sp.zn. sukls177874/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml rekonstituovaného roztoku obsahuje gemcitabinum 38 mg, jako gemcitabini-hydrochloridum.

Jedna 200mg injekční lahvička obsahuje po rekonstituci v 5 ml rozpouštědla gemcitabinum 200 mg, jako gemcitabini-hydrochloridum.

Jedna 1000mg injekční lahvička obsahuje po rekonstituci ve 25 ml rozpouštědla gemcitabinum 1000 mg, jako gemcitabini-hydrochloridum.

Pomocné látky

Jedna 200mg injekční lahvička obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Jedna 1000mg injekční lahvička obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu infuzního roztoku.

Bílý, lyofilizovaný prášek nebo koláč.

Hodnota pH rekonstituovaného roztoku v 0,9% roztoku chloridu sodného je 2,7 až 3,3.

Osmolarita rekonstituovaného roztoku (38 mg/ml gemcitabinu (jako hydrochlorid)) v 0,9% roztoku chloridu sodného je 706 až 765 mosmol/kg.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Gemcitabin je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře v kombinaci s cisplatinou.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu.

Gemcitabin v kombinaci s cisplatinou je indikován jako první line léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Gemcitabin v monoterapii lze zvážit u starších pacientů nebo pacientů se stupněm výkonnosti 2.

Gemcitabin je indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním karcinomem vaječníku, v kombinaci s karboplatinou pak u pacientek s relapsem onemocnění po období nejméně 6 měsíců bez relapsu po první linii léčby založené na platině.

Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, u nichž došlo k relapsu po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapeutická léčba by měla zahrnovat antracyklin, pokud není klinicky kontraindikován.

4.2 Dávkování a způsob podání

Gemcitabin by měl předepisovat pouze lékař se zkušenostmi s používáním protinádorové chemoterapie.

Dávkování

Karcinom močového měchýře Kombinovaná léčba

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m , podávaná prostřednictvím 30minutové infuze. Dávka by měla být podána v den 1, 8 a 15 každého 28denního

2

cyklu v kombinaci s cisplatinou. Cisplatina se podává v doporučené dávce 70 mg/m v den 1 po podání gemcitabinu nebo v den 2 každého 28denního cyklu. Poté se tento 4týdenní cyklus opakuje. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Karcinom pankreatu

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m , podávaná prostřednictvím 30minutové intravenózní infuze. Toto podávání by se mělo opakovat jednou týdně po dobu až 7 týdnů, po kterých bude následovat týdenní přestávka. V následujících cyklech by měla být podána infuze vždy jednou týdně ve 3 po sobě jdoucích týdnech s přestávkou každý 4. týden. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Nemalobuněčný karcinom plic Monoterapie

Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m², podávaná prostřednictvím 30minutové intravenózní infuze. Toto podávání by se mělo opakovat jednou týdně po dobu 3 týdnů, po kterých bude následovat týdenní přestávka. Poté se tento 4týdenní cyklus opakuje. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Kombinovaná léčba

Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/m plochy povrchu těla, podávaná prostřednictvím 30minutové intravenózní infuze v den 1 a 8 léčebného cyklu (trvajícího 21 dnů). Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Cisplatina se podává v dávkách 75-100 mg/m jednou za 3 týdny.

Karcinom _ prsu Kombinovaná léčba

Gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem se doporučuje při podávání paklitaxelu (175 mg/m²) v den 1 prostřednictvím přibližně 3hodinové intravenózní infuze, po němž následuje gemcitabin (1250 mg/m ) prostřednictvím 30minutové intravenózní infuze v den 1 a 8 každého 21denního cyklu.

Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta. Pacienti by měli mít před zahájením léčby kombinací gemcitabinu a paklitaxelu absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10⁶/l).

Karcinom vaječníku Kombinovaná léčba

2

Gemcitabin v kombinaci s karboplatinou se doporučuje při podávání 1000 mg/m gemcitabinu v den 1 a 8 každého 21denního cyklu prostřednictvím 30minutové intravenózní infuze. Po gemcitabinu bude v den 1 podána karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml.min. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta.

