Sp.zn.sukls226610/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Esomeprazol Hospira 40 mg prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje esomeprazolum natricum 42,5 mg odpovídající esomeprazolum 40 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: jedna injekční lahvička obsahuje méně než 1 mmol sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní/injekční roztok Bílý až téměř bílý koláč/ prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Esomeprazol injekce a infuze je indikován:

Dospělí

• ke snížení žaludeční sekrece, v případech, kdy perorální léčba není možná, např.:

-    gastroezofageální refluxní choroba (GERD) u pacientů s ezofagitidou a/nebo závažnými symptomy refluxu;

-    léčba žaludečních vředů vzniklých v souvislosti s terapií NSAID;

-    prevence žaludečních a duodenálních vředů souvisejících s terapií NSAID u rizikových pacientů.

•    k prevenci recidivy krvácení po terapeutické endoskopii indikované z důvodu akutního krvácení žaludečních nebo duodenálních vředů.

Děti a dospívající ve věku 1 - 18 let

•    ke snížení žaludeční sekrece, v případech, kdy perorální léčba není možná, např:

-    gastroezofageální refluxní choroba (GERD) u pacientů s erozivní refluxní ezofagitidou a/nebo závažnými symptomy refluxu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Snížení žaludeční sekrece v případech, kdy není možná perorální léčba

Pacienti, kteří nemohou užívat perorální medikaci, mohou být léčeni parenterálně dávkou 20-40 mg jednou denně. Pacientům s refluxní ezofagitidou se podává 40 mg jednou denně. Při symptomatické léčbě refluxní choroby se podává pacientům 20 mg jednou denně. K léčbě žaludečních vředů vzniklých v souvislosti s terapií NSAID se používá obvykle dávka 20 mg jednou denně. K prevenci žaludečních nebo duodenálních vředů souvisejících s terapií NSAID se rizikovým pacientům podává 20 mg jednou denně.

Intravenózně se přípravek obvykle podává krátce a co nejdříve se přechází na perorální podání.

Prevence recidivy krvácení žaludečních a duodenálních vředů

Po terapeutické endoskopii prováděné pro akutní krvácení žaludečního nebo duodenálního vředu se podává 80 mg ve formě bolusové infuze po dobu 30 minut; poté následuje kontinuální intravenózní infuze v dávce 8 mg/h podávaná po dobu 3 dnů (72 hodin).

Po tomto období parenterální léčby následuje perorální terapie přípravky tlumícími žaludeční sekreci.

Způsob podání

Pro přípravu rekonstituovaného roztoku viz bod 6.6.

Injekce Dávka 40 mg

5 ml rekonstituovaného roztoku (8 mg/ml) se podává jako pomalá intravenózní injekce po dobu minimálně 3 minut.

Dávka 20 mg

2,5 ml nebo polovina rekonstituovaného roztoku (8 mg/ml) se podává jako pomalá intravenózní injekce po dobu minimálně 3 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.

Infuze

Dávka 40 mg

Rekonstituovaný roztok se podává jako pomalá intravenózní infuze po dobu 10 až 30 minut.

Dávka 20 mg

Polovina rekonstituovaného roztoku se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 až 30 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.

Bolusová dávka 80 mg

Rekonstituovaný roztok se podává jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 30 minut.

Dávka 8 mg/h

Rekonstituovaný roztok se podává jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 71,5 hodin (vypočítaná rychlost infuze je 8 mg/hod. Viz bod 6.3 Doba použitelnosti po rozpuštění).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se sníženou funkcí ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k nedostatku zkušeností s použitím u pacientů se závažnou renální insuficiencí se u takových pacientů doporučuje při léčbě zvýšená opatrnost (Viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Gastroezofageální refluxní choroba: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se závažnou hepatální insuficiencí by neměla být překročena maximální denní dávka 20 mg esomeprazolu (viz bod 5.2).

Krvácející vředy: Úprava dávkování není nutná u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou fUnkce jater. U pacientů se závažnou hepatální insuficiencí bude po zahajovací bolusové dávce 80 mg esomeprazolu postačující kontinuální intravenózní infuze v dávce 4 mg/h po dobu 71,5 hodin (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů není úprava dávkování nutná.

Pediatrická populace Dávkování

Děti a dospívající ve věku 1 - 18 let

Snížení žaludeční sekrece v případech, kdy není možná perorální léčba

Pacienti, kteří nemohou užívat perorální medikaci, mohou být léčeni parenterálně dávkou podanou jednou denně, jako součást komplexní léčby GERD (dávkování viz tabulka níže).

Intravenózně se přípravek obvykle podává krátce a co nejdříve se přechází na perorální podání.

