Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls227993/2010, sukls227994/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Esomeprazol Mylan 20 mg Esomeprazol Mylan 40 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 20 mg (ve formě esomeprazolum magnesicum).

Jedna enterosolventní tableta obsahuje esomeprazolum 40 mg (ve formě esomeprazolum magnesicum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna enterosolventní tableta také obsahuje ne více než 20,537mg sacharózy.

Jedna enterosolventní tableta také obsahuje ne více než 41,073mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.

Světle růžové, potahované, 14,5 mm x 7,75 mm, podlouhlé bikonvexní tablety s vyraženým "M" na jedné straně tablety a "EM3" na druhé straně.

Růžové, potahované, 19 mm x 9 mm, podlouhlé bikonvexní tablety s vyraženým "M" na jedné straně tablety a "EM4" na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Dospělí

Esomeprazol Mylan enterosolventní tablety jsou indikovány u těchto stavů:

Gastroezofageální refluxní choroba (GERD):

-    Léčba erozivní refluxní ezofagitidy

-    Dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k zabránění recidivy

-    Symptomatická léčba gastroezofageální refluxní choroby (GERD)

V kombinaci s příslušnými antibakteriálními terapeutickými režimy k eradikaci

Helicobacter pylori:

-    Zhojení duodenálního vředu souvisejícího s Helicobacter pylori

1/14

-    Prevence recidivy peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s Helicobacterpylori Pacienti vyžadující pokračující léčbu NSAID:

-    Zhojení žaludečních vředů souvisejících s léčbou nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID)

-    Prevence žaludečních a dvanáctníkových vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů

Prevence opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů jako pokračování intravenózní léčby.

Léčba Zollinger-EHisonova syndromu.

Dospívající od 12 let věku Refluxní choroba jícnu (GERD)

-    léčba erozivní refluxní ezofagitidy

-    dlouhodobá léčba pacientů s vyléčenou ezofagitidou k prevenci relapsu

-    symptomatická léčba refluxní choroby jícnu (GERD).

V kombinaci s antibiotiky v léčbě duodenálního vředu způsobeného Helicobecter pylori

4.2 Dávkování a způsob podání

Tablety je třeba polykat celé spolu s tekutinou. Tablety se nesmí žvýkat ani drtit.

Pro pacienty, kteří mají obtíže při polykání, lze tablety rozpustit v polovině sklenice nesycené vody. Neměly by se používat žádné jiné tekutiny, jelikož by se mohl rozpustit enterální potah. Míchejte, dokud se tablety nerozpadnou a vypijte tekutinu s peletami okamžitě nebo během 30 minut. Sklenice se má vypláchnout polovičním množstvím vody a obsah vypít. Pelety se nesmějí žvýkat ani drtit.

U pacientů, kteří nemohou polykat, lze tablety rozpustit v nesycené vodě a podávat žaludeční sondou. Je důležité pečlivě vyzkoušet vhodnost zvolené stříkačky a žaludeční sondy. Pokyny pro přípravu a podání viz bod 6.6.

Dospělí a mladiství od 12 let:

Gastroezofageální refluxní choroba (GERD):

-    Léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů.

U pacientů, u kterých se ezofagitida nezhojila nebo kteří mají přetrvávající symptomy, se doporučují další 4 týdny léčby.

-    Dlouhodobé podávání pacientům se zhojenou ezofagitidou pro zabránění recidivy 20 mg jednou denně.

-    Symptomatická léčba gastroezofageální refluxní choroby (GERD)

20 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Jestliže nedošlo ke kontrole symptomů po 4 týdnech, je třeba pacienta dále vyšetřit. Jakmile symptomy vymizí, lze jejich následné kontroly dosáhnout dávkou 20 mg jednou denně. U dospělých lze použít režim podávání podle potřeby v dávce 20 mg jednou denně, pokud je třeba. U pacientů léčených NSAID s rizikem rozvoje žaludečních a dvanáctníkových vředů se následná kontrola symptomů s použitím režimu podávání podle potřeby nedoporučuje.

