SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Etoposide Kabi 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje etoposidum 20 mg.

Jedna 5 ml lahvička obsahuje etoposidum 100 mg

Jedna 10 ml lahvička obsahuje etoposidum 200 mg

Jedna 25 ml lahvička obsahuje etoposidum 500 mg

Jedna 50 ml lahvička obsahuje etoposidum 1000 mg

Pomocné látky se známým účinkem:

Benzylalkohol 30 mg/ml Bezvodý ethanol: 241,4 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý, světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Etoposid je indikován u dospělých pacientů:

• v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky k léčbě rezistentních neseminomatózních nádorů varlat

• v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky k léčbě malobuněčného karcinomu plic

•    k léčbě akutní monoblastické leukémie (AML M5) a akutní myelomonoblastické leukémie (AML M4) v případech, kdy selhala standardní indukční terapie (v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky).

4.2    Dávkování a způsob podání

Etoposid by měl být podán pouze za pečlivého dohledu onkologa, pokud možno ve zdravotnickém zařízení specializujícím se na takovou léčbu.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka etoposidu je 60 - 120 mg/m² i.v. denně po dobu 5 dní. Vzhledem k tomu, že etoposid vyvolává myelosupresi, nesmí být léčebná kúra opakována častěji než v 10- až 20denních intervalech. U nehematologických indikací nesmí být kúra opakována častěji než ve 21denních intervalech. Opakované léčebné kúry infuzí etoposidu nesmí být podány dříve, než je na základě vyšetření krevního obrazu potvrzena nepřítomnost příznaků myelosuprese.

Nejčastěji se používá dávkovací režim 100 mg/m² po dobu 5 dní či 120 mg/m² obden ve dny 1, 3 a 5.

1

Úpravy dávky:

Dávkování etoposidu je třeba upravit s ohledem na myelosupresivní účinky ostatních přípravků v kombinaci, či účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie, které mohly negativně ovlivnit rezervu kostní dřeně.

Pacienti, jejichž hladiny neutrofilů jsou nižší než 1500 buněk/mm³ nebo počet trombocytů nižší než 100 000 buněk/mm³, nemohou zahájit nový cyklus léčby etoposidem s výjimkou situací, kdy je tento stav vyvolán maligním onemocněním.

Dávky následující po úvodní dávce je třeba upravit, pokud dojde k poklesu počtu neutrofilů na méně než 500 buněk/mm³ po dobu delší než 5 dnů nebo pokud je spojen s horečkou či infekcí, jestliže počet trombocytů klesne pod 25 000 buněk/mm³, jestliže se rozvine jakákoli jiná toxicita 3. nebo 4. stupně nebo jestliže je renální clearance nižší než 50 ml/min.

Starší pacienti

Dávkování není třeba upravovat.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit následující úpravy úvodní dávky podle naměřené clearance kreatininu.

Naměřená clearance kreatininu	Dávka etoposidu
> 50 ml/min	100 % dávky
15 - 50 ml/min	75 % dávky

Následné dávky je třeba zvolit na základě pacientovy snášenlivosti a klinické účinnosti. Pro pacienty s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou k dispozici žádné údaje, přičemž je u těchto pacientů třeba zvážit další snížení dávky.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla dosud stanovena.

Způsob podání

Pouze k intravenóznímu podání. Etoposid nesmí být podán jako intraarteriální či intrakavitární injekce.

Etoposid se podává pomalou intravenózní infuzí. Etoposid NESMÍ BÝT PODÁN RYCHLOU INTRAVEN ÓZNÍ INJEKCÍ.

K získání konečné koncentrace 0,2 mg/ml až 0,4 mg/ml je třeba etoposid těsně před podáním naředit buď roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Při vyšších koncentracích může dojít k precipitaci etoposidu.

