližně u 25 % pacientů a u 10 % pacientů byly spojeny se svěděním.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků a jejich závažnost jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů patří mezi dávku limitující nežádoucí účinky (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (> 1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a frekvence výskytu je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému

Frekvence výskytu

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

• leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %).

Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet

	granulocytů (viz bod 4.2 a 4.4) • trombocytopenie • anemie Časté • febrilní neutropenie Velmi vzácné • trombocytóza
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné • anafylaktická reakce
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté • anorexie
Poruchy nervového systému	Časté • bolest hlavy • nespavost • spavost Méně časté • cerebrovaskulární příhoda Velmi vzácné • syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.4)
Srdeční poruchy	Méně časté • arytmie, převážně supraventrikulární povahy • srdeční selhání Vzácné • infarkt myokardu
Cévní poruchy	Vzácné • klinické známky periferní vaskulitidy a gangrény • hypotenze Velmi vzácné • syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.4)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

• dyspnoe - obvykle mírná a rychle ustupující bez nutnosti léčby

Časté

• kašel

• rinitida

Méně časté

• intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4)

• bronchospazmus - obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu

Vzácné

• plicní edém

• syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

• zvracení

• nauzea

Časté

• průjem

• stomatitida a ulcerace v ústech

• zácpa

Velmi vzácné

• ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

• zvýšení hladiny jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy

Časté

• zvýšená hladina bilirubinu

Méně časté

• závažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a smrti

Vzácné

• zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GGT)

Poruchy kůže a podkoží	Velmi časté • alergická kožní reakce často spojená s pruritem • alopecie Časté • svědění • pocení Vzácné • závažné kožní reakce, včetně deskvamace a bulózní kožní vyrážky • ulcerace • tvorba puchýřků a boláků • šupinatění kůže Velmi vzácné • toxická epidermální nekrolýza • Stevens-Johnsonův syndrom
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně	Časté • bolest zad • bolest svalů
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté • hematurie • mírná proteinurie Méně časté • selhání ledvin (viz bod 4.4) • hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání	Velmi časté • symptomy podobné chřipce -nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, bolest svalů, astenie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rinitida, malátnost, perspirace a problémy se spánkem. • edém/periferní edém - včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Časté • horečka • astenie • zimnice Vzácné • reakce v místě podání - obvykle mírné povahy
Zranění, otravy a komplikace léčebného postupu	Vzácné • radiační toxicita (viz bod 4.5) • radiační recall

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu prsu

Frekvence výskytu hematologické toxicity stupně 3 a 4, převážně neutropenie, se zvyšuje, pokud je gemcitabin použit v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při podání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji objevuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojena s anemií, obvykle odezní po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 paklitaxel versus gemcitabin + paklitaxel
	Počet (%) pacientů
	paklitaxel (N = 259)		gemcitabin + (N = 262)	paklitaxel
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anemie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
trombocytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratorní
febrilní neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
průjem	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
motorická neuropatie	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
senzorická neuropatie	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

“neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 c

nů se projevila u 12,6 % pacientů ve skupině

kombinované léčby a u 5 % pacientů ve skupině samotného paklitaxelu.

Použití v kombinaci při léčbě karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 MVAC versus gemcitabin + cisplatina
	Počet (%) pacientů
	MVAC (methotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N = 196)		gemcitabin + cisplatina (N = 200)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anemie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
trombocytopenie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratorní
nauzea a zvracení	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
průjem	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
infekce	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
stomatitida	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 karboplatina versus gemcitabin + karboplatina

	Počet (%) pacientů
	karboplatina (N = 174)		gemcitabin + karboplatina (N = 175)
	stupeň 3	stupeň 4	stupeň 3	stupeň 4
Laboratorní
anemie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
neutropenie	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
trombocytopenie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
leukopenie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratorní
krvácení	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
febrilní neutropenie	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0,0)
infekce bez neutropenie	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,6)

Senzorická neuropatie byla také častější ve skupině kombinované léčby oproti skupině samotné karboplatiny.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není známo žádné antidotum při předávkování gemcitabinem. Dávky až 5 700 mg/m² byly podávány intravenózní injekcí během 30 minut každé 2 týdny s klinicky akceptovatelnou toxicitou. Při podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelech

Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinku

Buněčný metabolizmus a mechanizmus účinku: gemcitabin (dFdC) je antimetabolit ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím mechanizmem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon není schopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p = 0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p = 0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu

V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-fluoruracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p = 0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluoruracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p < 0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p < 0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004).

V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV prokázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p = 0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p = 0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.

V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria

V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p = 0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu

V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2 592 mg/m², které byly podávány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly od 3,2 do 45,5 pg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1 000 mg/m²/30 minut byly větší než 5 pg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 pg/ml po další následující hodinu.

