Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls277496/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Etoposid "Ebewe"

Koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Etoposidum 20 mg v 1 ml roztoku.

Pomocné látky: benzylalkohol (20 mg/ml), ethanol 96 % (v/v) (260,60 mg/ml)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Popis přípravku: čirý, světle žlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Etoposid je indikován k monoterapii nebo ke kombinované terapii s dalšími cytostatickými látkami následujících maligních neoplastických onemocnění: testikulární tumory, choriokarcinom, karcinom ovarií, malobuněčný a nemalobuněčný bronchogenní karcinom, Hodgkinův a nonhodgkinovy lymfomy, akutní myeloblastická leukemie, karcinom žaludku.

4.2.    Dávkování a způsob podání

Etoposid má být podáván kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s použitím protinádorových chemoterapeutik nebo pod jeho dohledem.

Těhotné ženy nesmí s chemoterapeutiky manipulovat.

Etoposid "Ebewe" se podává pomalou intravenózní infuzí. ETOPOSID SE NESMÍ PODÁVAT RYCHLOU INTRAVENÓZNÍ INJEKCÍ.

Etoposid ve formě koncentrátu pro infuzní roztok musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6 Návod k použití a zacházení s přípravkem).

Těsně před podáním se požadovaná dávka přípravku Etoposid „Ebewe“ naředí 5% roztokem glukózy nebo fyziologickým roztokem na injekci na finální koncentraci 0,2 až 0,4 mg/ml, obvykle do 0,25 mg/ml. Podává se intravenózní infuzí po dobu nejméně 30 minut.

Opatření při podávání: po rychlém intravenózním podání byla hlášena hypotenze. Proto se doporučuje, aby se roztok přípravku Etoposid "Ebewe" podával během 30 až 60 minut. Podle snášenlivosti pacienta může být potřebná delší doba podání. Jako u jiných potenciálně toxických sloučenin je při zacházení s roztokem přípravku Etoposid "Ebewe" a jeho přípravě nutná opatrnost. Při náhodné expozici přípravku Etoposid "Ebewe" se mohou objevit kožní reakce. Doporučuje se používat rukavice. Pokud se roztok přípravku Etoposid "Ebewe" dostane do styku s kůží nebo sliznicemi, ihned je důkladně omyjte mýdlem a vodou.

Dávkování

Dospělí: Doporučená dávka přípravku Etoposid „Ebewe“ je 60- 120 mg/m² denně během 5 dnů za sebou. Jelikož Etoposid „Ebewe“ vyvolává útlum kostní dřeně, léčebný cyklus nesmí být opakován častěji než v intervalu 10 až 20 dnů. U nehematologických indikací nesmí být léčebné cykly opakovány častěji než v intervalu 21 dnů. Další léčebné cykly přípravku Etoposid „Ebewe“ mohou být podány až po vyšetření krevního obrazu z hlediska projevů myelosuprese, jehož výsledky musí být uspokojivé.

Dávkovací schéma 100 mg/m² po dobu 5 dnů nebo 120 mg m² každý druhý den ve dnech 1, 3, a 5 se používá nejčastěji.

Úpravy dávky:

Dávkování přípravků Etoposid „Ebewe“ je nutno modifikovat s ohledem na myelosupresivní účinky jiných léčiv použitých v dané kombinaci nebo na účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie, jež mohly oslabit rezervu kostní dřeně.

Pacienti nesmějí zahajovat nový cyklus léčby přípravkem Etoposid „Ebewe“, pokud jsou počty neutrofilů nižší než 1 500 buněk/mm³ nebo počty trombocytů nižší než 100 000 buněk/mm³, ledaže by tento pokles byl způsoben maligní onemocněním.

Dávky následující po zahajovací dávce se musí upravit, pokud dojde k poklesu počtu neutrofilů na méně něž 500 buněk/mm³ po dobu více než 5 dnů nebo pokud je spojen s horečkou nebo infekcí, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů na méně než 25 000 buněk/mm³, pokud se vyvine jakákoli jiná toxicita stupně 3 nebo 4 nebo pokud je renální clearance nižší než 50 ml/min.