Opatření pro podání: Po rychlém intravenózním podání byla hlášena hypotenze. Proto se doporučuje, aby byl roztok etoposidu podán během 30 až 60 minut. Pokud nebude pacient infuzi snášet, může být nutné dobu infuze prodloužit. Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je při zacházení s roztokem etoposidu a při jeho přípravě třeba opatrnosti. Při náhodné expozici etoposidu se mohou objevit kožní reakce. Doporučuje se používat rukavice. Jestliže se roztok etoposidu dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, okamžitě kůži či sliznici pečlivě omyjte mýdlem a vodou.

Návod na ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na etoposid, podofylotoxiny nebo deriváty podofylotoxinů nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Těžká porucha funkce j ater

•    Závažná myelosuprese

•    Kojení (viz bod 4.6)

•    Souběžné použití vakcíny proti žluté zimnici nebo jiné živé vakcíny je u imunosuprimovaných pacientů kontraindikováno (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Etoposid je třeba podávat pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušeností s použitím protinádorových chemoterapeutik. V průběhu podání etoposidu se mohou objevit reakce v místě aplikace. Vzhledem k možnosti extravazace se doporučuje během podávání léčiva sledovat případný výskyt infiltrace v místě podání infuze. V současnosti není známa žádná specifická léčba extravazačních reakcí.

Přípravek Etoposide Kabi 20 mg/ml je možné podávat pouze pomalou intravenózní infuzí (obvykle trvající 30 až 60 minut), protože jako možný nežádoucí účinek rychlé intravenózní infuze byla hlášena hypotenze.

Anafylaktická reakce

Lékaři si musí být vědomi možnosti vzniku anafylaktické reakce při podávání etoposidu (frekvence: časté), která se projevuje zimnicí, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí, a která může být fatální (viz bod 4.8). Léčba je symptomatická. Infuzi je nutno ihned ukončit, a následně podle rozhodnutí lékaře podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo plazmatické expandéry.

Může dojít k těžké myelosupresi s následnou infekcí nebo krvácením.

Po podání etoposidu byla hlášena fatální myelosuprese. U pacientů léčených etoposidem musí být během léčby a po ní pečlivě a často sledován případný výskyt myelosuprese. Nej významnější toxicitou spojenou s léčbou etoposidem je dávku omezující útlum kostní dřeně. Na začátku léčby a před každou následující dávkou etoposidu je nutno získat následující výsledky: počty trombocytů, hladiny hemoglobinu, počty leukocytů a diferenciální krevní obraz. Pokud byla před zahájením léčby etoposidem použita radioterapie nebo chemoterapie, je nutné nechat uplynout odpovídající dobu, aby mohlo dojít k obnově činnosti kostní dřeně.

Etoposid se nemá podávat pacientům s počtem neutrofilů nižším než 1 500 buněk/mm³ nebo s počtem trombocytů nižším než 100 000 buněk/mm³, s výjimkou situací, kdy je tento stav vyvolán maligním onemocněním.

Dávky následující po úvodní dávce je třeba upravit v případě, že je počet neutrofilů nižší než 500 buněk/mm³ po dobu delší než 5 dnů nebo pokud je spojen s horečkou či infekcí, jestliže počet trombocytů klesne pod 25 000 buněk/mm³, jestliže se rozvine jakákoli jiná toxicita 3. nebo 4. stupně nebo jestliže je renální clearance nižší než 50 ml/min. Dávkování je třeba upravit s ohledem na myelosupresivní účinky ostatních přípravků v kombinaci, či účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie, které mohly negativně ovlivnit rezervu kostní dřeně.

U pacientů léčených chemoterapeutickými režimy zahrnujícími etoposid byl popsán výskyt akutní leukémie s nebo bez myelodysplastického syndromu. Ani kumulativní riziko, ani predisponující faktory související se vznikem sekundární leukémie nejsou známy. Zdá se, že roli může hrát jak schéma podávání, tak kumulativní dávky etoposidu, ale význam těchto faktorů nebyl jasně definován.