Distribuce

Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m² a 17,5 l/m² u mužů (interindividuální variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m².

Objem periferního kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.

Biologický poločas: pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí 5 až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

Biotransformace

Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolizmus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity. Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2', 2'-difluoruridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

Eliminace

Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m² v závislosti na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25 % ve srovnání s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při doporučené dávce gemcitabinu 1 000 mg/m² podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.

Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.

Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m².

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 % močí převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit může být nalezen v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do 350 mg/m²/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 ^g/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě nad 5 ^g/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto buňkách saturována.

Eliminační poločas: 0,7-12 hodin.

Kinetika dFdU

Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1 000 mg/m²): 2852 ^g/ml.

Minimální koncentrace v ustáleném stavu po podání jednou týdně: 0,07-1,12 ^g/ml bez zjevné kumulace.

Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze je 65 hodin (rozmezí 33-84 hodin).

Vznik dFdU z původní látky: 91-98 %.

Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11-22 l/m²).

Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m² (rozmezí 96-228 l/m²).

Tkáňová distribuce: rozsáhlá.

Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m² (rozmezí 1-4 l/hod/m²).

Exkrece močí: kompletní.

Gemcitabin a paklitaxel v kombinaci

Kombinovaná terapie neovlivnila farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinaci

Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Poškozenífunkce ledvin

Mírná až středně závažná porucha funkce ledvin (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvajících až 6 měsíců, byl hlavním nálezem reverzibilní útlum krvetvorby závisející na dávkovacím schématu a dávce.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně. Dlouhodobé studie na zvířatech stanovující kancerogenní potenciál gemcitabinu nebyly provedeny.

Ve fertilitních studiích způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Vliv na plodnost u samic nebyl zjištěn.

Vyhodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya a plodu, na průběh březosti nebo peri- a postnatální vývoj.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Koncentrát v neotevřené injekční lahvičce 18 měsíců

Po prvním otevření

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 28 dnů při pokojové teplotě a při 2 °C - 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, pokud způsob otevření nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Pokud není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání po otevření v odpovědnosti uživatele.

Infuzní roztok

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění 0,9% roztokem chloridu sodného (v rozsahu 2-5 mg/ml gemcitabinu, v PVC nebo PE infuzních vacích) byla prokázána po dobu 28 dnů při teplotě 2 °C - 8 °C a při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně tato doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I) s brombutylovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým krytem. Injekční lahvičky jsou baleny s nebo bez ochranného plastového krytu.

Velikost balení 1 x 5ml injekční lahvička 1 x 25ml injekční lahvička 1 x 50ml injekční lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Při přípravě a zacházení s infuzním roztokem mají být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytostatiky. Těhotné ženy nemají s přípravkem zacházet. S infuzním roztokem se má pracovat v bezpečnostním boxu za použití ochranného oděvu a rukavic. Pokud není bezpečnostní box dostupný, má být nahrazen ochrannou maskou a brýlemi.

Pokud se dostane přípravek do kontaktu s okem, může způsobit vážné podráždění. Postižené oko ihned důkladně vypláchněte vodou. Pokud podráždění přetrvává, kontaktujte lékaře. Pokud dojde ke kontaktu roztoku s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži vodou.

Pokyny pro naředění

Jediným schváleným rozpouštědlem pro naředění přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrátu pro infuzní roztok je injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek.

Následující pokyny pro naředění musí být pečlivě dodržovány, aby se zabránilo nežádoucím účinkům.

1. Při rekonstituci gemcitabinu pro podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2. Celkové množství přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok, požadované pro jednoho pacienta musí být před použitím rozředěno v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (bez konzervačních látek) na klinicky odpovídající koncentraci 2 až 5 mg/ml. Může být provedeno další ředění stejným roztokem. pH rekonstituovaného roztoku je 2,0 - 3,0 a osmolalita je okolo 285 mosmol/kg.

3. Příprava infuzního roztoku:

Protože se lahvičky skladují chlazené, nechá se požadovaný počet krabiček přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrátu pro infuzní roztok, stát po dobu 5 minut při teplotě do 25°C. K přípravě požadované dávky pro jednoho pacienta může být nezbytné použít více než jednu lahvičku přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok. Požadované množství přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok, se asepticky odebere za použití kalibrované stříkačky. Požadovaný objem přípravku Gemcitabin Teva 40 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok, musí být vstříknut do infuzního vaku o objemu minimálně 500 ml, obsahujícího infuzní roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

4. Infuze rozředěného roztoku by měla trvat déle než 30 minut (viz body 4.2 a 4.4). Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý.

5. Parenterální léčivé přípravky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou pozorovány částice, roztok nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/906/10-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.11.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 10.1.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU

5.12.2015

18/18