Doporučené intravenózní dávkování esomeprazolu

Věková skupina	Léčba erozivní refluxní ezofagitidy	Symptomatická léčba GERD
1-11 let	Tělesná hmotnost <20 kg: 10 mg jednou denně Tělesná hmotnost ^ 20 kg: 10 mg nebo 20 mg jednou denně	10 mg jednou denně
12-18 let	40 mg jednou denně	20 mg jednou denně

Způsob podání

Pro přípravu rekonstituovaného roztoku, viz bod 6.6.

Injekce

Dávka 40 mg 5 ml rekonstituovaného roztoku (8 mg/ml) se podává jako pomalá intravenózní injekce po dobu minimálně 3 minut.

Dávka 20 mg 2,5 ml nebo polovina rekonstituovaného roztoku se podává jako intravenózní injekce po dobu minimálně 3 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.

Dávka 10 mg 1,25 ml rekonstituovaného roztoku (8 mg/ml) se podává jako intravenózní injekce po dobu minimálně 3 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.

Infuze

Dávka 40 mg

Rekonstituovaný roztok se podává jako intravenózní infuse po dobu 10 až 30 minut.

Dávka 20 mg

Polovina rekonstituovaného roztoku se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 až 30 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.

Dávka 10 mg

Čtvrtina rekonstituovaného roztoku se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 až 30 minut. Nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku esomeprazol, na jiné substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Esomeprazol se nesmí podávat společně s nelfinavirem (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V případě jakýchkoliv varovných příznaků (např. výrazný nezamýšlený úbytek hmotnosti, opakované zvracení, dysfagie, hematemeza nebo meléna) a v případě přítomnosti nebo podezření na přítomnost žaludečního vředu, je třeba vyloučit malignitu, protože esomeprazol může mírnit její příznaky a oddálit tak stanovení správné diagnózy.

Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírnému zvýšení rizika gastrointestinálních infekcí, jako jsou infekce vyvolané rody Salmonella nebo Campylobacter (viz bod 5.1).

Souběžné podávání esomeprazolu s atazanavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Jestliže se kombinace atazanaviru s inhibitorem protonové pumpy považuje za nezbytnou, doporučuje se pečlivé klinické sledování, pokud se zvýší dávka atazanaviru na 400 mg se 100 mg ritonaviru; u esomeprazolu se nesmí překročit dávka 20 mg.

Esomeprazol, jako všechny blokátory potlačující tvorbu kyseliny, může snižovat absorpci vitaminu B12 (kyanokobalamin) v důsledku hypo- nebo achlorhydrie. Toto by mělo být při dlouhodobé léčbě zváženo u pacientů se sníženou tělesnou zásobou nebo rizikovými faktory pro sníženou absorpci vitamínu B12.

Esomeprazol je inhibitor CYP2C19. Při zahajování nebo ukončování léčby esomeprazolem je nutno zvážit potenciální interakce s léky metabolizovanými prostřednictvím CYP2C19. Byla pozorována interakce mezi klopidogrelem a omeprazolem (viz bod 4.5). Klinický význam této interakce není jasný. Proto se z preventivních důvodů souběžné užívání esomeprazolu a klopidogrelu nedoporučuje.

U pacientů léčených dlouhodobě inhibitory protonové pumpy jako je esomeprazol, byly hlášeny případy závažné hypomagnezémie. Tito pacienti byli léčeni nejméně 3 měsíce a ve většině případů 1 rok. Hypomagnezémie se může projevit závažnými příznaky, jako je únava, tetanie, delirium, křeče, závratě a ventrikulární arytmie. Počáteční příznaky však mohou být nenápadné a mohou být přehlédnuty. U většiny postižených pacientů došlo ke zlepšení stavu poté, co byla léčba inhibitorem protonové pumpy ukončena a zahájena suplementace magnéziem.

U pacientů, u nichž je plánována dlouhodobá léčba nebo kteří mají užívat inhibitor protonové pumpy společně s digoxinem nebo jinými látkami, které mohou působit hypomagnezémii (např. diuretika), je vhodné vyšetřit hladinu magnézia před zahájením léčby a opakovaně v jejím průběhu.

Inhibitory protonové pumpy, obzvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách a dlouhodobě (déle než 1 rok), mohou mírně zvyšovat riziko zlomenin proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů, zejména u starších osob a osob se známými rizikovými faktory. Podle výsledků observačních studií mohou inhibitory protonové pumpy zvyšovat celkové riziko fraktur o 10-40%. K tomuto zvýšení mohou částečně přispívat jiné rizikové faktory. Pacienti s rizikem osteoporózy mají být adekvátně léčeni a mají mít zajištěn dostatečný přísun vitaminu D a kalcia.