Dospělí:

V kombinaci s příslušnými antibakteriálními terapeutickými režimy k eradikaci Helicobacter pylori:

-    Zhojení dvanáctníkového vředu souvisejícího s Helicobacter pylori

-    Prevence recidivy peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s Helicobacter_pylori

20 mg přípravku Esomeprazol s 1 g amoxicilinu a 500 mg klarithromycinu, vše dvakrát denně po dobu 7 dnů.

Pacienti vyžadující pokračující léčbu NSAID

Zhojení žaludečních vředů souvisejících s léčbou NSAID:

Obvyklá dávka je 20 mg jednou denně. Délka léčby je 4 - 8 týdnů.

Prevence žaludečních a dvanáctníkových vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů:

20 mg jednou denně.

Prevence opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů jako pokračování intravenózní léčby

40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů po intravenózní léčbě k prevenci opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů.

Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu

Doporučená zahajovací dávka přípravku Esomeprazol je 40 mg dvakrát denně. Poté je třeba dávkování individuálně upravit a léčba by měla pokračovat, dokud je klinicky indikována. Na základě dostupných klinických údajů lze u většiny pacientů udržet symptomy pod kontrolou dávkami mezi 80 a 160 mg esomeprazolu denně. Při dávkách převyšujících 80 mg denně je třeba dávku rozdělit a podávat ji ve dvou dílčích dávkách.

Dospívající od 12 let věku

Léčba duodenálního vředu způsobeného Helicobacter pylori

Při volbě vhodné kombinační léčby je nutno vzít v potaz oficiální národní, regionální a místní pokyny týkající se bakteriální rezistence, trvání léčby (nejčastěji 7 dní, ale někdy až 14 dní) a správného používání antibakteriálních látek. Na léčbu musí dohlížet odborník.

Dávkovací doporučení je:

Hmotnost Dávkování

30 - 40 kg Kombinace se dvěma antibiotiky: Esomeprazol Mylan 20mg, amoxicilin 750 mg a klarithromycin 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti se všechny podávají dohromady dvakrát denně po dobujednoho týdne.

> 40 kg    Kombinace se dvěma antibiotiky: Esomeprazol Mylan 20 mg, amoxicilin 1 g a

klarithromycin

500 mg    tělesné hmotnosti se všechny podávají dohromady dvakrát denně po dobu jednoho

týdne.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se sníženou funkcí ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávky. Vzhledem k omezeným zkušenostem s léčbou u pacientů se závažnou renální insuficiencí je třeba takové pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou jatemí insuficiencí se úprava dávky nevyžaduje. U pacientů se závažnou jaterní insuficiencí by se neměla překračovat maximální dávka 20 mg přípravku Esomeprazol Mylan (viz bod 5.2).

Starší osoby

U starších osob není třeba žádné úpravy dávky.

4.3    Kontraindikace

Známá hypersenzitivita na esomeprazol, substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

Esomeprazol by se neměl podávat spolu s nelfinavirem (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Při výskytu jakýchkoliv alarmujících symptomů (například významný nezamýšlený úbytek tělesné hmotnosti, opakované zvracení, porucha polykání, zvracení krve nebo krev ve stolici) a při přítomnosti žaludečního vředu nebo podezření na žaludeční vřed je třeba vyloučit maligní proces, jelikož léčba přípravkem Esomeprazol Mylan může zmírňovat symptomy a pozdržet stanovení správné diagnózy.

Dlouhodobě léčení pacienti (zejména déle než jeden rok) by měli být pod pravidelným dohledem.

Pacienti užívající léčbu podle potřeby by měli být poučeni, že se mají obrátit na svého lékaře, pokud se u nich změní povaha symptomů. Při předepisování esomeprazolu pro léčbu podle potřeby je třeba zvážit důsledky pro interakce s jinými léky vzhledem ke kolísajícím koncentracím esomeprazolu v krevní plazmě, viz bod 4.5.

Při předepisování esomeprazolu k eradikaci Helicobacterpylori je třeba uvážit možné lékové interakce pro všechny složky trojkombinace. Klarithromycin je účinným inhibitorem CYP3A4, a proto je třeba uvážit kontraindikace a interakce klarithromycinu, pokud se tato terapie trojkombinací používá u pacientů současně užívajících jiné léky metabolizované prostřednictvím CYP3A4, jako je cisaprid.