Sledování toxicity a úprava dávky kvůli toxicitě Úprava dávky kvůli nehematologické toxicitě

Pro zjištění nehematologické toxicity se doporučuje provádět pravidelná fyzikální vyšetření a kontroly funkce ledvin a jater. Snížení dávky u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést na základě stupně toxicity zaznamenané u pacienta. Všeobecně platí, že v případě závažné (stupeň 3 nebo 4) nehematologické toxicity, s výjimkou nauzey/zvracení, je nutné podle úsudku ošetřujícího lékaře léčbu gemcitabinem pozastavit nebo snížit jeho dávku. Podávání dávek je nutné pozastavit do doby, než lékař určí, že toxicita vymizela.

Informace o úpravě dávkování cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu najdete v příslušných Souhrnech údajů o přípravku.

Úprava dávky kvůli hematologické toxicitě Zahájení cyklu

U všech indikací musí být u pacientů před každou dávkou sledován počet trombocytů a granulocytů.

Pacienti by měli mít před zahájením cyklu absolutní počet granulocytů nejméně 1500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů 100 000 (x 10⁶/l).

Během cyklu

Úpravy dávkování gemcitabinu během cyklu by se měly provádět podle následujících tabulek:

granulocytů (x 106/1)	(x 106/1)	dávky přípravku Gemcitabin Strides (%)
> 1000 a	> 100 000	100
500-1000 nebo	50 000-100 000	75
<500 nebo	< 50 000	Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude během cyklu podána dříve, než absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů dosáhne 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávek gemcitabinu podávaného v kombinaci s paklitaxelem během cyklu u karcinomu prsu
Absolutní počet granulocytů (x 106/l)	Počet trombocytů (x 106/l)	Procento standardní dávky přípravku Gemcitabin Strides (%)
> 1200 a	>75 000	100
1000- <1200 nebo	50 000-75 000	75
700-<1000 a	> 50 000	50
<700 nebo	<50 000	Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude během cyklu podána. Léčba bude zahájena v den 1 následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů dosáhne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávek gemcitabinu podávaného v kombinaci s karboplatinou během cyklu u karcinomu vaječníku
Absolutní počet granulocytů (x 106/l)	Počet trombocytů (x 106/l)	Procento standardní dávky přípravku Gemcitabin Strides (%)
> 1500 a	> 100 000	100
1000-1500 nebo	75 000-100 000	50
<1000 nebo	< 75 000	Vynechat dávku*

*Vynechaná dávka nebude během cyklu podána. Léčba bude zahájena v den 1 následujícího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne nejméně 1500 (x 10⁶/l) a počet trombocytů dosáhne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky kvůli hematologické toxicitě v následujících cyklech, pro všechny indikace

Dávku gemcitabinu je nutné snížit na 75 % původní počáteční dávky cyklu v případě následujících hematologických toxicit:

• Absolutní počet granulocytů < 500 x 10⁶/l po dobu více než 5 dnů

• Absolutní počet granulocytů < 100 x 10⁶/l po dobu více než 3 dnů

•    Febrilní neutropenie

•    Trombocyty < 25 000 x 10⁶/l

•    Odložení cyklu o více než 1 týden v důsledku toxicity Způsob podání

Přípravek Gemcitabin Strides je během infuze dobře snášen a může se podávat ambulantně. Dojde-li k extravazaci, musí se infuze ihned zastavit a znovu zahájit aplikací do jiné cévy. Pacienta je nutné po podání pečlivě sledovat.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Zvláštní populace

Pacienti s _poruchou _ funkce ledvin nebo _ jater

Gemcitabin je nutné používat s opatrností u pacientů s jaterní nebo ledvinovou nedostatečností, neboť u těchto populací pacientů není k dispozici dostatek informací z klinických studií pro jasné doporučení dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)

Gemcitabin byl u pacientů nad 65 let věku dobře snášen. Nejsou k dispozici žádné důkazy, které by naznačovaly, že jsou u starších pacientů nutné jiné úpravy dávek než ty, které jsou doporučené pro všechny pacienty (viz bod 5.2).

Pediatrická _populace (< 18 let)

Použití gemcitabinu se u dětí do 18 let nedoporučuje, jelikož není k dispozici dostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bylo prokázáno, že prodloužení doby infuze a zvýšená frekvence dávek zvyšují toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabin může potlačovat funkci kostní dřeně, což se projevuje leukopenií, trombocytopenií a anémií.