Interference při laboratorních testech

Zvýšené hladiny chromograninu A (CgA) mohou ovlivňovat vyšetření neuroendokrinních nádorů. Aby se předešlo této interferenci, měla by být léčba esomeprazolem dočasně přerušena nejméně 5 dní před stanovením hladin CgA.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce,tj. v podstatě je “bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze na dospělých.

Vliv esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Léčivé přípravky jejichž absopce závisí na pH

Potlačení sekrece žaludeční kyseliny během léčby esomeprazolem a dalšími inhibitory protonové pumpy může snižovat nebo zvyšovat absorpci léčivých přípravků, jejichž absorpce závisí na pH v žaludku. Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které snižují žaludeční aciditu, může být v průběhu léčby esomeprazolem snížena absorpce léčivých přípravků, jako je ketokonazol, itrakonazol a erlotinib a zvýšena absorpce digoxinu. Současná léčba omeprazolem (20 mg denně) a digoxinem zvýšila u zdravých dobrovolníků biodostupnost digoxinu o 10% (až o 30% u 2 z 10 subjektů). Vzácně byla zaznamenána toxicita digoxinu. Nicméně je nutná opatrnost, pokud je esomeprazol podáván ve vysokých dávkách starším pacientům. Sledování terapeutického účinku digoxinu by mělo být v takových případech posíleno.

Interakce byly hlášeny mezi omeprazolem a některými inhibitory proteázy. Klinický význam a mechanizmus těchto hlášených interakcí nejsou vždy zcela jasné. Zvýšená hodnota žaludečního pH během léčby omeprazolem může vstřebávání inhibitorů proteázy měnit. Další potenciální mechanizmy interakcí pak zahrnují inhibici CYP 2C19. U atazanaviru a nelfinaviru byly hlášeny snížené sérové hladiny při podávání spolu s omeprazolem a v důsledku toho se souběžné podávání nedoporučuje. Souběžné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) s atazanavirem 300 mg / ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k výraznému snížení účinku atazanaviru (přibližně 75% snížení AUC, C_max a C_min). Navýšení dávky atazanaviru na 400 mg vliv omeprazolu na účinek atazanaviru nekompenzovalo. Souběžné podání omeprazolu (20 mg denně) s atazanavirem 400 mg / ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo přibližně k 30% snížení účinku atazanaviru ve srovnání s účinkem pozorovaným u atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg denně bez omeprazolu v dávce 20 mg denně. Souběžné podání omeprazolu (40 mg denně) snížilo průměrné hodnoty AUC, C_max a C_min nelfinaviru o 36-39% a průměrné hodnoty AUC, C_max a C_min pro farmakologicky aktivní metabolit M8 se snížily o 75-92%. U saquinaviru (se současným ritonavirem) byly při souběžném podávání omeprazolu (40 mg denně) zjištěny zvýšené sérové hladiny (80-100%). Léčba omeprazolem v dávce 20 mg denně neměla žádný vliv na účinek darunaviru (se souběžným ritonavirem) a amprenaviru (se souběžným ritonavirem). Léčba pomocí esomeprazolu v dávce 20 mg denně neměla žádný vliv na účinek amprenaviru (se souběžným ritonavirem i bez něj). Léčba pomocí omeprazolu v dávce 40 mg denně neměla žádný dopad na účinek lopinaviru (se souběžným ritonavirem). Vzhledem k podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem omeprazole a esomeprazolu se souběžné podávání esomeprazolu a atazanaviru nedoporučuje a souběžné podávání esomeprazolu a nelfinaviru je kontraindikováno.

Látky metabolizované izoenzymem CYP2C19

Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Proto, jestliže se esomeprazol kombinuje s látkami, které jsou metabolizovány CYP2C19 - jako např. s diazepamem, citalopramem, imipraminem, klomipraminem, fenytoinem atd. - mohou být plazmatické koncentrace těchto látek zvýšeny a může být nutné snížit jejich dávky. Současné perorální podávání 30 mg esomeprazolu snížilo o 45% clearanci diazepamu, substrátu pro CYP2C19. Současné perorální podávání 40 mg esomeprazolu a fenytoinu zvýšilo o 13% minimální plazmatické hladiny fenytoinu podávaného epileptikům. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace fenytoinu při zahájení a ukončení terapie esomeprazolem. Omeprazol (40 mg jednou denně) zvýšil o 15% C_max a o 41% AUCt vorikonazolu, substrátu CYP2C19.

Současné perorální podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v klinické studii prokázalo, že protrombinový čas zůstává ve stanovených rozmezích. V průběhu postmarketingového sledování však v několika ojedinělých případech byly při současném perorálním podávání hlášeny zvýšené hodnoty INR klinického významu. Při zahájení a ukončení současné léčby warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty se doporučuje monitorování INR.