V některých případech sekundární leukémie u pacientů, jimž byly podávány epipodofylotoxiny, byla pozorována abnormita na chromozomu 11q23. Tato abnormita byla rovněž pozorována u pacientů, u nichž se vyvinula sekundární leukémie po léčbě chemoterapeutickými režimy, které epipodofylotoxiny neobsahovaly, a u leukémie vzniklé de novo. Dalším rysem, který je spojován se sekundární leukémií u pacientů léčených epipodofylotoxiny, se zdá být krátké období latence, s průměrným mediánem doby do vzniku leukémie přibližně 32 měsíců.

Ve všech případech, kdy se v rámci chemoterapie uvažuje o podání etoposidu, musí lékař vyhodnotit potřebu a užitečnost léčiva v porovnání s rizikem nežádoucích účinků. Pokud jsou tyto nežádoucí účinky odhaleny včas, je většina z nich reverzibilní. Pokud se objeví závažné reakce, je nutno snížit dávku léku nebo jej vysadit, přičemž se musí dle klinického úsudku lékaře přijmout vhodná nápravná opatření. Opakované zahájení léčby etoposidem je nutno provádět opatrně, přičemž je třeba náležitě zvážit další potřebu podávání tohoto přípravku a věnovat patřičnou pozornost možnému opakovanému výskytu toxicity.

Pacienti, kteří mají nízké hladiny albuminu v séru, mohou mít vyšší riziko výskytu toxicit souvisejících s etoposidem. U pacientů s poruchou funkce jater a ledvin je kvůli riziku akumulace nutné pravidelně sledovat jejich renální a jaterní funkce.

Před zahájením léčby etoposidem je nutné dostat pod kontrolu bakteriální infekce.

S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu se jak u mužských, tak u ženských pacientů během léčby, a až 6 měsíců po jejím ukončení, vyžaduje použití účinné antikoncepce. Pokud chce pacient/ka po ukončení léčby mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem. Vzhledem k tomu, že etoposid může snižovat mužskou fertilitu, lze za účelem pozděj šího otcovství zvážit konzervaci spermatu (viz 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost etoposidu u pediatrické populace nebyla systematicky hodnocena.

Etanol

Tento léčivý přípravek obsahuje 30,5 % ethanolu (alkohol), což odpovídá 241,4 mg ethanolu v 1 ml koncentrátu, tj.

až 1,2 g ethanolu v 5ml injekční lahvičce, což odpovídá 24,1 ml piva, 10,1 ml vína. až 2,4 g ethanolu v 10ml injekční lahvičce, což odpovídá 48,3 ml piva, 20,1 ml vína. až 6,0 g ethanolu v 25ml injekční lahvičce, což odpovídá 120,7 ml piva, 50,3 ml vína. až 12,1 g ethanolu v 50ml injekční lahvičce, což odpovídá 214,4 ml piva, 100,6 ml vína.

Je škodlivý pro alkoholiky.

Je nutno vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, u dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Benzylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje 30 mg benzylalkoholu/ml. Nesmí se podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a alergické reakce u kojenců a dětí do 3 let věku.

Polysorbát 80

Přípravek Etoposide Kabi obsahuje polysorbát 80. U předčasně narozených dětí byl s podáním injekčního vitaminu E obsahujícího polysorbát 80 spojen život ohrožující syndrom selhání jater a ledvin, zhoršení plicních funkcí, trombocytopenie a ascites.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vysoká dávka cyklosporinu, vedoucí ke koncentracím vyšším než 2000 ng/ml, podaná s perorálním etoposidem, vedla v porovnání s etoposidem samotným k 80% nárůstu expozice etoposidu (AUC) s 38% poklesem celkové tělesné clearance etoposidu.

Souběžná léčba cisplatinou je spojena se sníženou celkovou clearance etoposidu.

Souběžná léčba fenytoinem je spojena se zvýšenou celkovou clearance etoposidu a snížením účinnosti.

Souběžná léčba warfarinem může vést ke zvýšeným hodnotám mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Doporučuje se pečlivé sledování INR.

Při podání vakcíny proti žluté zimnici existuje zvýšené riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění. U pacientů s oslabenou imunitou jsou živé vakcíny kontraindikovány. (Viz bod 4.3 Kontraindikace.)