U pacientů, kterým je gemcitabin podáván, je nutné před každou dávkou sledovat počet trombocytů, leukocytů a granulocytů. Při zjištění léky indukovaného útlumu kostní dřeně je nutné zvážit pozastavení nebo úpravu léčby (viz bod 4.2). Nicméně myelosuprese je krátkodobá a obvykle nevyžaduje snížení dávky a jen ve vzácných případech vede k přerušení léčby.

Po přerušení podávání gemcitabinu může pokračovat zhoršování periferního krevního obrazu. U pacientů s narušenou funkcí kostní dřeně je nutné při zahájení léčby postupovat s opatrností.

Stejně jako u jiné cytotoxické léčby je nutné při podávání gemcitabinu s jinou chemoterapií brát v úvahu riziko kumulativního útlumu kostní dřeně.

Jaterní nedostatečnost

Podávání gemcitabinu pacientům se souběžným výskytem jaterních metastáz nebo s dřívější anamnézou hepatitidy, alkoholismu nebo cirhózy jater, může vést ke zhoršení jaterní nedostatečnosti.

Doporučuje se pravidelně provádět laboratorní hodnocení funkce ledvin a jater (včetně virologických testů).

Gemcitabin je nutné používat s opatrností u pacientů s jaterní nedostatečností nebo se zhoršenou funkcí ledvin, neboť u této populace pacientů není k dispozici dostatek informací z klinických studií pro jasné doporučení dávkování (viz bod 4.2).

Souběžná radioterapie

Souběžná radioterapie (podstupovaná společně s léčbou nebo <7 dnů od podání): Byla zaznamenána toxicita (detailní informace a doporučení pro používání viz bod 4.5).

Vakcinace živou vakcínou

U pacientů léčených gemcitabinem se nedoporučuje vakcinace proti žluté zimnici ani jiné živé oslabené vakcíny (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární poruchy

Vzhledem k riziku srdečních a/nebo cévních poruch při podávání gemcitabinu je nutné k pacientům s kardiovaskulárními příhodami v anamnéze přistupovat se zvláštní opatrností.

Plicní poruchy

V souvislosti s léčbou gemcitabinem byly zaznamenány plicní poruchy, které byly v některých případech závažné (například plicní edém, intersticiální pneumonitida nebo syndrom dechové tísně dospělých (ARDS)).

Etiologie těchto poruch není známa. Pokud se tyto poruchy objeví, je nutné zvážit možnost přerušení léčby gemcitabinem. Včasná podpůrná léčba může pomoci zlepšit stav pacienta.

Poruchy funkce ledvin

U pacientů, kterým byl podáván gemcitabin, byly ve vzácných případech zaznamenány klinické nálezy odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS) (viz bod 4.8). Podávání gemcitabinu je nutné ukončit při prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je rychle klesající hladina hemoglobinu se souběžnou trombocytopenií, zvýšení hladiny bilirubinu v séru, kreatininu v séru, dusíku močoviny v krvi nebo hladiny LDH. Selhání ledvin může být i po přerušení léčby nevratné a může být nezbytná dialýza.

Fertilita

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem doporučuje, aby se vzhledem k možné neplodnosti v důsledku léčby gemcitabinem vyhnuli početí dítěte během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím skončení, a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti uchování spermatu (viz bod 4.6).

Sodík

Jedna 200 mg injekční přípravku Gemcitabin Strides 38 mg/ml obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíku.. Tuto skutečnost je nutné brát v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Jedna 1000 mg injekční lahvička přípravku Gemcitabin Strides 38 mg/ml obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíku .. Tuto skutečnost je nutné brát v úvahu u pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí (viz bod 5.2).

Radioterapie

Souběžná (podstupovaná společně s léčbou nebo <7 dnů od podání) - Toxicita související s touto multimodální léčbou závisí na mnoha různých faktorech, včetně dávky gemcitabinu, frekvenci podávání gemcitabinu, dávky radiace, techniky plánování radioterapie, cílové tkáně a cílového objemu.