Omeprazol, stejně jako esomeprazol, působí jako inhibitor CYP2C19. Omeprazol podávaný ve zkřížené studii zdravým dobrovolníkům v dávce 40 mg, zvýšil C_max cilostazolu o 18% a AUC o 26%, a C_max jednoho z jeho aktivních metabolitů o 29% a AUC o 69%.

U zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání 40 mg esomeprazolu a cisapridu k 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) a k 31% prodloužení eliminačního biologického poločasu (ť/2) cisapridu, avšak bez významného zvýšení maximálních plazmatických hladin cisapridu. Mírně prodloužený QTc interval pozorovaný po podání samotného cisapridu se již dále neprodlužoval podáním cisapridu v kombinaci s esomeprazolem.

Ukázalo se, že esomeprazol nemá žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu.

Nebyly provedeny žádné in vivo studie interakcí s vysokou dávkou podanou v intravenózním režimu (80 mg + 8 mg/h). Při takovém režimu může být vliv esomeprazolu na léky metabolizované CYP2C19 výraznější a pacienti musí být během 3-denní intravenózní léčby pečlivě sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích účinků.

Ve zkřížené klinické studii se podával klopidogrel (úvodní dávka 300 mg a následně 75 mg/denně) samostatně a s omeprazolem (80 mg ve stejnou dobu jako klopidogrel) po dobu 5 dní. Při souběžném podávání klopidogrelu a omeprazolu se účinek aktivního metabolitu klopidogrelu snížil o 46% (1. den) a 42% (5. den), stejně tak se snížila průměrná inhibice agregace destiček (IPA) o 47% (24 h) a 30% (5. den). V jiné studii se prokázalo, že podání klopidogrelu a omeprazolu v různou dobu nepředešlo interakci, která bude patrně vyvolána inhibičním účinkem omeprazolu na CYP2C19. Z observačních a klinických studií byly pokud jde o závažné kardiovaskulární příhody hlášeny rozporné údaje o klinických důsledcích farmakokinetických a farmakodynamických interakcí.

Neznámý mechanismus

Při souběžném podávání esomeprazolu byly zaznamenány zvýšené hladiny takrolimu v séru.

Při podávání inhibitorů protonové pumpy spolu s methotrexátem byly u některých pacientů hlášeny zvýšené hladiny methotrexátu. Při vysokých dávkách methotrexátu může být nutné zvážit dočasné vysazení esomeprazolu.

Účinky jiných léků na farmakokinetiku esomeprazolu

Esomeprazol se metabolizuje prostřednictvím CYP2C19 a CYP3A4. Současné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) vedlo k dvojnásobné expozici (vyjádřené jako AUC) esomeprazolu. Současné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP 3A4 může vést k více než dvojnásobné expozici esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvyšoval hodnotu AUC omeprazolu o 280 %. V žádné z obou těchto situací obecně není vyžadována úprava dávky esomeprazolu. Úpravu dávky je však třeba uvážit u pacientů se závažným zhoršením funkce jater a při indikaci dlouhodobé léčby.

Léčiva, o kterých je známo, že indukují buď CYP2C19 nebo CYP3A4 nebo oba izoenzymy (např. rifampicin nebo třezalka tečkovaná), mohou vést k poklesu hladin esomeprazolu v séru zvýšením metabolismu esomeprazolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Klinické údaje o expozici esomeprazolu v těhotenství jsou nedostatečné. Studie s esomeprazolem u zvířat neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonální/fetální vývoj. Studie s racemickou směsí u zvířat neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh březosti, vrhu nebo postnatální vývoj. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost.

Kojení

Není známo, zda se esomeprazol vylučuje do mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by se esomeprazol neměl užívat během kojení.

Fertilita

V    současné době nejsou k dispozici žádná data.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Esomeprazol pravděpodobně nemá vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

V    klinických studiích s používáním esomeprazolu podávaného perorálně nebo intravenózně i ze sledování perorálního esomeprazolu po jeho uvedení na trh byly zjištěny či hlášeny jako suspektní níže uvedené nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou klasifikovány podle frekvence výskytu následujícím způsobem: Velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Leukopenie, trombocytopenie Velmi vzácné: Agranulocytóza, pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Vzácné: Reakce z přecitlivělosti, např. horečka, angioneurotický edém a anafylaktická reakce/šok

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: Periferní edém Vzácné: Hyponatrémie

Není známo: hypomagnezémie (viz bod 4.4), závažná hypomagnezémie může souviset s hypokalcemií. Hypomagnezémie může také být doprovázena hypokalémií.