Tento léčivý přípravek obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo při sacharózo-isomaltázové deficienci by tento přípravek neměli užívat.

Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter (viz bod 5.1).

Současné podávání esomeprazolu s atazanavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud je kombinace atazanaviru s inhibitorem protonové pumpy posouzena jako nezbytná, je doporučeno pečlivé klinické monitorování v kombinaci se zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg se 100 mg ritonaviru; dávka 20 mg esomeprazolu by neměla být překročena.

Esomeprazol je inhibitor CYP2C19. Při zavádění nebo přerušení léčby esomeprazolem je třeba vzít v úvahu možné interakce s látkami, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP2C19. Byla zaznamenána interakce mezi esomeprazolem a klopidogrelem (viz bod 4.5). Klinický význam této interakce není znám. Jako bezpečnostní opatření se nedoporučuje současné užívání esomeprazolu a klopidogrelu.

Interference s laboratorními testy

Zvýšená hladina CgA může interferovat s vyšetřením neuroendokrinních nádorů. Aby se zabránilo této interferenci, léčba esomeprazolem by měla být dočasně přerušena a to nejméně pět dní před CgA vyšetřením.

Esomeprazol, jako všechny inhibitory protonové pumpy, mohou snížit vstřebávání vitaminu B12 (kyanokobalamin) v důsledku hypo- nebo achlorhydrie. To je třeba vzít v úvahu u pacientů se sníženou tělesnou konstitucí nebo s rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitaminu B12 při dlouhodobé léčbě.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Účinky esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léků

Léčivé přípravky, jejichž absorpce závisí na pH

Snížená žaludeční kyselost během léčby esomeprazolem může zvyšovat nebo snižovat absorpci léků, pokud je mechanismus jejich absorpce ovlivněn kyselostí žaludku. Při současném užívání jiných inhibitorů sekrece kyseliny nebo antacid se může v průběhu léčby esomeprazolem snížit absorpce ketokonazolu a itrakonazolu a zvýšit absorpce digoxinu.

Současné podávání omeprazolu (20 mg denně) a digoxinu zdravým subjektům zvyšovalo biologickou dostupnost digoxinu o 10 % (až o 30% u dvou z deseti subjektů). Toxicita digoxinu byla hlášena vzácně. Je však nutno být opatrný pokud se omeprazol podává ve vysokých dávkách starším pacientům. Terapeutické sledování digoxinu pak musí být posíleno.

U omeprazolu byla hlášena interakce s některými inhibitory proteáz. Klinický význam a mechanismy těchto hlášených interakcí nejsou zcela známy. Zvýšené pH v žaludku během léčby omeprazolem může změnit absorbci inhibitorů proteáz. Další možné mechanismy interakce jsou prostřednictvím inhibice CYP 2C19. Byly zaznamenány snížené sérové hladiny atazanaviru a nelfinaviru, pokud jsou podávány společně s omeprazolem, a současné podávání se nedoporučuje. Současné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) s atazanavirem 300 mg/ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k podstatnému snížení expozice atanazaviru (zhruba 75 % pokles hodnot AUC, C_max a C_min). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo vliv omeprazolu na expozici atazanaviru. Současné podávání omeprazolu (20 mg denně) s atazanavirem 400 mg / ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům mělo za následek pokles přibližně o 30 % v expozici atazanaviru ve srovnání s expozicí pozorovanou u atazanaviru 300 mg / ritonaviru 100 mg denně bez omeprazolu 20 mg denně.

