Sp.zn.sukls243510/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabine Kabi 50 mg prášek pro injekční/infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ"

Jedna injekční lahvička obsahuje fludarabini phosphas 50 mg.

Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje fludarabini phosphas 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička obsahující fludarabini phosphas 50 mg, prášek pro injekční/infuzní roztok, obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), tj. je v podstatě “bez sodíku”.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok

Sterilní lyofilizovaný bílý nebo téměř bílý prášek nebo koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba fludarabinem v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stadiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2    Dávkování a způsob podání

Fludarabin má být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře zkušeného v protinádorové terapii.

Intravenózní podání

Fludarabin musí být podáván pouze intravenózně.

Nevyskytl se žádný případ, kdy paravenózní podání fludarabinu vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Přesto je ale třeba se paravenózního podání vyvarovat.

Dospělí

Doporučená dávka fludarabinu je 25 mg/m tělesného povrchu podávaná denně po dobu 5 po sobě následujících dnů každých 28 dnů intravenózně. Obsah jedné injekční lahvičky musí být rekonstituován se 2 ml vody na injekci. Jeden ml takto připraveného injekčního/infuzního roztoku obsahuje 25 mg fludarabin-fosfátu (viz bod 6.6).

Potřebná dávka (vypočítaná na základě povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9 % (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi po dobu přibližně 30 minut.

Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na snášenlivosti léku.

Fludarabin se má podávat až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (úplné nebo částečné remise, obvykle 6 cyklů), a poté by se měla léčba přerušit.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost fludarabinu nebyla u pacientů s poruchou funkce jater studována. Této skupině pacientů smí být fludarabin podáván pouze s opatrností za předpokladu, že očekávaný přínos léčby převažuje možné riziko.

Porucha funkce ledvin

Celková clearance hlavního plazmatického metabolitu fludarabinu (2F-ara-A) koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro eliminaci látky z organizmu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin byla celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A) zvýšena. Jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s podezřením na poruchu funkce ledvin a u pacientů ve věku nad 65 let se proto má sledovat clearance kreatininu. Dávky mají být upraveny pro pacienty se sníženou funkcí ledvin. Je-li clearance kreatininu mezi 30 až 70 ml/min, má se snížit dávka až o 50 % a pacient má být sledován po hematologické stránce ke zjištění míry toxicity. Pro další informace viz bod 4.4. Léčba fludarabinem je kontraidikována, je-li clearance kreatininu <30 ml/min (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Použití fludarabinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let se z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Starší pacienti

Vzhledem k omezeným údajům o použití fludarabinu u starších osob (>75 let) je třeba dbát opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu těmto pacientům.

U pacientů ve věku 65 let nebo starších má být před zahájením léčby stanovena clearance kreatininu, viz „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.4.

Způsob podání

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

-    Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min

-    Dekompenzovaná hemolytická anémie

-    Kojení

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

•    Myelosuprese

U pacientů léčených fludarabinem byl hlášen těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I s intravenózním podáváním fludarabinu u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k dosažení nejnižšího počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3 - 25 dnů) a k dosažení nejnižšího počtu trombocytů 16 dní (rozmezí 2 - 32 dní). Většina pacientů měla hematologickou poruchu přítomnu již na začátku jako základní onemocnění, buď v důsledku choroby nebo předchozí myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reverzibilní, podávání fludarabinu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabin je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými toxickými nežádoucími účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě sledováni se zřetelem na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anemie, neutropenie a trombocytopenie.

U dospělých pacientů bylo hlášeno několik případů trilineární hypoplazie kostní dřeně nebo aplazie vedoucí k pancytopenii, někdy vedoucí k úmrtí pacienta. Trvání klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců přibližně do 1 roku. Tyto případy se vyskytly jak u dříve léčených tak u předem neléčených pacientů.

Jako v případě jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabinu, jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk.

•    Autoimunitní poruchy

Během léčby nebo po léčbě fludarabinem byly hlášeny život ohrožující, někdy fatální, autoimunitní projevy (viz bod 4.8) a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých došlo k rozvoji hemolytické anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabinem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti léčení fludarabinem musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů hemolýzy.

Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se přerušit léčbu fludarabinem. Nejčastějším léčebným opatřením při autoimunitní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortikoidní léčba.