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Nespavost

Vzácné: Rozrušenost, zmatenost, deprese

Velmi vzácné: Agresivita, halucinace

Poruchy nervového systému

Časté: Bolest hlavy

Méně časté: Závratě, parestézie, spavost Vzácné: Poruchy chuťového vnímání

Poruchy oka

Vzácné: Rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Závratě

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: Bronchospazmus

Gastrointestinální poruchy

Časté: Bolest břicha, zácpa, průjem, nadýmání, nauzea/zvracení Méně časté: Sucho v ústech Vzácné: Stomatitida, gastrointestinální kandidóza Není známo: mikroskopická kolitida

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

Vzácné: Hepatitida se žloutenkou nebo bez projevů žloutenky

Velmi vzácné: Selhání jater, encefalopatie u pacientů s již dříve existující poruchou jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Lokální reakce po podání*

Méně časté: Dermatitida, svědění, vyrážka, kopřivka Vzácné: Vypadávání vlasů, fotosenzitivita

Velmi vzácné: Erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (TEN) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: fraktury proximálního konce femuru, distálního konce předloktí a obratlů (viz. bod 4.4) Vzácné: Artralgie, myalgie Velmi vzácné: Svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné: Intersticiální nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné: Gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: Malátnost, zvýšené pocení * Lokální reakce po podání byly zjištěny hlavně ve studii s vysokým dávkováním po dobu 3 dní (72 hodin). Viz bod 5.3.

Ireverzibilní zhoršení zraku bylo hlášeno v ojedinělých případech u kriticky nemocných pacientů, kterým byl podáván omeprazol intravenózně (ve formě racemátu), zvláště pak ve vysokých dávkách, nicméně příčinná souvislost zjištěna nebyla.

Pediatrická populace

Byla provedena randomizovaná, otevřená, multinárodní studie ke zhodnocení farmakokinetiky po opakovaném intravenózním podávání esomeprazolu po dobu 4 dní jednou denně pediatrickým pacientům ve věku 0 až 18 let (viz bod 5.2). V tomto bezpečnostním hodnocení bylo zahrnuto celkem 57 pacientů (8 dětí ve věkové skupině 1 -5 let). Bezpečnostní výsledky jsou konzistentní se známým bezpečnostním profilem esomeprazolu a nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Se záměrným předávkováním jsou zkušenosti dodnes velmi omezené. Příznaky popsané v souvislosti s požitím perorální dávky 280 mg zahrnovaly gastrointestinální obtíže a slabost. Jednorázové perorální dávky 80 mg esomeprazolu ani intravenózní dávky 308 mg esomeprazolu po dobu 24 hodin nevyvolávaly žádné příznaky. Specifické antidotum není známo. Esomeprazol má silnou vazbu na plazmatické proteiny, a proto se nedá dobře dialyzovat. V jakémkoli případě předávkování je terapie vždy symptomatická a uplatňují se obecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus,léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acidity, léčiva k terapii peptického vředu a refluxní choroby jícnu, inhibitory protonové pumpy

ATC kód: A02B C05

Esomeprazol je S-izomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specificky cíleným mechanismem účinku. Působí jako specifický inhibitor protonové pumpy v parietální buňce žaludeční sliznice. Jak R-izomer, tak i S-izomer omeprazolu mají podobné farmakodynamické účinky.

Místo a mechanizmus účinku

Esomeprazol je slabá zásada; koncentruje se a mění se na účinnou formu v silně kyselém prostředí sekretorických kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym H+K+-ATPázu - protonovou pumpu, a inhibuje jak bazální, tak i stimulovanou sekreci kyseliny.

Účinek na sekreci žaludeční kyseliny

Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu se žaludeční pH udržovalo nad hodnotou 4,0 po dobu průměrně 13 hodin a 17 hodin a déle než 24 hodin v případě pacientů se symptomatickou gastroezofageální refluxní chorobou (GERD). Účinek je podobný bez ohledu na to, zda se esomeprazol podává perorálně nebo intravenózně. Za využití AUC jako zástupného parametru hodnot koncentrace v plazmě byla po požití esomeprazolu per os zjištěna závislost mezi inhibicí sekrece kyseliny a expozicí léčivé látce.

Při intravenózním podání 80 mg esomeprazolu jako bolusové infuze trvající 30 minut a následné kontinuální intravenózní infuze v dávce 8 mg/h po dobu 23,5 hodiny se hodnota pH v žaludku udržovala vyšší než 4 po dobu průměrně 21 hodin a vyšší než 6 po dobu průměrně 11-13 hodin respektive 24 hodin u zdravých subjektů.