Dá se předpokládat, že předchozí nebo souběžné podávání léčiv s podobným myelosupresivním účinkem jako má etoposid/etoposid-fosfát bude mít aditivní nebo synergické účinky (viz 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

In vitro vazba na plazmatické bílkoviny je 97%. Fenylbutazon, natrium-salicylát a kyselina acetylsalicylová mohou etoposid z vazby na plazmatické proteiny vytěsnit.

V předklinických studiích byla hlášena zkřížená rezistence mezi antracykliny a etoposidem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Etoposid podaný těhotným ženám může poškodit plod. Bylo prokázáno, že etoposid je u myší a potkanů teratogenní. Nebyly provedeny žádné odpovídající a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Ženy ve fertilním věku je nutno poučit, aby se vyhnuly otěhotnění. Pokud se tyto léky používají během těhotenství nebo pokud během jejich používání pacientka otěhotní, je nutno pacientku obeznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se tyto léky vylučují do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se mnohé léčivé přípravky vylučují do mateřského mléka, a vzhledem k tomu, že etoposid může u kojenců vyvolávat závažné nežádoucí účinky, je nutno se rozhodnout, zda ukončit kojení nebo vysadit léčivo, přičemž je nutné vzít v úvahu důležitost léčivého přípravku pro matku.

Fertilita

S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu se jak u mužských, tak u ženských pacientů během léčby, a až 6 měsíců po jejím ukončení, vyžaduje použití účinné antikoncepce. Pokud chce pacient/ka po ukončení léčby mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem. Vzhledem k tomu, že etoposid může snižovat mužskou plodnost, lze za účelem pozdějšího otcovství zvážit konzervaci spermatu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly uskutečněny žádné studie týkající se účinku etoposidu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud se u pacienta objeví nežádoucí účinky, jako je únava a ospalost, nesmí řídit ani obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka obsahuje nežádoucí účinky seřazené podle třídy orgánových systémů a četnosti, jež je definována následujícími kategoriemi: velmi časté (<1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (>1/10000 až < 1/1,000); velmi vzácné (<1/10000).

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ u etoposidu _ (Terminologie MedDRA)_

blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Poruchy krve a lymfatického systému*	Velmi časté	Myelosuprese*, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, anémie
Poruchy imunitního systému	Časté	Reakce anafylaktického typu**
Poruchy nervového systému	Časté	Závratě
	Méně časté	Periferní neuropatie
	Vzácné	Záchvaty křečí***, zánět optického nervu, přechodná kortikální slepota, neurotoxicity (např., ospalost, únava)
Srdeční poruchy	Časté	Infarkt myokardu, arytmie
Cévní poruchy	Časté	Přechodná systolická hypotenze po rychlém intravenózním podání, hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Vzácné	Plicní fibróza, intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Bolest břicha, zácpa, nauzea a zvracení, anorexie
	Časté	Zánět sliznic (včetně stomatitidy a esofagitidy), průjem
	Vzácné	Dysfagie, dysgeuzie
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Hepatotoxicita
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Alopecie, pigmentace
	Časté	Vyrážka, kopřivka, svědění
	Vzácné	Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, radiační „recall“ dermatitidy v důsledku podání léčiva
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Slabost, malátnost
	Časté	Extravazace****, flebitida

* Byla hlášena fatální myelosuprese.

** Reakce anafylaktického typu mohou být fatální.

***Záchvaty křečí jsou příležitostně spjaty s alergickými reakcemi.

**** Postmarketingově hlášené komplikace týkající se extravazace zahrnovaly lokální toxicitu v měkkých tkáních, otok, bolest, celulitidu a nekrózu, včetně nekrózy kůže._

Incidence nežádoucích příhod v následujících odstavcích, uvedená jako průměrný procentuální podíl, vychází ze studií, které využívaly etoposid v monoterapii.

Hematologická toxicita:

Po podání etoposidu byla hlášena fatální myelosuprese. Myelosuprese obvykle omezuje dávku. K úplné obnově funkce kostní dřeně obvykle dojde do 20. dne, přičemž kumulativní toxicita hlášena nebyla.