Je nutno opatrnosti, aby se zabránilo extravazálnímu podání.

Pediatričtí pacienti: Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena.

Starší pacienti: Není nutná úprava dávkování.

Poškození funkce ledvin

U pacientů s renálním poškozením, ale normální funkcí jater, je nutno snížit dávku etoposidu a monitorovat minimální hematologické hodnoty a renální funkci.

U pacientů s narušenou funkcí ledvin je nutno na základě naměřené clearance kreatininu zvážit následující úpravu zahajovací dávky.

Naměřená    Dávka

clearance kreatininu    etoposid-fosfátu

>50 ml/min    100 % dávky

15 až 50 ml/min    75 % dávky

Následné dávkování jen nutno založit na toleranci pacienta a klinickém účinku. Ohledně pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou k dispozici žádné údaje, přičemž u nich je nutno zvážit další snížení dávky.

Návod k použití/zacházení s přípravkem a likvidaci viz bod 6.6.

4.3.    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku

•    Závažná j aterní dysfunkce

•    Závažné renální poškození (clearance kreatininu < 15 ml/min, viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání)

•    Závažná myelosuprese

•    Intraarteriální či intrakavitární injekce (pleura, peritoneum či jiné dutiny)

•    Kojení

•    Současné podání vakcíny proti žluté zimnici nebo jiných živých vakcín je u pacientů

s oslabenou imunitou kontraindikováno (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Etoposid „Ebewe“ je nutno podávat pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s podáváním cytostatik. Během podávání přípravku Etoposid „Ebewe“ se mohou objevit reakce v místě injekce. Jelikož existuje možnost extravazace, doporučuje se během podávání léčiva pečlivé sledování místa infuze s ohledem na možnou infiltraci. V současnosti není známa žádná specifická léčba extravazačních reakcí.

Může dojít k těžké myelosupresi s následnou infekcí nebo krvácením.

Po podání etoposidu byla hlášena fatální myelosuprese. Pacienti léčení přípravkem Etoposid „Ebewe“ mají být pečlivě a často sledováni ohledně myelosuprese, a to jak během léčby, tak po ní. Dávku omezující útlum kostní dřeně je nejvýznamnější toxicitou spojenou s léčbou přípravkem Etoposid „Ebewe“. Na začátku léčby a před každou následující dávkou přípravke Etoposid „Ebewe“ je nutno získat následující výsledky: počty trombocytů, množství hemoglobinu, počty leukocytů a diferenciální krevní obraz. Pokud byla před zahájením léčby etoposidem použita radioterapie nebo chemoterapie, je nutné nechat uplynout odpovídající dobu, aby mohlo dojít k obnově činnosti kostní dřeně.

Přípravek Etoposid „Ebewe“ se nesmí podávat pacientům s počtem neutrofilů nižším než 1 500 buněk/mm³ nebo s počtem trombocytů nižším než 100 000 buněk/mm³, ledaže by tyto poklesy byly způsobeny maligním onemocněním.

Dávky následující po zahajovací dávce se musí upravit, pokud dojde k poklesu počtu neutrofilů na méně něž 500 buněk/mm³ po dobu více než 5 dnů nebo pokud je spojen s horečkou nebo infekcí, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů k na méně než 25 000 buněk/™™³, pokud se vyvine jakákoli jiná toxicita stupně 3 nebo 4 nebo pokud je renální clearance nižší než 50 ml/min. Dávkování je nutno modifikovat s ohledem na myelosupresivní účinky jiných léčiv použitých v dané kombinaci nebo na účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie, jež mohly oslabit rezervu kostní dřeně.

U pacientů léčených chemoterapeutickými režimy zahrnujícími etoposid byl popsán výskyt akutní leukemie, jež může být s myelodysplastickým syndromem nebo bez něj. Ani kumulativní riziko, ani predisponující faktory související se vznikem sekundární leukemie nejsou známy. Bylo navrženo, že roli může hrát jak schéma podávání, tak kumulativní dávky etoposidu, ale jejich význam nebyl jasně definován.