Terapeutické účinky inhibice sekrece žaludeční kyseliny

Zhojení refluxní ezofagitidy po podávání perorálního esomeprazolu v dávkách po 40 mg nastává u přibližně 78 % pacientů po čtyřech týdnech a u 93 % pacientů po osmi týdnech léčby.

V randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením peptického vředu s charakteristikou Forrest Ia, Ib, IIa či IIb (9%, 43%, 38% a 10%) rozděleni do skupiny užívající Esomeprazol infuzní roztok (n=375) či placebo (n=389). Po endoskopické hemostáze dostali pacienti buď 80 mg esomeprazolu jako 30min intravenózní infuzi a následně 72h kontinuální infuzi v dávce 8 mg/hod nebo placebo po dobu 72 hod. Po počátečních 72 hodinách dostávali všichni pacienti nezaslepeně 40 mg esomeprazolu perorálně po dobu 27 dní k potlačení žaludeční acidity. Ve skupině léčené esomeprazolem se recidiva krvácení do 3 dní vyskytla v 5,9%, u placeba to bylo v 10,3%. Ve 30 dnech po léčbě byly tyto hodnoty 7,7% pro skupinu léčenou esomeprazolem oproti 13,6% pro placebo.

Další účinky související s inhibicí sekrece žaludeční kyseliny

V    průběhu léčby antisekretorickými přípravky se jako odpověď na sníženou sekreci kyseliny zvyšuje koncentrace gastrinu v séru. Chromogranin A (CgA) také vzrůstá v důsledku snížené žaludeční kyselosti.

Během dlouhodobé léčby esomeprazolem byl u některých pacientů pozorován zvýšený počet enterochromafinních (ECL) buněk, který může souviset se zvýšenými hladinami gastrinu v krevním séru.

Během dlouhodobé léčby antisekrečními léčivými přípravky byla hlášena poněkud zvýšená frekvence výskytu žaludečních žlázových cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem účinné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a zdají se být reverzibilní.

Snížená žaludeční acidita z jakékoliv příčiny, včetně užívání inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje v žaludku počty bakterií, které se normálně vyskytují v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter a u hospitalizovaných pacientů, případně i Clostridium difficile.

Pediatrická populace

V    placebem kontrolované studii (98 pacientů ve věku 1 -11 měsíců byla hodnocena účinnost a bezpečnost u pacientů s příznaky a symptomy GERD. Esomeprazol 1 mg/kg jednou denně byl podáván perorálně 2 týdny (otevřená fáze) a 80 patientsů bylo zahrnuto během následujících 4 týdnů (dvojitě zaslepená fáze přerušení léčby). Nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl mezi esomeprazolem a placebem v primárním cílovém parametru, definovaném jako čas do přerušení léčby z důvodu zhoršení symptomů onemocnění.

Ve studii kontrolované placebem byla hodnocena účinnost a bezpečnost (52 pacientů ve věku <1 měsíc) u pacientů s příznaky GERD. Esomeprazol 0,5 mg / kg jednou denně byl podáván perorálně po dobu minimálně 10 dnů. Nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl mezi esomeprazolem a placebem v primárním cílovém parametru, změně od výchozí hodnoty počtu výskytů příznaků GERD.

Výsledky z pediatrických studií dále ukazují, že 0,5 mg/kg a 1,0 mg/kg esomeprazolu u kojenců mladších jednoho měsíce a ve věku 1 až 11 měsíců snižují průměrný čas s intraesofageálním pH< 4.

Bezpečnostní profil se jeví podobný jako u dospělých.

Ve studii u pediatrických pacientů s GERD (mladších než 1rok až do 17 let), dlouhodobě užívajících inhibitory protonové pumpy, se u 61 % dětí rozvinul mírný stupeň hyperplazie ECL buněk bez známého klinického významu a bez rozvoje atrofické gastritidy nebo karcinoidních nádorů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce

Zdánlivý distribuční objem za ustáleného stavu je u zdravých jedinců přibližně 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol se z 97% váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace a eliminace

Esomeprazol se kompletně metabolizuje systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní podíl metabolismu esomeprazolu je závislý na polymorfním CYP2C19 odpovědném za tvorbu hydroxylových a demetylovaných metabolitů esomeprazolu. Zbývající podíl metabolismu je závislý na jiné specifické izoformě enzymu, na CYP3A4, odpovědné za tvorbu sulfonovaného esomeprazolu, hlavního metabolitu v plazmě.

Hodnoty uvedené níže charakterizují především farmakokinetiku u jedinců s funkčním enzymem CYP 2C19, tj. u rychlých metabolizátorů.

Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázovém podání a zhruba 9 l/h po opakované aplikaci. Plazmatický eliminační poločas je asi 1,3 hodiny po opakovaném podávání jednou denně. Celková expozice (AUC) v plazmě se při opakovaném podávání esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a po opakované aplikaci vede k nelineárnímu zvýšení AUC. Uvedená závislost na čase a dávce je způsobena snížením metabolismu prvního průchodu (first-pass metabolismu) a snížením systémové clearance, pravděpodobně jako důsledku inhibice enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem.

Při podávání jednou denně se esomeprazol mezi dvěma aplikacemi z plazmy kompletně eliminuje bez jakékoli tendence ke kumulaci.

Po opakovaných dávkách 40 mg podaných jako intravenózní injekce je průměrná maximální plazmatická koncentrace přibližně 13,6 pmol/l. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po odpovídajících perorálních dávkách činí přibližně 4,6 pmol/l. Ve srovnání s perorálním podáním lze po intravenózním podání vidět menší zvýšení (asi 30%) u celkové expozice. Dochází k lineárnímu zvýšení dávky v celkové expozici po intravenózním podání esomeprazolu 30 minutovou infuzí (40 mg, 80 mg nebo 120 mg), s následnou kontinuální infuzí (4 mg / h nebo 8 mg / h) po dobu 23,5 hodin.

Hlavní metabolity esomeprazolu nemají na sekreci kyseliny žaludeční žádný vliv. Téměř 80 % perorálně podaného esomeprazolu se ve formě metabolitů vylučuje močí, zatímco zbytek je odváděn stolicí. Necelé 1 % lze nalézt v moči v nezměněné formě.

Zvláštní populace pacientů

Přibližně 2,9 ± 1,5% populace nemá funkční enzym CYP2C19 a označují se za pomalé metabolizátory. U těchto jedinců katalyzuje metabolismus esomeprazolu hlavně CYP3A4. Po opakovaném perorálním podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla průměrná celková expozice přibližně o 100% vyšší u pomalých metabolizátorů než u jedinců s funkčním enzymem CYP2C19 (tj. u rychlých metabolizátorů ). Střední maximální koncentrace v plazmě byly v průměru vyšší o cca 60%. Podobné rozdíly byly zjištěny i u intravenózního podání esomeprazolu. Tato zjištění však nemají vliv na dávkování esomeprazolu. Metabolismus esomeprazolu se významně neměnil u starších pacientů (71 - 80 let).

Po jednorázovém perorálním podání 40 mg esomeprazolu je průměrná celková expozice přibližně o 30 % vyšší u žen než u mužů. Po opakovaném podávání jednou denně nebyl žádný rozdíl v závislosti na pohlaví zjištěn. Podobné rozdíly byly zjištěny i u intravenózního podání esomeprazolu. Tato zjištění však nemají vliv na dávkování esomeprazolu.

Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou dysfunkcí jater může být zhoršen. U pacientů s těžkým postižením jaterních funkcí je metabolizmus zpomalen, což má za následek zvětšení celkové expozice esomeprazolu na dvojnásobek. V důsledku této skutečnosti by se u pacientů s GERD a s těžkou jaterní dysfunkcí neměla překračovat dávka 20 mg esomeprazolu. Pro pacienty s krvácivými vředy a těžkým postižením jater by měla po zahajovací bolusové dávce 80 mg stačit k následné kontinuální intravenózní infuzi maximální dávka 4 mg/h po dobu 71,5 hodin. Esomeprazol nebo jeho hlavní metabolity nevykazují při dávkování jednou denně žádnou tendenci k akumulaci.

Studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin se neprováděly. Ledviny jsou odpovědné za exkreci metabolitů esomeprazolu, ale nikoli za eliminaci mateřské látky. Nepředpokládá se tedy, že by se metabolizmus esomeprazolu u pacientů s poruchou funkcí ledvin měnil.

Pediatrická populace

V randomizované, otevřené, multi-národní, studii s opakovaným podáváním, byl esomeprazol podáván jednou denně 3minutovou injekcí po dobu čtyř dnů. Do studie bylo zahrnuto celkem 59 dětských pacientů ve věku 0 - 18 let, z nichž 50 pacientů (7 dětí ve věkové skupině 1-5 let) dokončilo studii a bylo hodnoceno z hlediska farmakokinetiky esomeprazolu.

Níže uvedená tabulka popisuje systémovou expozici esomeprazolu po intravenózním podání 3minutovou injekcí dětským pacientům a dospělým zdravým jedincům. Hodnoty v tabulce jsou geometrické středy (rozsahu). Dávka 20 mg dospělým byla podána jako 30minutová infuze. C_ss, _max byla naměřena 5 minut po podání dávky ve všech dětských skupinách a 7 minut po podání dávky u dospělých pacientů při dávce 40 mg a po ukončení infuze u dospělých na dávce 20 mg.