Předklinické a klinické studie ukázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační účinky. V jedné studii, ve které byl gemcitabin podáván v dávce 1000 mg/m² souběžně s terapeutickým ozařováním hrudníku nepřetržitě po dobu až 6 týdnů pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic, byla pozorována výrazná toxicita ve formě závažné, potenciálně život ohrožující mukozitidy, především ezofagitidy a pneumonitidy, zejména u pacientů léčených velkými dávkami radioterapie [medián léčebného objemu 4795 cm ]. Následně provedené studie, jako je studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, ve které byly během 6 týdnů souběžně s podáváním gemcitabinu (600 mg/m , čtyřikrát) a cisplatiny (80 mg/m , dvakrát) aplikovány dávky ozařování hrudníku 66 Gy, naznačily, že je možné podávat gemcitabin v nižších dávkách souběžně s radioterapií s předvídatelnou toxicitou. Optimální režim pro bezpečné podávání gemcitabinu s terapeutickými dávkami radiace nebyl dosud stanoven u všech typů nádorů.

Oddělená (podstupovaná >7 dnů od podání) - Analýza údajů nenaznačuje žádnou zvýšenou toxicitu při podávání gemcitabinu více než 7 dní před nebo po aplikaci dávky radiace, s výjimkou kožní reakce na ozáření. Z údajů vyplývá, že podávání gemcitabinu je možné zahájit po odeznění akutních účinků ozáření nebo alespoň jeden týden po ozáření.

Poškození v důsledku radiace bylo u cílových tkání (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) zaznamenáno v souvislosti se souběžným i odděleným podáváním gemcitabinu.

Jiné

Kvůli riziku systémových, potenciálně letálních reakcí, především u pacientů s potlačenou imunitou, se nedoporučuje vakcinace proti žluté zimnici ani jiné živé oslabené vakcíny.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o používání gemcitabinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku gemcitabinu by se tato látka neměla v průběhu těhotenství používat, pokud to není nezbytně nutné.

Ženám je nutné doporučit, aby v průběhu léčby neotěhotněly, a pokud k tomu přesto dojde, musí neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kojení

Není známo, zda se gemcitabin vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky na kojené dítě nelze vyloučit. Kojení je nutné během léčby gemcitabinem přerušit.

Fertilita

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem doporučuje, aby se vzhledem k možné neplodnosti v důsledku léčby gemcitabinem vyhnuli početí dítěte během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím skončení, a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti uchování spermatu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však hlášeno, že gemcitabin způsobuje mírnou až střední ospalost, především v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienty je nutné upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud se neprokáže, že po podávání gemcitabinu ospalostí netrpí.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou gemcitabinem jsou: nauzea s nebo bez zvracení, zvýšená hladina jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy hlášené u přibližně 60 % pacientů; proteinurie a hematurie hlášené u přibližně 50 % pacientů; dušnost hlášená u 10-40 % pacientů (nejvyšší výskyt u pacientů s karcinomem plic); alergické kožní vyrážky se vyskytují u přibližně 25 % pacientů a u 10 % pacientů jsou doprovázeny svěděním.

Frekvenci a závažnost nežádoucích účinků ovlivňuje dávka, rychlost infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky limitující dávku zahrnují snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2).

Údaje z klinických studií

Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000).

Následující tabulka nežádoucích účinků a jejich četností je založena na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté •    Leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %; stupeň 4 = 6 %). Útlum kostní dřeně je obvykle mírný až středně závažný a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2) •    Trombocytopenie •    Anémie Časté •    Febrilní neutropenie Velmi vzácné •    Trombocytóza
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné • Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Časté • Anorexie
Poruchy nervového systému	Časté •    Bolest hlavy •    Nespavost •    Ospalost
Srdeční poruchy	Vzácné • Infarkt myokardu
Cévní poruchy	Vzácné • Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté •    Dušnost - obvykle mírná a rychle mizí i bez léčby Časté •    Kašel •    Rýma Méně časté •    Intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4) •    Bronchospasmus - obvykle mírný a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté •    Zvracení •    Nauzea Časté •    Průjem •    Stomatitida a ulcerace v ústní