U některých případů sekundární leukemie u pacientů, jimž se podával epipodofylotoxiny, byla pozorována abnormalita na chromozomu 11q23. Tato abnormalita byla rovněž pozorována u pacientů, u nichž se vyvinula sekundártní leukemie po léčbě chemoterapeutickými režimy, které epipodofylotoxiny neobsahovaly, a u leukemie vzniklé de novo. Dalším rysem, který je spojován se sekundární leukemií u pacientů léčených epipodofylotoxiny, se zdá být krátké období latence, s průměrným mediánem doby do vzniku leukemie přibližně 32 měsíců.

Lékaři si musí být vědomi možnosti vzniku anafylaktické reakce při podávání přípravku Etoposid „Ebewe“, která se projevuje zimnicí, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí, a která může být fatální. Léčba je symptomatická. Infuzi je nutno ihned ukončit, poté se musí podle rozhodnutí lékaře podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo expandéry objemu.

Přípravek Etoposid „Ebewe“ se smí podávat pouze pomalou intravenózní infuzí (obvykle trvající 30 až 60 minut), protože jako možný nežádoucí účinek rychlé intravenózní infuze byla hlášena hypotenze.

Ve všech případech, kdy se v rámci chemoterapie uvažuje o podání přípravku Etoposid „Ebewe“, musí lékař vyhodnotit potřebu a užitečnost léčiva v porovnání s rizikem nežádoucích účinků. Pokud se zjistí včas, je většina takových nežádoucích účinků reverzibilních. Pokud se objeví závažné reakce, je nutno snížit dávku léku nebo jej vysadit, přičemž se musí přijmout vhodná nápravná opatření podle klinického úsudku lékaře. Znovunasazení léčby přípravkem Etoposid „Ebewe“ je nutno provádět opatrně, přičemž se odpovídajícím způsobem zváží další potřeba léčiva a bude se věnovat patřičná pozornost možnému návratu toxicity.

Pacienti s nízkým sérovým albuminem mohou být toxicitami souvisejícími s etoposidem ohroženi více. U pacientů s poškozením jater a ledvin je nutno kvůli riziku akumulace pravidelně sledovat jejich renální a jaterní funkce.

Před zahájením léčby přípravkem Etoposid „Ebewe“ je nutno dostat pod kontrolu bakteriální infekce.

S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu se jak u mužských, tak u ženských pacientů během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení vyžaduje účinná antikoncepce. Pokud chce pacient/ka po ukončení léčby mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem. Jelikož etoposid může snižovat mužskou plodnost, lze zvážit konzervaci spermatu za účelem pozdějšího otcovství (viz 4.6 Těhotenství a kojení).

Pediatrické podání

Bezpečnost a účinnost přípravku Etoposid „Ebewe“ u pediatrických pacientů nebyla systematicky hodnocena.

Etoposid „Ebewe“ obsahuje polysorbát 80. U předčasně narozených dětí byl s injekčním vitaminem E obsahujícím polysorbát 80 spojen život ohrožující syndrom selhání jater a ledvin, zhoršení plicních funkcí, trombocytopenie a ascites.

Přípravek Etoposid „Ebewe” obsahuje benzylalkohol 20mg/ml, a proto se nesmí podávat předčasně narozeným dětem a novorozencům. Může způsobit toxické a alergické reakce u kojenců a dětí do 3 let.

Přípravek Etoposid „Ebewe” obsahuje ethanol (96% obj.) 260,60 mg/ml Je nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.Přípravek Etoposid „Ebewe” je škodlivý pro alkoholiky.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vysoká dávka cyklosporinu, vedoucí ke koncentracím vyšším než 2000 ng/ml, podaná s perorálním etoposidem, vedla v porovnání s etoposidem samotným k 80% nárůstu expozie etoposidu (AUC) s 38% poklesem celkové tělesné clearance etoposidu.

Souběžná léčba cisplatinu je spojena se sníženou celkovou clearance etoposidu.

Souběžná léčba fenytoinem je spojena se zvýšenou clearance etoposidu a se sníženou účinností. Souběžná léčba warfarinem může vést ke zvýšeným hodnotám mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Doporučuje se pečlivé sledování INR.