•    Neurotoxicita

Ve studiích zaměřených na stanovení dávek u pacientů s akutní leukemií bylo intravenózní podávání fludarabinu ve vysokých dávkách spojeno s těžkými neurologickými nežádoucími účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po podání poslední dávky. Tato silná toxicita fludarabinu pro centrální nervový systém se projevila u 36% pacientů léčených intravenózně dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m²/den po dobu 5 - 7 dnů), než jsou dávky doporučené. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučených dávek pro léčbu chronické lymfatické leukemie (CLL) se těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost)(viz bod 4.8).

Vliv dlouhodobého podávání fludarabinu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky v několika studiích po relativně dlouhou dobu (až 26 léčebných cyklů). Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska výskytu neurologických nežádoucích účinků.

V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány dříve nebo později něž v klinických studiích.

•    Syndrom rozpadu nádoru (Tumor lysis syndrom)

Syndrom rozpadu nádoru v souvislosti s léčbou fludarabinem byl hlášen u pacientů s chronickou lymfatickou leukemií s velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabinem může nastat již během prvního týdne léčby, je nutné u pacientů s rizikem této komplikace podniknout patřičná opatření.

•    Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem po podání transfuze neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. K minimalizaci rizika s transfuzí související reakce štěpu proti hostiteli, je proto nutné, aby pacienti, kteří potřebují krevní transfuzi a u nichž probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabinem, dostali pouze ozářenou krev.

•    Karcinom kůže

U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabinem ke zhoršení nebo recidivě již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

•    Špatný zdravotní stav

Pacientům ve špatném zdravotním stavu je nutné podávat fludarabin s opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká obzvlášť pacientů se závažnou poruchou funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anemie a/nebo granulocytopenie), imunodeficientních pacientů nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

•    Porucha funkce ledvin

Celková tělesná clearance hlavního plazmatického metabolitu 2-F-ara-A vykazuje korelaci s clearance kreatininu, což ukazuje na důležitost renální exkrece při eliminaci sloučeniny z organismu. Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin vykazovali zvýšenou celkovou tělesnou expozici (AUC (plocha pod křivkou) 2F-ara-A). Jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <70 ml/min).

Fludarabin se pacientům s poruchou funkce ledvin musí podávat s opatrností. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 ml/min a 70 ml/min) je třeba dávku snížit až o 50 % a pacienta je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.2). Léčba fludarabinem je kontraindikována, pokud je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).

•    Starší pacienti

Jelikož jsou k dispozici omezené údaje o používání fludarabinu u starších osob (> 75 let), je třeba dbát opatrnosti při podávání fludarabinu těmto pacientům. U pacientů ve věku 65 let nebo starších je třeba před zahájením léčby změřit clearance kreatininu, viz „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.2

•    Těhotenství

Fludarabin se nemá používat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace; není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožení terapeutického přínosu; léčba je nezbytná). Přípravek může způsobit poškození plodu (viz bod 4.6 a 5.3). Předepisující lékař smí zvážit použití fludarabinu pouze tehdy, pokud možný přínos léčby převažuje možné riziko pro plod.

Je třeba, aby se ženy během léčby fludarabinem vyvarovaly otěhotnění.

Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

•    Antikoncepce

Ženy i muži ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci během léčby a alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení léčby (viz bod 4.6).

•    Vakcinace

Během léčby a po léčbě fludarabinem je nutné se vyvarovat očkování živou vakcínou.

•    Možnosti opětovné léčby po úvodní léčbě fludarabinem

Přechodu z úvodní léčby fludarabinem na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na léčbu fludarabinem je třeba se vyvarovat, protože většina pacientů rezistentních na fludarabin vykazuje rezistenci i na chlorambucil.

Pomocné látky

Jedna injekční lahvička obsahující fludarabinum 50 mg, prášek pro injekční/infuzní roztok, obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), tj. je v podstatě “bez sodíku”.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pentostatin:

Při klinickém hodnocení intravenózně podávaného fludarabinu v kombinaci s pentostatinem (deoxykoformycinem) k léčbě refraktorní chronické lymfatické leukemie (CLL) byla nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se použití fludarabinu v kombinaci s pentostatinem nedoporučuje.