	dutině • Zácpa
Poruchy j ater a žlučových cest	Velmi časté •    Zvýšená hladina jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy Časté •    Zvýšená hladina bilirubinu Vzácné •    Zvýšená hladina gama-glutamyl transferázy (GGT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté •    Alergická kožní vyrážka často doprovázená svěděním •    Alopecie Časté •    Svědění •    Pocení Vzácné •    Ulcerace •    Tvorba puchýřků a boláků •    Šupinatění kůže Velmi vzácné •    Vážné kožní reakce, včetně olupování kůže a bulózních kožních erupcí
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté •    Bolest zad •    Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest	Velmi časté •    Hematurie •    Mírná proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté •    Příznaky podobné chřipce -nejčastějšími příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, myalgie, astenie a anorexie. Hlášen byl také kašel, rýma, malátnost, pocení a potíže se spánkem. •    Edém/periferní edém, včetně edému obličeje. Edém je obvykle reverzibilní po ukončení léčby

	Časté •    Horečka •    Astenie •    Pocity chladu Vzácné •    Reakce v místě vpichu - převážně mírného charakteru
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Radiační toxicita (viz bod 4.5).

Postmarketingové zkušenosti (spontánní hlášení), frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy nervového systému Cévní mozková příhoda

Srdeční poruchy

Arytmie, především supraventrikulární povahy Srdeční selhání

Cévní poruchy

Klinické známky periferní vaskulitidy a gangrény

Respirační, hrudní a mediastinální_poruchy Plicní edém

Syndrom dechové tísně dospělých (viz bod 4.4)

Gastrointestinální _ poruchy Ischemická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Vážná hepatotoxicita, včetně selhání jater a úmrtí

Poruchy kůže a _podkožní tkáně

Vážné kožní reakce, včetně olupování kůže a bulózních kožních erupcí, Lyellův syndrom, Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy ledvin a močových cest Selhání ledvin (viz bod 4.4)

Hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4)

Poranění, otravy a _procedurální komplikace Kožní reakce na ozáření

Použití v kombinaci u karcinomu prsu

Při používání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se zvyšuje frekvence hematologických toxicit stupně 3 a 4, především neutropenie. Nicméně, nárůst těchto nežádoucích účinků není spojen se zvýšeným výskytem infekcí nebo krvácivých příhod. Při používání gemcitabinu v kombinaci s paklitaxelem se častěji vyskytuje únava a febrilní neutropenie. Únava, která není spojená s anémií, obvykle ustoupí po prvním cyklu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 Paklitaxel vs. gemcitabin + paklitaxel
	Počet (%) pacientů
	Skupina s paklitaxelem (N=259)		Skupina gemcitabinu + paklitaxelu (N=262)
	Stupeň 3	Stupeň 4	Stupeň 3	Stupeň 4
Laboratorní
Anémie	5(1,9)	1(0,4)	15(5,7)	3(1,1)
Trombocytop enie	0	0	14(5,3)	1(0,4)
Neutropenie	11(4,2)	17(6,6)*	82(31,3)	45(17,2)*
Nelaboratorní
Febrilní neutropenie	3(1,2)	0	12(4,6)	1(0,4)
Únava	3(1,2)	1(0,4)	15(5,7)	2(0,8)
Průjem	5(1,9)	0	8(3,1)	0
Motorická neuropatie	2(0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
Senzorická neuropatie	9(3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

*Neutropenie stupně 4 trvající déle než 7 dní se vyskytla u 12,6 % pacientů ve skupině s kombinací a u 5,0 % pacientů ve skupině se samotným paklitaxelem.

Použití v kombinaci u karcinomu močového měchýře

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 MVAC vs. gemcitabin + cisplatina
	Počet (%)		pacientů
	Skupina s MVAC (methotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N=196)		Skupina gemcitabinu + cisplatiny (N=200)
	Stupeň 3	Stupeň 4	Stupeň 3	Stupeň 4
Laboratorní
Anémie	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombocytop enie	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Nelaboratorní
Nauzea a zvracení	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Průjem	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infekce	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatitida	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Použití v kombinaci u karcinomu vaječníku