Současné podávání omeprazolu (40 mg denně) snížilo průměrnou AUC nelfinaviru, C_max a C_min o 36 až 39 % a průměrná AUC, C_max a C_min pro farmakologicky aktivní metabolit M8 byly sníženy o 75 až 92 %. Pro sachinavir (při současném podávání ritonaviru) byly hlášeny zvýšené hladiny (80-100 %) během současné léčby omeprazolem (40 mg denně). Léčba omeprazolem 20 mg denně neměla žádný vliv na expozici darunaviru (se současným podáváním ritonaviru) a amprenaviru (při současném podávání ritonaviru). Léčba esomeprazolem 20 mg denně neměla žádný vliv na expozici amprenaviru (s a bez současného podávání ritonaviru). Léčba omeprazolem 40 mg denně neměla žádný vliv na expozici lopinaviru (se současným podáváním ritonaviru). Vzhledem k podobným farmakodynamickým účinkům a farmakokinetickým vlastnostem omeprazolu a esomeprazolu se současné podávání esomeprazolu s atazanavirem nedoporučuje, a současné podávání esomeprazolu s nelfinavirem je kontraindikováno.

Léky metabolizované prostřednictvím CYP2C19

Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Proto při kombinaci esomeprazolu s léky metabolizovanými prostřednictvím CYP2C19, jako je diazepam, citalopram,

5/14

imipramin, klomipramin, fenytoin atd., mohou být koncentrace těchto léků v krevní plazmě zvýšené a může být potřebné snížení dávky. To je třeba uvážit zejména při předepisování esomeprazolu k léčbě podle potřeby. Současné podávání 30 mg esomeprazolu vedlo k 45 % poklesu clearance substrátu CYP2C19 diazepamu. Současné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo k 13 % zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu u pacientů s epilepsií. Při zahájení nebo ukončení léčby esomeprazolem se doporučuje sledování koncentrací fenytoinu v krevní plazmě. Omeprazol (40 mg jednou denně) zvyšoval hodnoty C_max a AUC_X vorikonazolu (substrátu CYP2C19) o15 %, respektive

Současné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v klinické studii ukázalo, že koagulační časy byly v přijatelném rozmezí. Avšak po uvedení na trh bylo při současné léčbě hlášeno několik izolovaných případů klinicky významně zvýšených hodnot INR. Při zahajování a ukončování současné léčby esomeprazolem během léčby warfarinem a jinými kumarinovými deriváty se doporučuje sledování.

U zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání 40 mg esomeprazolu k 32 % zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) a k 31 % prodloužení eliminačního biologického poločasu (t/₂) cisapridu, avšak bez významného zvýšení maximálních plazmatických hladin cisapridu. Mírně prodloužený QTc interval pozorovaný po podání samotného cisapridu se již dále neprodlužoval při podání cisapridu v kombinaci s esomeprazolem (viz též bod 4.4).

Ukázalo se, že esomeprazol nemá žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu.

Krátkodobé studie hodnotící současné podávání esomeprazolu buď s naproxenem nebo s rofekoxibem neukázaly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Ve zkřížené klinické studii byl klopidogrel (300 mg nárazová dávka následovaná 75 mg/den) podáván samotný a s omeprazolem (80 mg ve stejný čas jako klopidogrel) po dobu 5 dní. Expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu se snížila o 46% (1. den) a o 42% (5. den) pokud se klopidogrel a omeprazol podávaly společně. Střední hodnota inhibice agregace destiček (IPA) se snížila o 47% (24 hodin) a o 30% (5. den) pokud se klopidogrel a omeprazol podávaly společně. V jiné studii bylo prokázáno, že podávání klopidogrelu a omeprazolu v různý čas nezabránilo jejich interakci, což je pravděpodobně způsobeno inhibičním účinkem omeprazolu na CYP2C19. V observačních a klinických studiích byly získány nekonzistentní údaje ohledně klinických důsledků této farmakokinetické/farmakodynamické interakce, pokud jde o velké kardiovaskulární příhody.

Účinky jiných léků na farmakokinetiku esomeprazolu

Esomeprazol se metabolizuje prostřednictvím CYP2C19 a CYP3A4. Současné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) vedlo k dvojnásobné expozici (vyjádřené jako AUC) esomeprazolu. Současné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP 3A4 může vést k více než dvojnásobné expozici esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvyšoval hodnotu AUC_X omeprazolu o 280 %. V žádné z obou těchto situací obecně není vyžadována úprava dávky esomeprazolu. Úpravu dávky je však třeba uvážit u pacientů se závažným zhoršením funkce jater a při indikaci dlouhodobé léčby.