Při podání vakcíny proti žluté zimnici existuje zvýšené riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění. U pacientů s oslabenou imunitou jsou živé vakcíny kontraindikovány. (Viz 4.3 Kontraindikace.)

Dá se předpokládat, že předchozí nebo souběžné podávání léčiv s podobným myelosupresivním účinkem jako má etoposid/etoposid-fosfát bude mít aditivní nebo synergické účinky (viz 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Vazba na plasmatické proteiny je in vitro 97%. Fenylbutazon, natrium-salicylát a kyselina acetylsalicylová mohou etoposid z vazby na plasmatické proteiny vytěsnit.

V    předklinických studiích byla hlášena zkřížená rezistence mezi antracykliny a etoposidem.

Následující substance vykazují synergický účinek na buňky tumoru na zvířecích modelech: cisplatina, karboplatina, mitomycin C, cyklofosfamid, BCNU, vinkristin, daktinomycin    a

cytosinarabinosid.

V    pufrovacím roztoku s pH>8 byla pozorována precipitace léku.

4.6. Fertilita,těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Etoposid "Ebewe" může poškodit plod, pokud se podávají těhotným ženám. Bylo prokázáno, že přípravek Etoposid "Ebewe" je teratogenní u myší a potkanů. U těhotných žen nebyly provedeny žádné odpovídající a dobře kontrolované studie. Ženy ve fertilním věku je nutno poučit, aby se vyhnuly otěhotnění. Pokud se tyto léky používají během těhotenství nebo pokud během jejich používání pacientka otěhotní, je nutno pacientku obeznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se tato léčiva vylučují do mateřského mléka. Jelikož se do mateřského mléka vylučují mnohá léčiva a kvůli potenciálu k závažným nežádoucím účinkům přípravku Etoposid "Ebewe" na kojence je nutno se rozhodnout, zda ukončit kojení nebo vysadit léčivo, přičemž se vezme v potaz důležitost léčiva pro matku.

Fertilita

S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu se jak u mužských, tak u ženských pacientů během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení vyžaduje účinná antikoncepce. Pokud chce pacient/ka po ukončení léčby mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem. Jelikož etoposid může snižovat mužskou fertilitu, lze zvážit konzervaci spermatu za účelem pozdějšího otcovství.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U přípravku Etoposid "Ebewe" nebyly žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje provedeny. Pokud se u pacientů objeví nežádoucí účinky jako je únava a ospalost, nesmějí řídit ani obsluhovat stroje.

4.8.    Nežádoucí účinky

Níže uvedená tabulka obsahuje nežádoucí příhody seřazené podle třídy orgánových systémů a četnosti, jež je definována následujícími kategoriemi: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až<1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100) a vzácné (>1/10 000 až <1/1 000).

NEŽÁDOUCÍ PŘÍHODY HLÁŠENÉ UETOPOSIDU (Terminologie MedDRA)
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Časté	Akutní leukemie
Poruchy krve a lymfatického systému *	Velmi časté	Myelosuprese*, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, anémie
Srdeční poruchy	Časté	Infarkt myokardu, arytmie
Poruchy imunitního systému	Časté	Reakce anafylaktického typu**
Poruchy nervového systému	Časté	Závratě
	Méně časté	Periferní neuropatie
	Vzácné	Záchvaty křečí***, zánět optického nervu, přechodná kortikální slepota, neurotoxicity (např., ospalost, únava)
Cévní poruchy	Časté	Přechodná systolická hypotenze po rychlém intravenózním podání, hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchys	Vzácné	Plicní fibróza, intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Bolesti břicha, zácpa, nauzea a zvracení, nechutenství
	Časté	Zánět sliznic (včetně stomatitidy a esofagitidy), průjem
	Vzácné	Dysfagie, dysgeuzie
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi časté	Hepatotoxicita
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Alopecie, pigmentace
	Časté	Vyrážka, kopřivka, svědění
	Vzácné	Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, radiační „recall“dermatitidy v důsledku podání léčiva
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Slabost, malátnost
	Časté	Extravazzace****, flebitida
* Byla hlášena smrtelná myelosuprese. ** Reakce anafylaktického typu mohou být fatální. ***Záchvaty křečí jsou příležitostně spjaty s alergickými reakcemi. **** Postmarketingově hlášené komplikace týkající se extravazace zahrnovaly lokální toxicitu v měkkých tkáních, otok, bolesti, celulitidu a nekrózu, včetně nekrózy kůže.