Minima granulocytů a trombocytů mají sklon se objevovat asi 10 až 14 dní po podání etoposidu nebo etoposid-fosfátu v závislosti na cestě podání a léčebném schématu. Tato minima mají tendenci se objevovat dříve při intravenózním podání než při perorálním podáním.

U 60 - 91 % pacientů léčených etoposidem/etoposid-fosfátem byla pozorována leukopenie a u 7 - 17 % závažná leukopenie (méně než 1 000 buněk/mm³). U 28 - 41 % pacientů léčených etoposidem/etopisid-fosfátem byla pozorována trombocytopenie a u 4 - 20 % závažná trombocytopenie (méně než 50 000 trombocytů/mm³). U pacientů s neutropenií léčených etoposidem/etoposid-fosfátem byly rovněž velmi často hlášeny horečka a infekce.

Gastrointestinální toxicita:

Hlavními gastrointestinálními toxicitami etoposidu jsou nauzea a zvracení. Nauzeu a zvracení lze obvykle zvládnout antiemetickou léčbou. Byly zaznamenány u 31 až 43 % pacientů, jimž byl intravenózně podáván etoposid. Anorexie byla pozorována u 10 - 13 % pacientů a stomatitida u 1 - 6 % pacientů, jimž byl intravenózně podáván etoposid. Průjem byl zaznamenán u 1 - 13 % z nich.

Alopecie:

Reverzibilní alopecie, někdy progredující do úplné holohlavosti, byla pozorována až u 66 % pacientů léčených etoposidem.

Změny krevního tlaku Hypotenze:

U pacientů léčených etoposidem byla po rychlém intravenózním podání hlášena přechodná hypotenze, která nebyla spojena se srdeční toxicitou ani změnami EKG. Hypotenze obvykle reaguje na přerušení infuze etoposidu a/nebo jinou vhodnou podpůrnou léčbu. Při obnovování infuze je nutno zvolit pomalejší podávání.

Pozdní hypotenze zaznamenána nebyla.

Hypertenze:

V klinických studiích s etoposidem byly hlášeny epizody hypertenze. Pokud se u pacientů léčených etoposidem objeví klinicky významná hypertenze, je nutno zahájit vhodnou podpůrnou léčbu.

Alergické reakce:

Během nebo ihned po intravenózním podání etoposidu byly rovněž hlášeny reakce anafylaktického typu. Role, již při vzniku reakcí anafylaktického typu hraje koncentrace nebo rychlost infuze, není jasná. Krevní tlak se obvykle normalizuje během několika hodin po ukončení infuze. Při úvodní dávce etoposidu se mohou objevit reakce anafylaktického typu.

U etoposidu byly hlášeny akutní fatální reakce spojené s bronchospasmem.

Metabolické komplikace:

Po podání etoposidu spolu s dalšími chemoterapeutiky byl hlášen syndrom lýzy tumoru (někdy fatální).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Celkové dávky 2,4 g/m² až 3,5 g/m² podané intravenózně během třech dnů vedly k těžké mukozitidě a myelotoxicitě.

U pacientů léčených vyššími než doporučenými intravenózními dávkami etoposidu byla hlášena metabolická acidóza a případy závažné jaterní toxicity.

Specifické antidotum není k dispozici. Léčba proto musí být symptomatická a podpůrná a pacient musí být pečlivě sledován.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva; deriváty podofylotoxinu, ATC kód: L01CB01

Mechanismus účinku

Etoposid je semisyntetický derivát podofylotoxinu používaný k léčbě určitých neoplastických onemocnění. Podofylotoxiny inhibují mitózu blokádou mikrotubulárního seskupení. Etoposid zastavuje buněčný cyklus v premitotické fázi (pozdní S a G2).

Nezasahuje do syntézy nukleových kyselin.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Koncentrace etoposidu v krvi a orgánech je nízká s maximálními hodnotami v játrech a ledvinách. Vazba na bílkoviny krevní plazmy může být až 98 %.