Léčivé látky, o nichž je známo, že indukují CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba izoenzymy (jako je rifampicin a třezalka tečkovaná), mohou vést ke sníženým sérovým hladinám esomeprazolu tím, že zrychlí metabolizaci esomeprazolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Klinické údaje o expozici esomeprazolu v těhotenství jsou nedostatečné. U racemické směsi omeprazolu neukazují údaje z velkého počtu exponovaných těhotenství na základě epidemiologických studií žádné malformační či fetotoxické účinky. Studie s esomeprazolem u zvířat neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonální/fetální vývoj. Studie s racemickou směsí u zvířat neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh březosti, vrhu nebo postnatální vývoj. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost.

Kojení

Není známo, zda se esomeprazol vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by se přípravek Esomeprazol Mylan neměl užívat během kojení.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky.

4.8    Nežádoucí účinky

V klinických studiích s esomeprazolem a v poregistračním období byly identifikovány následující nežádoucí účinky nebo bylo podezření na takové reakce. U žádného z nich nebyla prokázána závislost na dávce.

Nežádoucí účinky se klasifikují podle frekvence:

-    Velmi časté (>1/10)

-    Časté (>1/100 až <1/10)

-    Méně časté (>1/1000 až <1/100)

-    Vzácné (>1/10000 až <1/1000)

-    Velmi vzácné (<1/10000)

-    neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: leukopenie, trombocytopenie Velmi vzácné: Agranulocytóza, pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Vzácné: Reakce z přecitlivělosti, například horečka, angioedém a anafylaktická reakce/šok

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: Periferní edém Vzácné: Hyponatremie

Velmi vzácné: Hypomagnesemie, závažná hypomagnezémie může korelovat s hypokalcémií

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Insomnie

Vzácné: Stavy vzrušení, zmatenost, deprese Velmi vzácné: Agresivita, halucinace

Poruchy nervového systému

Časté: Bolest hlavy

Méně časté: Závrať, parestesie, somnolence Vzácné: Poruchy chuti

Poruchy oka

Vzácné: Rozostřené vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Vertigo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: Bronchospasmus

Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolest břicha, zácpa, průjem, nadýmání, nevolnost/zvracení

Méně časté: Sucho v ústech

Vzácné: Stomatitida, gastrointestinální kandidóza

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Zvýšené hladiny jaterních enzymů Vzácné: Hepatitida se žloutenkou nebo bez žloutenky

Velmi vzácné: Selhání jater, encefalopatie u pacientů s preexistujícím jaterním onemocněním

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: Dermatitida, svědění, vyrážka, kopřivka Vzácné: Vypadávání vlasů, fotosenzitivita

Velmi vzácné: Erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza s (TEN)

Poruchy svalové soustavy a pojivové tkáně

Vzácné: Artralgie, myalgie Velmi vzácné: Svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné: Intersticiální nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné: Gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: Malátnost, zvýšené pocení

4.9 Předávkování

Existují pouze velice omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním. Symptomy popisované v souvislosti s užitím 280 mg byly gastrointestinální symptomy a slabost. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu nebyly doprovázeny žádnými příhodami. Není známo specifické antidotum. Esomeprazol se v rozsáhlé míře váže na bílkoviny krevní plazmy, a proto jej lze špatně dialyzovat. Podobně jako v jiných případech předávkování by měla být léčba symptomatická a je třeba přijmout obecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory protonové pumpy kód ATC: A02BC05.

Esomeprazol je S-isomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specifickým cíleným mechanismem působení. Je specifickým inhibitorem protonové pumpy v parietální buňce. R-isomer i S-isomer omeprazolu mají podobný farmakodynamický účinek.

Místo a mechanismus působení

Esomeprazol je slabá báze, která se koncentruje a přeměňuje na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí sekrečních kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym HK-ATPasu - protonovou pumpu, a inhibuje bazální i stimulovanou sekreci kyseliny.