	Skupina s karboplatinou (N=174)		Skupina gemcitabinu + karboplatiny (N=175)
	Stupeň 3	Stupeň 4	Stupeň 3	Stupeň 4
Laboratorní
Anémie	10(5,7)	4(2,3)	39(22,3)	9(5,1)
Neutropenie	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50(28,6)
Trombocytop enie	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8(4,6)
Leukopenie	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9(5,1)
Nelaboratorní
Krvácení	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
Febrilní neutropenie	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
Infekce bez neutropenie	0(0)	0(0,0)	(0,0)	1(0,6)
Senzorická neuropatie byla tak	é častější ve skupině s kombinací než u samotné

karboplatiny

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování gemcitabinem neexistuje žádné známé antidotum. Dávky ve výši až 5700 mg/m² byly podávány 30minutovou intravenózní infuzí každé 2 týdny s klinicky přijatelnou toxicitou. V případě podezření na předávkování je nutné u pacienta sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit podpůrnou léčbu.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05 Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách

Gemcitabin vykazuje výrazné cytotoxické účinky proti různým myším i lidským kulturám nádorových buněk. Jeho aktivita je fázově specifická, takže gemcitabin primárně zabíjí buňky procházející syntézou DNA (S-fáze) a za určitých okolností blokuje postup buněk na rozhraní fází G1/S. V podmínkách in vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci i čase.

Protinádorová aktivita v preklinických modelech

U zvířecích modelů nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Při denním podávání gemcitabinu je pozorována vysoká mortalita zvířat, ale minimální protinádorová aktivita. Pokud se však gemcitabin podává každé tři nebo čtyři dny, může se podávat v dávkách, které nejsou letální, s výraznou protinádorovou aktivitu proti širokému spektru myších nádorů.

Mechanismus účinku

Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC), který je antimetabolitem pyrimidinu, se metabolizuje nitrobuněčně pomocí nukleosidkinázy na aktivní nukleosid-difosfát (dFdCDP) a nukleosid-trifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinek gemcitabinu způsobuje inhibice DNA syntézy dvěma mechanismy účinku dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, která je výhradně zodpovědná za katalýzu reakcí, které produkují deoxynukleosid-trifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu prostřednictvím dFdCDP snižuje koncentraci deoxynukleosidů obecně a především pak dCTP. Dále si pak dFdCTP konkuruje s dCTP ve snaze o zařazení do DNA (samopotenciace).

Podobně může být malé množství gemcitabinu zařazeno do RNA. Snížená intracelulární koncentrace dCTP tak potencuje zařazení dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nemá schopnost eliminovat gemcitabin a opravit rostoucí řetězce DNA.

Po zařazení gemcitabinu do DNA je k rostoucím řetězcům DNA přidán ještě jeden nukleotid. Po tomto přidání v podstatě dochází ke kompletní inhibici další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po zařazení do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje proces programované buněčné smrti známý jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře

Randomizovaná studie fáze III u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem přechodných buněk urotelu nevykázala žádný rozdíl mezi dvěma léčebnými skupinami, gemcitabin/cisplatina vs.

methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), z hlediska střední doby přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), doby do progrese onemocnění (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a léčebné odpovědi (49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny však měla lepší profil toxicity než MVAC.

Karcinom _ pankreatu

V    randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu vykázal gemcitabin statisticky významně vyšší výskyt klinicky přínosné léčebné odpovědi než 5-fluorouracil (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo také ve srovnání s pacienty léčenými 5-fluorouracilem pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíců (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic

V    randomizované studii fáze III u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, vykázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší výskyt odpovědi než cisplatina samotná (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem v kombinaci s cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou samotnou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na

9,1 měsíců (log-rank p<0,004).

V    jiné randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stádiu IIIB nebo IV, vykázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší výskyt odpovědi než cisplatina v kombinaci s etoposidem (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). U pacientů léčených gemcitabinem v kombinaci s cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou v kombinaci s etoposidem pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (log-rank p=0,014).

V obou studiích bylo zjištěno, že snášenlivost byla u obou léčebných skupin podobná.

Karcinom vaječníku

V    randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníku, u nichž došlo k relapsu nejméně 6 měsíců po dokončení léčby založené na platině, randomizováno do skupin léčených gemcitabinem

s karboplatinou (GCb) nebo karboplatinou samotnou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese onemocnění z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p=0,0038). Rozdíly v léčebné odpovědi 47,2 % u skupiny GCb oproti 30,9 % u skupiny Cb (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 měsícům (Cb) (p=0,73) hovořily ve prospěch skupiny GCb.