Dipyridamol:

Dipyridamol a jiné inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost fludarabinu.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že při použití fludarabinu v kombinaci s cytarabinem došlo ke zvýšení maximální intracelulární koncentrace a intracelulární expozice Ara-CTP (aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plazmatická koncentrace a rychlost eliminace Ara-C nebyly ovlivněny.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

•    Těhotenství

Předklinické údaje získané u potkanů prokázaly přechod fludarabinu a/nebo jeho metabolitů placentou. Výsledky studií embryonální toxicity po intravenózním podávání fludarabinu u potkanů a králíků ukázaly embryoletální a teratogenní potenciál při použití terapeutických dávek (viz bod 5.3).

O použítí fludarabinu u těhotných žen v prvním trimestru existují pouze velmi omezené údaje.

Fludarabin se nemá používat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace; není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožení terapeutického přínosu; léčba je nezbytná). Fludarabin může způsobit poškození plodu (viz bod 4.6 a 5.3). Předepisující lékař smí zvážit použití fludarabinu pouze tehdy, pokud možný přínos léčby převažuje možné riziko pro plod.

•    Kojení

Není známo, zda se fludarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Z předklinických údajů jsou však důkazy o tom, že fludarabin a/nebo jeho metabolity mohou přestupovat z krve matky do mléka.

Vzhledem k možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků na fludarabin u kojených dětí, je fludarabin u kojících matek kontraindikován (viz bod 4.3).

•    Fertilita

Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Jak sexuálně aktivní muži, tak ženy ve fertilním věku musí během léčby a alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fludarabin může snížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, vzhledem k tomu, že byla pozorována např. únava, slabost, poruchy zraku, zmatenost, agitovanost a záchvaty křečí.

4.8    Nežádoucí účinky

Na základě zkušeností s použitím fludarabinu patří mezi nejčastější nežádoucí účinky myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. Mezi další často hlášené nežádoucí účinky patří zimnice, otoky, malátnost, periferní neuropatie, poruchy zraku, anorexie, mukozitida, stomatitida a kožní vyrážka. U pacientů léčených fludarabinem se vyskytly závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů MedDRA (MedDRA SOCs). Uváděné četnosti výskytu jsou založeny na údajích z klinických studií bez ohledu na příčinnou souvislost s fludarabinem. Vzácné nežádoucí účinky byly většinou hlášeny po uvedení fludarabinu na trh.

Třída orgánových systémů podle MedDRA	Velmi časté >1/10	Časté >1/100 až <1/10	Méně časté >1/1000 až <1/100	Vzácné >1/10 00 až <1/1000	Není známo
Infekce a infestace	Infekce/ oportunní infekce (jako latentní virová reaktivace, např. progresivní multifokální leukoencefalopati e, virus herpes zoster, virus Epstein-Barrové), pneumonie			Lymfo-proliferativní onemocnění (související s EBV)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Myelo- dysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemie (zejména spojená s předchozí, souběžnou či následnou léčbou alkylačními

		látkami, inhibitory topoizomerázy či ozařováním)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie, anémie, trombocytopenie	Myelosuprese
Poruchy imunitního systému			Autoimunitní onemocnění (včetně autoimunitní hemolytické anémie, Evansova syndromu, trombocytopeni cké purpury, získané hemofilie, pemfigu)
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie	Syndrom rozpadu nádoru (včetně renálního selhání, metabolické acidózy, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperurikemie, hematurie, urátové krystalurie, hyperfosfatemi e)
Poruchy nervového systému		Periferní neuropatie	Zmatenost	Kóma, záchvaty, agitovanost	Cerebrální krvácení
Poruchy oka		Poruchy zraku		Slepota, optická neuritida, optická neuropatie
Srdeční poruchy				Srdeční selhání, arytmie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Kašel		Plicní toxicita (včetně plicní fibrózy, pneumonitidy,		Plicní krvácení

			dušnosti)
Gastrointestinální poruchy	Zvracení, průjem, nauzea	Stomatitida	Gastrointestinál ní krvácení, abnormální hladina pankreatických enzymů
Poruchy jater a žlučových cest			Abnormální hladina jaterních enzymů
Poruchy kůže a podložní tkáně		Vyrážka		Karcinom kůže, epidermáln í toxická nekrolýza (Lyellova typu), Stevens-Johnsonův syndrom
Poruchy ledvin a močových cest					Hemoragick á cystitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Horečka, únava, slabost	Edém, mukozitid a, zimnice, malátnost

K popisu určitého nežádoucího účinku je uveden nejvhodnější termín klasifikace MedDRA. Synonyma či související stavy nejsou uvedeny, ale je též nutné vzít je v úvahu. Terminologie nežádoucích účinků je založena na klasifikaci MedDRA verze 12.0.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti.