Účinek na sekreci žaludeční kyseliny

Po perorálním podání esomeprazolu 20 mg a 40 mg nastupuje účinek do jedné hodiny. Po opakovaném podávání 20 mg esomeprazolu jednou denně po dobu pěti dnů se snižuje maximální sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem o 90 % (měřeno v 5. dnu podávání, 6-7 h po podání).

Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg, respektive 40 mg esomeprazolu se intragastrické pH vyšší než 4 udržuje v průměru 13 h, respektive 17 h v rámci 24-hodinového intervalu u pacientů se symptomatickým onemocněním GERD. Podíl počtu pacientů s intragastrickým pH vyšším než 4 po dobu alespoň 8, 12 a 16 hodin byl v případě esomeprazolu 20 mg 76 %, 54 % a 24 %; odpovídající hodnoty pro esomeprazol 40 mg byly 97 %, 92 % a 56 %.

Při použití veličiny AUC místo koncentrace v krevní plazmě byl ukázán vztah mezi inhibicí sekrece kyseliny a expozicí léčivé látce.

Terapeutické účinky inhibice kyselé žaludeční sekrece

Vyléčení refluxní ezofagitidy podáváním esomeprazolu 40 mg nastává zhruba u 78 % pacientů po 4 týdnech a u 93 % po 8 týdnech.

Jednotýdenní léčba esomeprazolem 20 mg dvakrát denně a příslušnými antibiotiky vede k úspěšné eradikaci H. pylori zhruba u 90 % pacientů.

Po jednotýdenní eradikační léčbě není nutná následná monoterapie antisekrečními léky pro účinné zhojení vředu a vymizení symptomů při nekomplikovaných duodenálních vředech.

V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením z peptického vředu charakterizovaným jako Forrest Ia, Ib, IIa nebo IIb (9 %,

43 %, 38 % a 10 %) randomizováni do skupiny dostávající esomeprazol ve formě infuzního roztoku (n=375) nebo do skupiny užívající placebo (n=389). Po endoskopickém navození hemostázy byl pacientům podán buď esomeprazol v dávce 80 mg ve formě intravenózní infuze po dobu 30 minut s pokračující kontinuální infuzí rychlostí 8 mg/h, nebo placebo po dobu 72 hodin. Po počáteční 72-hodinové fázi dostávali všichni pacienti 40 mg esomeprazolu perorálně po dobu 27 dnů k supresi kyselé žaludeční sekrece. Výskyt opakovaného krvácení v průběhu 3 dnů byl 5,9 % u skupiny léčené esomeprazolem a 10,3 % u skupiny na placebu. Třicátý den po léčbě byl výskyt opakovaného krvácení u skupiny léčené esomeprazolem 7,7 % oproti 13,6 % ve skupině na placebu.

Ostatní účinky vztahující se k inhibici kyselé žaludeční sekrece

Během léčby antisekrečními léky vzrůstá hladina sérového gastrinu jako odpověď na sníženou kyselou žaludeční sekreci. Chromogranin A (CgA) se také zvyšuje v důsledku snížené kyselosti žaludku.

Během dlouhodobé léčby esomeprazolem byl u některých pacientů pozorován zvýšený počet ECL buněk, který může souviset se zvýšenými hladinami gastrinu v krevním séru.

Během dlouhodobé léčby antisekrečními léky byla hlášena poněkud zvýšená frekvence výskytu žaludečních žlázových cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem účinné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a zdají se být reverzibilní.

Snížená kyselost žaludku dosahovaná jakýmkoliv způsobem, včetně užívání inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje počty bakterií v žaludku, které se normálně vyskytují v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter.

Ve dvou studiích s ranitidinem jako aktivním komparátorem vykazoval esomeprazol lepší účinek na hojení žaludečních vředů u pacientů užívajících NSAID, včetně COX-2 selektivních NSAID.

Ve dvou studiích s použitím placeba jako komparátoru vykazoval esomeprazol lepší účinek při prevenci žaludečních a dvanáctníkových vředů u pacientů užívajících NSAID (starších 60 let a/nebo s předchozím výskytem vředu), včetně COX-2 selektivních NSAID.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce

Esomeprazol je labilní v kyselém prostředí a podává se perorálně ve formě enterosolventních granulí. Přeměna in vivo na R-isomer je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo zhruba za 1 až 2 h po podání. Absolutní biologická dostupnost po podání jednorázové dávky 40 mg je 64 % a zvyšuje se na 89 % po opakovaném podávání jednou denně. Pro 20 mg esomeprazolu jsou odpovídající hodnoty 50 %, respektive 68 %. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých jedinců zhruba 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol se z 97 % váže na plazmatické bílkoviny.