V dále uvedených odstavcích jsou incidence nežádoucích příhod, uvedené jako procentuální střední hodnota, odvozeny ze studií, které využívaly etoposid v monoterapii.

Hematologická toxicita:

Po podání etoposidu byla hlášena smrtelná myelosuprese. Myelosuprese nejčastěji omezuje dávku. K úplné obnově funkce kostní dřeně obvykle dojde 20. den, přičemž kumulativní toxicita hlášena nebyla.

Minima granulocytů a trombocytů mají sklon se objevovat asi 10 až 14 dní po podání etoposidu nebo etoposidfosfátu v závislosti na cestě podání a léčebném schématu. Tato minima mají tendenci se objevovat dříve při intravenózním podání v porovnání s perorálním podáním.

U etoposidu/ etopisidfosfátu byla u 60 až 91 % pacientů pozorována leukopenie a u 7 až 17 % závažná leukopenie (méně než 1 000 buněk/mm³). U etoposidu/ etopisidfosfátu byla u 28 až 41 % pacientů pozorována trombocytopenie a u 4 až 20 % závažná trombocytopenie (méně než 50 000 trombocytů /mm³). U pacientů s neutropenií léčených etoposidem/ etoposid/fosfátem byly rovněž velmi často hlášeny horečka a infekce.

Gastrointestinální toxicita:

Hlavními gastrointestinálními toxicitami etoposidu jsou nauzea a zvracení. Nauzeu a zvracení lze obvykle zvládnout antiemetickou léčbou. Byly zaznamenány u 31 až 43 % pacientů, jimž se intravenózně podával etoposid . Nechutenství bylo pozorováno 10 až 13 % pacientů a stomatitida u 1 až 6 % pacientů, jimž se intravenózně podával etoposid . Průjem byl zaznamenán u 1 až 13 % z nich.

Alopecie:

Reverzibilní alopecie, někdy progredující do úplné plešatosti, byla pozorována až u 66 % pacientů léčených etoposidem.

Změny krevního tlaku

Hypotenze:

U pacientů léčených etoposidem byla po rychlém intravenózním podání hlášena přechodná hypotenze, která nebyla spojena se srdeční toxicitou ani změnami EKG. Hypotenze obvykle reaguje na přerušení infuze etoposidu a/nebo jinou vhodnou podpůrnou léčbu. Při obnovování infuze je nutno zvolit pomalejší podávání.

Pozdní hypotenze zaznamenána nebyla.

Hypertenze:

V klinických studiích s etoposidem byly hlášeny epizody hypertenze. Pokud se u pacientů léčených etoposidem objeví klinicky významná hypertenze, je nutno zahájit vhodnou podpůrnou léčbu.

Alergické reakce:

Během nebo ihned po intravenózním podání etoposidu byly rovněž hlášeny reakce anafylaktického typu. Role, již při vzniku reakcí anafylaktického typu hraje koncentrace nebo rychlost infůze, není jasná. Krevní tlak se obvykle normalizuje během několika hodin po ukončení infuze. Reakce anafylaktického typu se mohou objevit při počáteční dávce etoposidu..

U etoposidu byly hlášeny akutní fatální reakce spojené s bronchospasmem. Zarudnutí obličeje bylo hlášeno u 2 % pacientů a kožní vyrážky u 3 % pacientů léčených etoposidem.

Metabolické komplikace:

Po podání etoposidu spolu s dalšími chemoterapeutiky byl hlášen syndrom lýzy tumoru (někdy fatální).

4.9. Předávkování

Celkové dávky 2,4 g/m² až 3,5 g/m² podané intravenózně během tří dní vedly k těžké mukozitidě a myelotoxicitě.

U pacientů léčených vyššími než doporučenými intravenózními dávkami etoposidu byla hlášena metabolická acidóza a případy závažné jaterní toxicity.