Věková skupina	Dávka	AUC (pmol*h/l)	Css,max (^mol/l)
0-1 měsíc*	0,5 mg/kg (n=6)	7,5 (4,5-20.5)	3,7 (2,7-5,8)
1-11 měsíce*	1,0 mg/kg (n=6)	10,5 (4,5-22,2)	8,7 (4,5-14,0)
1-5 let	10 mg (n=7)	7,9 (2,9-16,6)	9,4 (4,4-17,2)
6-11 let	10 mg (n=8)	6,9 (3,5-10,9)	5,6 (3,1-13,2)
	20 mg (n=8)	14,4 (7,2-42,3)	8,8 (3,4-29,4)
	20 mg (n=6)1	10,1 (7,2-13,7)	8,1 (3,4-29,4)
12-17 let	20 mg (n=6)	8,1 (4,7-15,9)	7,1 (4,8-9,0)
	40 mg (n=8)	17,6 (13,1-19,8)	10,5 (7,8-14,2)
Dospělí	20 mg (n=22)	5,1 (1,5-11,8)	3,9 (1,5-6,7)
	40 mg (n=41)	12,6 (4,8-21,7)	8,5 (5,4-17,9)

* Pacienti ve věkové skupině 0 až 1 měsíc byli definováni jako pacienti s opraveným věkem >32 dokončených týdnů a <44 dokončených týdnů, kde opravený věk byl součet gestačního věku a věku po narození v celých týdnech. Pacient ve věku 1-11 měsíců měl opravený věk > 44 dokončených týdnů.

podávání inhibitorů sekrece žaludeční kyseliny. V neklinickém programu pro intravenózní lékovou formu esomeprazolu nebyl zjištěn žádný průkaz podráždění cév, zjištěna však byla lehká zánětlivá reakce tkání v místě injekce, a to po subkutánním (paravenózním) injekčním podání. Viz bod 4.8.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatrium-edetátu Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodu 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po rozpuštění

Chemická a fyzikální stabilita přípravku byla prokázána po dobu 12 hodin při 30 °C. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rozpuštění viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

5 ml injekční lahvička z čirého skla třídy I, šedá bromobutylová pryžová zátka, hliníkový uzávěr a plastové odtrhovací víčko.

Velikost balení: 1 injekční lahvička, 1x 5 injekčních lahviček, 1x10 injekčních lahviček, 1x 25 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před podáním se musí naředěný roztok prohlédnout, zda neobsahuje nerozpuštěné částečky nebo zda není zabarven. K aplikaci lze použít pouze čirý roztok. Roztok je určen k jednorázovému podání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Injekce 40 mg

Injekční roztok (8 mg/ml) se připraví přidáním 5 ml 0,9% (9 mg/ml) chloridu sodného k intravenóznímu podání do injekční lahvičky se 40 mg esomeprazolu.

Naředěný injekční roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.

Infuze 40 mg

Infuzní roztok se připraví rozpuštěním obsahu jedné lahvičky se 40 mg esomeprazolu až ve 100 ml 0,9% (9 mg/ml) chloridu sodného k intravenóznímu podání.

Infuze 80 mg

Infuzní roztok se připraví rozpuštěním obsahu dvou lahviček se 40 mg esomeprazolu až ve 100 ml 0,9% (9 mg/ml) chloridu sodného k intravenóznímu podání.

Naředěný infuzní roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited Royal Leamington Spa Warwickshire Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

09/432/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.11.2014 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

26.11.2014

15

1

Dva pacienti byli vyloučeni, 1 byl s největší pravděpodobností slabý metabolizátor CYP2C19 a 1 pro souběžnou léčbu inhibitorem CYP3A4.

Model vycházející z předpovědi naznačuje, že Css,max po intravenózním podání esomeprazolu jako 10minutové, 20minutové a 30minutové infuze se sníží v průměru o 37% až 49%, 54% až 66% a 61% až 72% , v uvedeném pořadí, ve všech věkových a dávkovacích skupinách ve srovnání se situací, kdy se dávka podává 3 minutovou injekcí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém nebo opakovaném podávání, embryo-fetální toxicity a mutagenity neprokazovaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity při perorálním podávání racemické směsi potkanům zjistily hyperplazii ECL-buněk a karcinoidy. Tyto účinky na žaludek jsou u potkanů důsledkem dlouhodobé výrazné hypergastrinémie vyvolané sníženou tvorbou žaludeční kyseliny a vyvíjejí se u potkanů po dlouhodobém