Příjem potravy oddaluje a snižuje absorpci esomeprazolu, avšak to nemá významný vliv na účinek esomeprazolu na žaludeční kyselost.

Metabolismus a exkrece

Esomeprazol je úplně metabolizován systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní část metabolismu esomeprazolu závisí na polymorfním CYP2C19 odpovídajícím za tvorbu hydroxylovaných a demethylovaných metabolitů esomeprazolu. Zbývající část závisí na další specifické isoformě, CYP3A4, odpovědné za tvorbu esomeprazolsulfonu, hlavního metabolitu v krevní plazmě.

Níže uvedené parametry odrážejí hlavně farmakokinetiku u osob s funkčním enzymem CYP2C19, tzv. rychlých metabolizátorů.

Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázové dávce a zhruba 9 l/h po opakovaném podávání. Plazmatický biologický poločas je zhruba 1,3 h po opakovaném podávání jednou denně. Farmakokinetika esomeprazolu byla studována při dávkách do 40 mg dvakrát denně. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase se při opakovaném podávání esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a vede k nelineárnímu zvýšení AUC po opakovaném podávání. Tato závislost na času a dávce je důsledkem poklesu metabolismu při prvním průchodu játry a systémové clearance pravděpodobně způsobeného inhibicí enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem. Esomeprazol je úplně eliminován z krevní plazmy mezi jednotlivými dávkami bez tendence ke kumulaci při opakovaném podávání jednou denně.

Hlavní metabolity esomeprazolu nemají žádný účinek na sekreci žaludeční kyseliny. Téměř 80 % perorální dávky esomeprazolu se vyloučí ve formě metabolitů močí a zbývající podíl stolicí. Méně než 1 % mateřské látky se nachází v moči.

Zvláštní skupiny pacientů

Zhruba 2,9±1,5 % populace postrádá funkční enzym CYP2C19 a tyto osoby jsou označovány jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců probíhá metabolismus esomeprazolu pravděpodobně hlavně cestou CYP3A4. Po opakovaném podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase u pomalých metabolizátorů zhruba o 100 % vyšší ve srovnání s jedinci, kteří měli funkční enzym CYP2C19 (rychlí metabolizátoři). Maximální plazmatické koncentrace se zvýšily zhruba o 60 %. Tato zjištění nemají vliv na doporučené dávkování esomeprazolu.

U starších osob (71-80 let) se metabolismus esomeprazolu významně nemění.

Po jednorázové dávce 40 mg esomeprazolu je plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase zhruba o 30 % vyšší u žen oproti mužům. Po opakovaném podávání jednou denně nebyl pozorován žádný rozdíl mezi muži a ženami. Tato zjištění nemají vliv na doporučené dávkování esomeprazolu.

Zhoršené funkce orgánů

Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní dysfunkcí může být snížený. Metabolismus je zpomalen u pacientů se závažnou jaterní dysfunkcí, což vede ke dvojnásobnému zvětšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase. Proto by se u pacientů se závažnou dysfunkcí neměla překračovat maximální dávka 20 mg.

Esomeprazol nebo jeho hlavní metabolity nevykazují při podávání jednou denně tendenci ke kumulaci.

Nebyly prováděny žádné studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Jelikož ledvina odpovídá za vylučování metabolitů esomeprazolu, avšak nikoliv za eliminaci mateřské léčivé látky, nepředpokládá se změna metabolismu samotného esomeprazolu u pacientů se sníženou funkcí ledvin.