Biotransformace

Při intravenózním podání je dispozice etoposidu nejlépe popsána jako dvoufázový proces s distribučním poločasem přibližně 1,5 hodiny. Po distribuci je poločas přibližně 40 hodin. Terminální poločas je 6 - 8 hodin.

Eliminace

Po jedné intravenózní dávce je po 80 hodinách vyloučeno přibližně 63 % etoposidu močí a přibližně 31 % ve stolici.

Etoposid je vylučován jak renálními tak nerenálními procesy, tedy metabolizací a biliární exkrecí. U pacientů s poruchou funkce ledvin je plazmatická clearance etoposidu snížena.

U dospělých koreluje celková tělesná clearance etoposidu s clearance kreatininu, koncentrací albuminu v séru a nerenální clearance. U dětí jsou zvýšené hladiny ALT v séru spojeny se snížením celkové tělesné clearance léku. Předchozí použití cisplatiny může vést ke snížení celkové tělesné clearance etoposidu.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve zvířecích studiích s potkany a myšmi byla prokázána embryotoxicita a teratogenita etoposidu.

K dispozici jsou pozitivní výsledky in vitro a in vivo testů týkajících se genových a chromozomálních mutací vyvolaných etoposidem. Tyto výsledky potvrzují podezření na mutagenní účinek u člověka.

Studie na zvířatech, které by prokázaly kancerogenitu etoposidu, nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že etoposid poškozuje DNA a má mutagenní potenciál, je potenciálně kancerogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Makrogol 300 Polysorbát 80 (E433)

Benzylalkohol (E1519)

Bezvodý ethanol

Bezvodá kyselina citronová (E 330)

6.2    Inkompatibility

Bylo zjištěno, že plastové pomůcky vyrobené z akrylátu či ABS polymerů při kontaktu s neředěným etoposidem praskají. Tento účinek nebyl pozorován po naředění koncentrátu etoposidu pro infuzní roztok dle pokynů.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Injekční lahvička před otevřením 2 roky.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita roztoku naředěného na koncentraci 0,2 mg/ml nebo 0,4 mg/ml byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 15 °C až 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska je třeba naředěný přípravek použít okamžitě. Pokud není roztok použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání připraveného roztoku odpovědností personálu, který roztok používá, přičemž by roztok, není-li ředění provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek, neměl být uchováván déle než 12 hodin při teplotě 15 až 25 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Naředěný přípravek neuchovávejte v chladničce (2°C až 8°C), neboť to může vést ke srážení roztoku. Roztoky, které vykazují známky srážení, nelze použít.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky z lisovaného čirého skla třídy I o objemu 5 ml, 10 ml, 30 ml a 50 ml, uzavřené 20mm brombutylovou pryžovou zátkou s 20mm hliníkovými odtrhovacími uzávěry (zelené, modré, červené, žluté).

Velikosti balení: Etoposid je k dispozici v baleních obsahujících 1 lahvičku s 5 ml, 10 ml, 25 ml a 50 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Etoposid se nesmí použít bez naředění. Nařeďte roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Roztoky, které vykazují známky srážení, nelze použít.

Při odstraňování odpadu a s ohledem na bezpečnost je třeba dodržovat doporučení pro bezpečné zacházení s antineoplastiky. Je třeba se vyhnout jakémukoli kontaktu s roztokem. Během přípravy a rekonstituce je třeba používat striktně aseptické pracovní postupy; ochranná opatření musí zahrnovat použití rukavic, ochranné masky, bezpečnostních brýlí a ochranného oblečení. Doporučuje se použití digestoře s vertikálním laminárním prouděním vzduchu (LAF).

Během podání je třeba použít rukavice. S cytotoxickými přípravky nesmí manipulovat těhotné ženy. Při odstraňování odpadu je třeba brát v úvahu cytotoxickou povahu této látky.

Pokud se etoposid dostane do kontaktu s kůží, sliznicí nebo očima, je třeba je okamžitě pečlivě omýt vodou. Pro očištění kůže lze použít mýdlo.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire, GU35 0NF Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/272/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.7.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

30.7.2014

10