4.9 Předávkování

Příznaky

Podávání vysokých dávek fludarabinu bylo spojeno s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, charakteristickou pozdním oslepnutím, kómatem a smrtí. Vysoké dávky jsou také spojeny s těžkou trombocytopenií a neutropenií způsobenou útlumem kostní dřeně.

Léčba

Specifické antidotum při předávkování fludarabinem není známo. Léčba spočívá ve vysazení léku a v podpůrné léčbě.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analogy purinu ATC kód: L01BB05

Fludarabin je ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirového agens vidarabinu, 9-P-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Ukázalo se, že tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA (deoxyribonukleotid) polymerázu a/S a s, DNA primázu a DNA ligázu a tím inhibuje syntézu DNA.

Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vliv na syntézu DNA, RNA (ribonukleové kyseliny) a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu, dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk apoptózou.

Klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve které se srovnávala léčba fludarabinem oproti léčbě chlorambucilem (40 mg/m² každé 4 týdny) u 195 resp. 199 pacientů, přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě fludarabinem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem (61,1 % oproti 37,6 % a 14,9 % oproti 3,4 %); statisticky významně delší dobu trvání odpovědi (19 oproti 12,2 měsícům) a dobu do progrese choroby (17 oproti 13,2 měsícům) u skupiny pacientů léčených fludarabinem. Medián přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabinema 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem, nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u pacientů léčených fludarabinem (89,7 %) a léčených chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný. Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů léčených fludarabinem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240), než u pacientů léčených chlorambucilem. Podíl pacientů, kteří uváděli nauzeu, zvracení a průjem, byl významně nižší u pacientů s fludarabinem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489, resp.) než u pacientů léčených chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna u významně nižšího podílu (p = 0,0487) pacientů ve skupině léčené fludarabinem než ve skupině léčené chlorambucilem.

Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na fludarabin, mají naději, že budou na monoterapii fludarabinem znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabinem vs. cyklofosfamidem, adriamycinem a prednisonem (CAP) u 208 pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabinem ve srovnání s CAP (45 % oproti 26 % a 13 % oproti 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u léčby fludarabinem i CAP. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin) oproti 4 (CAP).

Zpětné analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin a CAP ve prospěch CAP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

•    Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé bolusové injekce, krátkodobé infuzi a i po kontinuální infuzi fludarabinu (2F-ara-AMP) u pacientů s maligním onemocněním.

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo, které se rychle a kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A). Po podání jednorázové infuze 25 mg 2F-ara-AMP na m² tělesného povrchu onkologickým pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plazmě 3,5-3,7 na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 ^M na konci infuze. Během 5-denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A po několika léčebných cyklech lze vyloučit. Post-maximální hladiny klesají ve třech fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabinu snižuje hematopoezu způsobem závislým na dávce.

2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40-60% intravenózně podané dávky. Hmotnostní bilanční studie s ³H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené látky močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. Jelikož u jedinců s poruchou funkce ledvin je snížena celková tělesná clearance, je nutno snížit u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

•    Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány při mediánu 4 hodiny a vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 ^M.

Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových buňkách. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk vykazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

Nebyla nalezena jednoznačná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u onkologických pacientů.

Celková tělesná clearance hlavního plazmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což naznačuje důležitost renální exkrece pro eliminaci sloučeniny z organismu. Pacienti s poruchou funkce ledvin vykazovali zvýšenou celkovou tělesnou expozici (AUC 2F-ara-A).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích zaměřených na akutní toxicitu vyvolalo jednorázové podání fludarabinu v dávce o dva řády převyšující terapeutické dávky příznaky těžké intoxikace nebo smrt. Podle očekávání vzhledem k cytotoxické sloučenině byla postižena kostní dřeň, lymfoidní orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské gonády. U pacientů byly pozorovány těžké nežádoucí účinky již při podání dávek blížících se k doporučeným terapeutickým dávkám (faktor 3 až 4) zahrnující těžkou neurotoxicitu, někdy fatální (viz bod 4.9).

Studie zaměřené na systémovou toxicitu po opakovaném podání fludarabinu prokázaly také očekávaný účinek v nadprahové dávce na rychle proliferující tkáně. Závažnost morfologických projevů stoupala s dávkou a délkou podávání a pozorované změny byly obecně považovány za reverzibilní. V zásadě zkušenosti získané z terapeutického využití fludarabin-fosfátu ukazují na srovnatelný toxikologický profil u lidí, ačkoliv u pacientů byly navíc pozorovány další nežádoucí účinky jako neurotoxicita (viz bod 4.8).