Specifické antidotum není k dispozici. Proto musí být léčba symptomatická a podpůrná a pacient musí být pečlivě sledován.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika/deriváty podofylotoxinu ATC kód: L01CB01

Etoposid je semisyntetický derivát podofylotoxinu se signifikatním cytotoxickým účinkem a vlastnostmi závislými na dávkovacím režimu. Etoposid ovlivňuje funkci topoizomerázy II (což je enzym rozvolňující DNA) a inhibuje syntézu DNA v terminální fázi. To vede k rozštěpení jednoduchého a dvojitého řetězce DNA. K úmrtí buněk dochází v závislosti na koncentraci etoposidu a délce expozice. Etoposid je fázově specifický a zastavuje buňky ve fázi S a rané fázi G2 buněčného cyklu, liší se však od jiných derivátů podofylotoxinu tím, že nevyvolává akumulaci v metafázi, ale brání mitóze buněk nebo ničí buňky připravující se k mitóze.

5.2.    Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti etoposidu vykazují značnou interindividuální variabilitu. Kinetika rozkladu etoposidu v plazmě probíhá biexponenciální křivkou a odpovídá dvoukompartmentovému modelu s distribučním poločasem asi 1,5 hodiny a terminální eliminací v rozmezí 4 až 11 hodin. Průměrný distribuční objem je asi 32 % tělesné hmotnosti. Etoposid relativně špatně přechází do mozkomíšního moku. Asi 45 % podané dávky se vyloučí močí, dvě třetiny dávky se vyloučí v nezměněné formě během 72 hodin. Fenylbutazon, salicylát sodný a kyselina salicylová mohou ovlivnit vazbu etoposidu na plazmatické proteiny.

5.3.    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Reprodukční toxicita: Etoposid je teratogenní u potkanů v dávce odpovídající hladinám při klinickém použití.

Mutagenita: K dispozici jsou pozitivní výsledky in vitro a in vivo testů ohledně genových a chromozomálních mutací vyvolaných etoposidem nasvědčují mutagenitě etoposidu.

Karcinogenita: Studie na zvířatech, které by prokázaly karcinogenitu etoposidu, nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že etoposid poškozuje DNA a má mutagenní potenciál, by však měl být považován za potenciálně karcinogenní pro člověka.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek

Benzylalkohol Ethanol 96 % (v/v)

Kyselina citrónová Makrogol 300 Polysorbát 80

6.2.    Inkompatibility

Tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě přípravků uvedených v bodě 6.6.

Bylo zjištěno, že plastové pomůcky vyrobené z akrylátu či ABS polymerů praskají při kontaktu s neředěným koncentrátem pro infuzní roztok Etoposid „Ebewe“. Tento účinek nebyl pozorován u etoposidu po naředění na koncentraci pro intravenózní podání dle pokynů.

6.3.    Doba použitelnosti

3 roky.

Chemická a fyzikální stabilita po prvním otevření byla prokázána po 24 hodin při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Zapertlovaná lahvička z hnědého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastikový kryt, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka.

2.5    ml; 5 ml; 10 ml; 20 ml

6.6    Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Při manipulaci mají být dodržovány běžné bezpečnostní zásady pro práci s cytotoxickými látkami. Koncentrát pro infuzní roztok se nesmí použít neředěný.

Etoposid má být ředěn pufrovými roztoky s pH < 8 vzhledem k pravděpodobnosti vzniku sraženin.

Přípravek má být ředěn pouze fyziologickým roztokem nebo izotonickým roztokem glukózy. Koncentrace etoposidu po naředění nemá překročit 0,4 mg/ml.

Stejně jako u jiných potenciálně cytotoxických látek je zapotřebí opatrnosti při manipulaci (rukavice, maska, ochranný plášť). Je nutno zabránit kontaktu s kůží a sliznicemi.

Pokud je kůže zasažena etoposidem, je nutno umýt ji vodou.

Je možno použít pouze čiré roztoky bez částic.

Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ebewe Pharma Ges m.b.H. Nfg. KG

A-4866 Unterach

Rakousko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/395/99-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2. 6.1999 / 21.12.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

20.3.2013

11