Karcinom _ prsu

V    randomizované studii fáze III u 529 pacientů s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii, vykázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do zdokumentované progrese onemocnění z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) u pacientů léčených gemcitabinem v kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s pacienty léčenými paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích činilo celkové přežití 18,6 měsíců oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientů léčených gemcitabinem v kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s pacienty léčenými paklitaxelem samotným, a celková léčebná odpověď byla 41,4 %, respektive

26.2    % (p= 0,0002).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla studována u 353 pacientů v sedmi studiích. Do studií bylo zapojeno 121 žen a 232 mužů ve věkovém rozmezí od 29 do 79 let.

Z těchto pacientů mělo přibližně 45 % nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % byl diagnostikován karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány u dávek od 500 do 2592 mg/m , které byly podávány infuzí v délce 0,4 až

1.2    hodin.

Maximální plazmatické koncentrace (získané do 5 minut po skončení infuze) byly 3,2 až 45,5 pg/ml. Plazmatické koncentrace mateřské látky po podání dávky 1000 mg/m²/30 minut jsou vyšší než 5 pg/ml po dobu přibližně 30 minut po skončení infuze a vyšší než 0,4 pg/ml po dobu další hodiny.

Distribuce v organismu

2    2    o

Distribuční objem v centrálním kompartmentu byl 12,4 l/m u žen a 17,5 l/m u mužů (variabilita mezi jednotlivci činila 91,9 %). Distribuční objem v periferním kompartmentu byl 47,4 l/m². Objem v periferním kompartmentu nebyl ovlivněn pohlavím.

Vazba na plazmatické bílkoviny byla považována za zanedbatelnou.

Poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U doporučeného režimu dávkování by měla být eliminace gemcitabinu prakticky dokončena během 5 až 11 hodin od začátku infuze. Gemcitabin se při podávání jednou týdně nehromadí.

Metabolismus

Gemcitabin je rychle metabolizován cytidin deaminázou v játrech, ledvinách, krvi a jiných tkáních.

Nitrobuněčný metabolismus gemcitabinu produkuje mono-, di- a trifosfáty gemcitabinu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z nichž se dFdCDP a dFdCTP považují za aktivní. Tyto nitrobuněčné metabolity nebyly zjištěny v plazmě nebo moči. Primární metabolit, 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU), není aktivní a byl zjištěn v plazmě a moči.

Vylučování z organismu

Systémová clearance se pohybovala od 29,2 l/hod/m do 92,2 l/hod/m v závislosti na pohlaví a věku (variabilita mezi jednotlivci činila 52,2 %). Clearance u žen je přibližně o 25 % nižší než hodnoty u mužů. Přestože je clearance rychlá, zdá se, že se u mužů i žen s věkem snižuje. U doporučené dávky gemcitabinu ve výši 1000 mg/m² podávané formou 30minutové infuze by neměly nižší hodnoty clearance u žen a mužů vyžadovat snížení dávky gemcitabinu.

Vylučování močí: Méně než 10 % se vylučuje v nezměněné formě.

Renální clearance byla 2 až 7 l/hod/m .

Během týdne po podání je 92 až 98 % dávky gemcitabinu izolováno, 99 % v moči, především ve formě dFdU, a 1 % dávky se vylučuje ve stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit je možné nalézt v periferních krevních mononukleárních buňkách a níže uvedené informace se vztahují k těmto buňkám. Nitrobuněčné koncentrace se zvyšují přímo úměrně s dávkami gemcitabinu 35-350 mg/m /30 minut, což dává ustálené koncentrace 0,4-5 gg/ml. Při plazmatických koncentracích gemcitabinu nad 5 gg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že je tato formace v těchto buňkách saturovatelná.

Poločas terminální eliminace: 0,7-12 hodin.

Kinetika dFdU

Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po skončení 30minutové infuze,

1000 mg/m²): 28-52 gg/ml.

Minimální koncentrace po podávání dávek jednou týdně: 0,07-1,12 gg/ml, bez zjevného hromadění.

Třífázová plazmatická koncentrace vs. časová křivka, průměrný poločas konečné fáze - 65 hodin (rozmezí 33-84 hodin).