Pediatričtí pacienti

Mladiství 12-18 let:

Po opakovaném podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu byla celková expozice (AUC) a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace léku ( t_max) u dvanáctiletých až osmnáctiletých osob pro obě dávky esomeprazolu podobná jako u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické studie neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi v obvyklém uspořádání studií, t.j. chronická toxicita, genotoxicita a reprodukční toxicita. Studie s racemickou směsí u potkanů zaměřené na kancerogenitu ukázaly hyperplazii žaludečních ECL buněk a karcinoidy. Tyto změny žaludeční sliznice u potkanů jsou výsledkem navozené hypergastrinémie, která nastává sekundárně v důsledku snížení tvorby žaludeční kyseliny, a jsou pozorovány po dlouhodobém podávání inhibitorů kyselé žaludeční sekrece.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro

Zrněný cukr (obsahuje sacharosu a kukuřičný škrob) Krospovidon (typ B) (E1202)

Hyprolosa (E463)

Natrium-lauryl-sulfát

Potah 1

Mannitol (E421)

Potah 2

Povidon (E1201)

Mastek (E553b)

Makrogol 6000

Enterický potah

Disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30 % Triethyl-citrát (E1505)

Glycerol-monostearát (E471)

Polysorbát 80 (E433)

Mastek (E553b)

Oxid titaničitý (E171)

Mazání

Mastek (E553b)

Míchání a komprese Mikrokrystalická celulóza (E460)

Manitol (E421)

Krospovidon (typ A) (E1202)

Makrogol 6000 Natrium-lauryl-sulfát

Čirý opadry potah

Čirá opadry YS-1-7006 složená z:

Hypromelosa (E464)

Makrogol 400 Makrogol 8000

Růžový opadry potah (pouze 20mg)

Růžová opadry 03B540026 složená z:

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400 Natrium-lauryl-sulfát Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

Hnědý opadry potah (pouze 40mg)

Hnědá opadry 03B565012 složená z:

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400 Natrium-lauryl-sulfát Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

HDPE lahvičky: Po prvním otevření 100 dní.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Za studena lisovaný blistr s vestavěným vysoušedlem se skládá z laminátu s vrstvou vysoušedla na jedné straně a tvrzené hliníkové fólie na straně druhé, obsahující 7, 14, 15,

28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 nebo 200 enterosolventních tablet.

Za studena lisovaný perforovaný jednodávkový blistr s vestavěným vysoušedlem se skládá z laminátu s vrstvou vysoušedla na jedné straně a tvrzené hliníkové fólie na straně druhé, obsahující (14x1), (28x1), (56x1), nebo (100x1) enterosolventních tablet.

Bílé, neprůhledné HDPE lahvičky s bílým neprůhledným polypropylenovým (PP) šroubovacím uzávěrem a vysoušedlem obsahující 14, 28, 56, 98, 100, 200 nebo 500 enterosolventních tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podání přípravku žaludeční sondou:

1.    Dejte tabletu do vhodné injekční stříkačky a naplňte ji přibližně 25 ml vody a 5 ml vzduchu. Pro některé sondy je vhodnější dispergace v 50 ml vody, aby se zabránilo ucpání sondy peletami.

2.    Okamžitě třepejte injekční stříkačkou, aby bylo dosaženo rovnoměrného rozptýlení tablety.

3.    Stříkačku držte ústím směrem nahoru a ověřte, že nedošlo k ucpání.

4.    Nasaďte stříkačku na sondu a stále ji držte ústím směrem nahoru.

5.    Protřepejte stříkačku a obraťte ji ústím směrem dolů. Okamžitě aplikujte 5-10 ml do sondy. Poté stříkačku obraťte ústím směrem nahoru a opět protřepejte (držte stříkačku ústím vzhůru, aby se zabránilo ucpání stříkačky).

6.    Obraťte stříkačku ústím směrem dolů a okamžitě aplikujte dalších 5-10 ml. Opakujte postup, až je stříkačka prázdná.

7.    Naplňte stříkačku 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte postup v bodě 5, pokud je nutné vymýt suspenzi, která ulpěla ve stříkačce nebo sondě. Některé sondy je třeba naplnit 50 ml vody.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Esomeprazol Mylan 20 mg: 09/417/12-C Esomeprazol Mylan 40 mg: 09/418/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.6.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

20.6.2012

14/14