Výsledky embryotoxických studií na zvířatech prokázaly teratogenní potenciál fludarabinu. Vzhledem k úzké hranici bezpečnosti mezi teratogenními dávkami u zvířat a terapeutickými dávkami u lidí a vzhledem k analogii s dalšími antimetabolity, u kterých se předpokládá interference s procesem diferenciace, je terapeutické použití fludarabinu spojeno se závažným rizikem teratogenního účinku u člověka (viz bod 4.6).

Bylo prokázáno, že fludarabin vyvolává chromozomální aberace v cytogenetických testech in vitro, způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid, zvyšuje četnost mikronukleů v in vivo mikronukleovém testu na myších. Fludarabin však byl negativní v testech genových mutací a v testu dominantní letality u myších samců. Mutagenní potenciál byl tedy prokázán v somatických buňkách, ale nebyl demonstrován v buňkách zárodečných.

Známá aktivita fludarabinu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenicity podporují názor, že fludarabin má tumorigenní potenciál. Nebyly prováděny žádné studie na zvířatech řešící přímo otázku tumorigenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních tumorů vzniklých na základě léčby fludarabin-fosfátem může být ověřeno výlučně na základě epidemiologických dat.

Podle výsledků experimentů na zvířatech po intravenózním podání fludarabinu se neočekává výrazná lokání iritace v místě podání.

Ani po chybné aplikaci injekce nebyla pozorována výrazná lokální iritace po paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním podání vodného roztoku obsahujícího 7,5 mg fludarabinu/ml.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

mannitol (E421)

hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Přípravek musí být okamžitě použit po prvním otevření.

Po rekonstituci:

Fyzikální a chemická stabilita léčivého přípravku po rekonstituci ve vodě na injekci byla prokázána po dobu 24 hodin při 25 °C ± 2 °C/ 60% ± 5% RH a po dobu 7 dnů při 5 °C ± 3 °C.

Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C.

Po naředění:

Infuzní roztok je chemicky stabilní při uchovávání v infuzních vacích s 0,9 % roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem dextrózy, po dobu 48 hodin při uchovávání při 2 °C až 8 °C nebo po dobu 24 hodin při 25 °C za normálních světelných podmínek.

Z mikrobiologického hlediska je však nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 - 8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

6 ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I uzavřené 20 mm šedou bromobutylovou pryžovou zátkou a 20 mm zeleným hliníkovým flip-off uzávěrem.

Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Rekonstituce

Přípravek Fludarabine Kabi musí být připraven pro parenterální aplikaci aseptickým přidáním sterilní vody na injekci. Při rekonstituci ve 2 ml sterilní vody na injekci se má prášek zcela rozpustit do 60 sekund. Jeden ml výsledného roztoku bude obsahovat 25 mg fludarabin-fosfátu, 25 mg mannitolu a hydroxid sodný k úpravě pH na hodnotu 7,7. Rozsah pH ve výsledném přípravku je 7,2 - 8,2.

Naředění

Potřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo v 5 % injekčním roztoku dextrózy a podat infuzí po dobu asi 30 minut.

V klinických studiích byl přípravek rozpouštěn ve 100 ml nebo 125 ml 5 % injekčního roztoku dextrózy nebo 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Studie kompatibility s roztoky k naředění byla provedena v polyolefinových infuzních vacích. Kontrola před použitím

Přípravek Fludarabine Kabi 50 mg prášek pro injekční/infuzní roztok nesmí být použit, je-li obal porušen.

Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý. Před použitím musí být vizuálně zkontrolován.

Smí být použity pouze čiré a bezbarvé roztoky prosté jakýchkoliv částic.

Zacházení s přípravkem a jeho likvidace

S fludarabinem nesmějí zacházet těhotné ženy. Pravidla pro správnou manipulaci s přípravkem musí být v souladu s místními pravidly pro zacházení s cytotoxickými látkami. Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabinem je třeba dbát opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití injekční lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit latexovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu roztoku s kůží nebo sliznicemi, má být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. Dojde-li ke kontaktu s očima, důkladně je vypláchněte velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat inhalaci fludarabinu.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/316/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.9.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

18.9.2013

15