Tvorba dFdU z mateřské látky: 91 % - 98 %.

Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozmezí 11 -22 l/m²). Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss): 150 l/m² (rozmezí 96-228 l/m²). Distribuce v tkáni: Výrazná.

Průměrná zjevná clearance: 2,5 l/hod/m (rozmezí 1-4 l/hod/m ).

Vylučování močí: Vše.

Kombinovaná léčba gemcitabinem a paklitaxelem

Kombinovaná léčba nezměnila farmakokinetiku gemcitabinu ani paklitaxelu. Kombinovaná léčba gemcitabinem a karboplatinou

Při podávání v kombinaci s karboplatinou se farmakokinetika gemcitabinu nezměnila.

Porucha funkce ledvin

Mírná až středně závažná ledvinová nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný konzistentní, významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců u myší a psů byla hlavním zjištěním suprese krvetvorby, která byla závislá na režimu dávkování a velikosti dávky a byla reverzibilní.

Gemcitabin je mutagenní v in vitro testu mutace a v in vivo mikronukleárním testu kostní dřeně.

Dlouhodobé studie na zvířatech pro zhodnocení karcinogenního potenciálu nebyly provedeny.

Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u samců myší reverzibilní hypospermatogenezi. U samic nebyl zjištěn žádný vliv na plodnost.

Hodnocení experimentálních studií na zvířatech ukázalo reprodukční toxicitu, například vrozené vady a jiné účinky na vývoj embrya nebo plodu, průběh březosti nebo perinatální a postnatální vývoj.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)

Natrium-acetát (E262)

Kyselina chlorovodíková (E507) (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky: 2 roky.

Rekonstituovaný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 25 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Vzhledem k možné krystalizaci by rekonstituovaný roztok gemcitabinu neměl být uchováván v chladničce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodu 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvička z tubulárního flintového skla I. hydrolytické třídy uzavřená tmavě šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a zapertlovaná světle žlutým flip-off uzávěrem.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku s 200 mg (10ml injekční lahvička) nebo 1000 mg (50ml injekční lahvička) gemcitabinu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Při přípravě a likvidaci infuzního roztoku je nutné dodržovat běžná bezpečnostní opatření pro práci s cytostatiky. S infuzním roztokem by se mělo manipulovat v bezpečnostním boxu a za použití ochranného pláště a rukavic. Není-li bezpečnostní box k dispozici, je nutné jej nahradit maskou a ochrannými brýlemi.

Pokud se přípravek dostane do kontaktu s očima, může způsobit vážné podráždění.

Oči je nutné okamžitě a důkladně vypláchnout vodou. Pokud podráždění přetrvává, je nutné vyhledat lékařskou pomoc. V případě potřísnění kůže roztokem postižené místo důkladně opláchněte vodou.

Pokyny k rekonstituci (a dalšímu naředění, pokud se provádí)

Jediným schváleným rozpouštědlem pro rekonstituci sterilního prášku gemcitabinu je injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (bez konzervačních látek). S ohledem na rozpustnost je maximální koncentrace gemcitabinu po rekonstituci 40 mg/ml. Rekonstituce při koncentracích vyšších než 40 mg/ml může mít za následek neúplné rozpuštění, čemuž je nutné předcházet.

1.    Během rekonstituce a jakéhokoliv dalšího ředění gemcitabinu pro účely podání intravenózní infuzí použijte aseptickou techniku.

2.    Pro rekonstituci přidejte 5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9%), bez konzervačních látek do 200mg injekční lahvičky nebo 25 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervačních látek, do 1000mg injekční lahvičky. Celkový objem po rekonstituci je 5,26 ml (200mg injekční lahvička), respektive 26,3 ml (1000mg injekční lahvička). Tím se získá koncentrace gemcitabinu 38 mg/ml, která zohledňuje objem lyofilizovaného prášku. Injekční lahvičku protřepejte, aby došlo k rozpuštění. Je možné provést následné ředění sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačních látek. Rekonstituovaný roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

3. Parenterální léčivé přípravky je nutné před aplikací vizuálně zkontrolovat na přítomnost pevných částic a změnu barvy. V případě přítomnosti pevných částic přípravek nepodávejte.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan    S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/295/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.5.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

26.11.2014

19