Sp.zn. sukls127079/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ELOXATIN 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 5 mg.

10 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 50 mg. 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 100 mg. 40 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje oxaliplatinum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Čirá bezbarvá kapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována k:

•    adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva stupně III. (Duke C) po kompletní resekci primárního tumoru;

•    léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí používaných léčivých přípravků, v podmínkách, které zaručují neporušenost (integritu) léčivého přípravku, ochranu prostředí i osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst a pít.

Dávkování

POUZE PRO DOSPĚLÉ

Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m² intravenózně, opakovaně každé 2 týdny po dobu 12 cyklů (6 měsíců).

Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m² intravenózně, opakovaně každé 2 týdny do progrese onemocnění, nebo dokud nedojde k nepřijatelným projevům toxicity.

Uvedenou dávku je nutno upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4).

Oxaliplatina by měla být vždy podávána před fluorpyrimidiny, tj. před 5-fluoruracilem (5-FU).

Oxaliplatina se podává formou 2-6 hodin trvající intravenózní infuze ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukosy (50 mg/ml) k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace v klinické praxi pro oxaliplatinu v dávkách 85 mg/m².

Oxaliplatina se užívá především v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) podáváným v kontinuální infuzi. Při dvoutýdenním léčebném schématu se kombinuje bolus a kontinuální infuze 5-fluoruracilu (5-FU).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Oxaliplatina nesmí být podávána pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 5.2). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je doporučená dávka 85 mg/m² (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Ve studii fáze I, která zahrnovala pacienty s různými úrovněmi poruchy funkce jater, bylo zjištěno, že frekvence a závažnost poruch funkce jater a žlučových cest je ve vztahu k postupujícímu onemocnění a zhoršení jaterních funkcí.

Během klinického sledování nebylo u těchto pacientů upravováno dávkování.

Starší osoby

Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) osobám starším 65 let nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity, proto není těchto osob nutné speciálně upravovat dávkování.

Pediatrická populace

Pro použití oxaliplatiny u dětí není žádná relevantní indikace. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u dětí se solidními nádory dosud nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání

Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze.

Podávání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci.

Oxaliplatina se podává formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2-6 hodin naředěná ve 250 - 500 ml 5% roztoku glukosy (50 mg/ml) na koncentraci ne menší než 0,2 mg/ml. Infuze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání 5-fluoruracilu (5-FU).

V případě zjištění extravasálního podání léčivého přípravku musí být podání okamžitě přerušeno.

Návod k použití:

Oxaliplatina musí být před použitím naředěna. K ředění koncentrátu se může použít pouze 5% roztok glukosy (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů při:

-    známé přecitlivělosti na léčivou látku

-    kojení

-    myelosupresi zjištěné před začátkem prvního cyklu léčby, která je doložena počtem neutrofilů < 2x10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100x10⁹/l na začátku léčby

-    periferní senzorické neuropatii s funkčním poškozením před začátkem prvního cyklu léčby

-    těžkém poškození renálních funkcí (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) (viz bod 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha _ funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je zapotřebí pečlivě monitorovat nežádoucí účinky a v případě toxicity upravit dávku (viz bod 5.2).

Hypersenzitivní reakce

Pacienti, kteří mají v anamnéze alergickou reakci na jiné sloučeniny platiny, mají být pečlivě sledováni pro včasné odhalení symptomů alergické reakce. V případě projevů anafylaktické reakce po podání oxaliplatiny je nutno okamžitě přerušit infuzi a zahájit odpovídající symptomatickou léčbu. Opakované podání oxaliplatiny je u těchto pacientů kontraindikováno. U všech sloučenin platiny byly hlášeny zkřížené reakce, v některých případech fatální.

V případě zjištění extravasálního podání oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a nasazena běžná lokální symptomatická léčba.

Neurologické _ příznaky

Neurologická toxicita oxaliplatiny by měla být pečlivě sledována, zvláště pak v případě kombinované léčby s dalšími léčivými přípravky vykazujícími neurologickou toxicitu. Před zahájením léčby, před jejím každým dalším cyklem a pravidelně po podání by měl být pacient neurologicky vyšetřen.

Pokud se u pacienta objeví akutní laryngofaryngeální dysestézie (viz bod 4.8) během dvouhodinové infuze nebo do několika hodin po jejím ukončení, podávají se následující dávky oxaliplatiny formou šestihodinové infuze.

Periferní neuropatie

Pokud se objeví neurologické symptomy (parestézie, dysestézie), jsou v závislosti na trvání a závažnosti neurologických příznaků doporučeny následující úpravy dávek oxaliplatiny:

-    Pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dnů a jsou obtěžující, následující dávka by měla být snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/m² (adjuvantní léčba);

-    V případě parestézií bez funkčního poškození přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu by následující dávka měla být snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/m² (adjuvantní léčba);

-    Pokud přetrvávají parestézie s funkčními poruchami do následujícího cyklu, měla by být léčba přerušena;

-    Pokud se symptomy zmírní po přerušení léčby oxaliplatinou, lze zvážit její obnovení.

Pacienti by měli být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované mírné parestézie nebo parestézie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami, mohou přetrvávat i 3 roky po ukončení adjuvantní léčby.

Reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS)

U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s chemoterapií byl hlášen výskyt reverzibilního syndromu okcipitální leukoencefalopatie (RPLS, rovněž známý pod zkratkou PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologické onemocnění, které může zahrnovat záchvat křečí, hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, ztrátu zraku a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na výsledku zobrazování mozku nejlépe pomocí magnetické rezonance (MRI).

Nauzea, zvracení, průjem, dehydratace a hematologické změny

Toxické účinky oxaliplatiny na zažívací trakt, které se projeví nauzeou nebo zvracením, opodstatňují preventivní a/nebo terapeutické podání antiemetik (viz bod 4.8).

Zejména při podávání oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU) může těžký průjem/zvracení způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalemii, metabolickou acidózu a renální poškození.

V    souvislosti s léčbou oxaliplatinou byly hlášeny případy intestinální ischemie, včetně případů

s fatálními následky. V případě vzniku intestinální ischemie má být léčba oxaliplatinou přerušena a mají být zahájena vhodná opatření (viz bod 4.8).

Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů < 1,5x10⁹/l a/nebo počet trombocytů < 50x10⁹/l) jsou důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu k přijatelným hodnotám. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu by měl být vyšetřen na počátku léčby a dále před každým cyklem. Myelosupresivní účinky mohou být přídatné k účinkům souběžné chemoterapie. Pacienti se závažnou a trvající myelosupresí mají vysoké riziko infekčních komplikací. U pacientů léčených oxaliplatinou byly hlášeny případy sepse, neuropenické sepse a septického šoku, včetně těch s fatálními následky (viz bod 4.8). Pokud se některé z těchto účinků vyskytnou, léčba oxaliplatinou má být přerušena.

Pacienti musí být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a neutropenie po podání oxaliplatiny/5-fluoruracilu (5-FU), aby mohli v náhlých případech kontaktovat svého ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě.

Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba by měla být odložena, dokud nedojde k uzdravení mukozitidy/stomatitidy na stupeň 1 nebo menší a/nebo dokud počet neutrofilů není > 1,5x10⁹/l.

Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) (spolu s kyselinou folinovou (FA) či bez), měla by se dávka 5-fluoruracilu (5-FU) upravit podle jeho toxických účinků.

V    případě výskytu průjmu 4. stupně, neutropenie 3.-4. stupně (počet neutrofilů <1,0x10⁹/l), febrilní neutropenie (horečka nejasného původu bez klinicky nebo mikrobiologicky zdokumentované infekce s absolutním počtem neutrofilů < 1,0 x 10⁹/l, jednorázově naměřenou teplotou nad 38,3 °C nebo teplotou nad 38 °C trvající déle než jednu hodinu) nebo trombocytopenie 3.-4. stupně (počet trombocytů < 50x10⁹/l) má být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m² (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/m² (adjuvantní léčba), za současného obvyklého snížení dávky 5-FU.

Plicní _ poruchy

V    případě nevysvětlených respiračních symptomů jako např. neproduktivního kašle, dušnosti, plicních chrůpků nebo radiologicky zjištěných plicních infiltrátů by podávání oxaliplatiny mělo být přerušeno, dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic nebo plicní fibrózu (viz bod 4.8).

Poruchy krve

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující nežádoucí účinek (s frekvencí výskytu: není známo). Je nezbytné ukončit podávání oxaliplatiny při výskytu jakéhokoliv prvního projevu mikroangiopatické hemolytické anemie, jako jsou rapidní pokles hemoglobinu společně s trombocytopenií, zvýšení sérového bilirubinu nebo kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Selhání ledvin nemusí být po přerušní terapie reverzibilní a je možná nutnost dialýzy.

V    souvislosti s léčbou oxaliplatinou byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace (DIC), včetně případů s fatálními následky. V případě výskytu DIC má být léčba oxaliplatinou přerušena a příslušná léčba započata (viz bod 4.8). Je třeba dbát opatrnosti u pacientů s příznaky spojenými s DIC jako jsou infekce, sepse, apod.

Prodloužení QT intervalu

Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií včetně Torsade de pointes, které mohou být fatální (viz bod 4.8). QT interval má být před a po podání oxaliplatiny pravidelně pečlivě kontrolován. Je třeba dbát opatrnosti u pacientů s anamnézou nebo s predipozicí k prodloužení QT intervalu, kteří užívají léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, a u pacientů kteří mají poruchy elektrolytové rovnováhy jako je hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnezemie. V případě prodloužení QT intervalu, má být léčba oxaliplatinou přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Rhabdomyolýza

U pacientů léčených oxaliplatinou byly hlášeny případy rhabdomyolýzy včetně případů s fatálními následky. V případě výskytu bolestí svalů a otoků, v kombinaci se slabostí, horečkou nebo tmavší močí, má být léčba oxaliplatinou přerušena. Jestliže je potvrzena rhabdomyolýza, mají být provedena příslušná opatření. Pokud jsou léčivé přípravky spojované se vznikem rhabdomyolýzy podávány společně s oxaliplatinou, je doporučeno postupovat s opatrností (viz body 4.5 a 4.8).

Gastrointestinální vřed/Krvácení a perforace gastrointestinálního vředu

Léčba oxaliplatinou může způsobit vznik gastrointestinálního vředu a potenciální komplikace jako je krvácení a perforace gastrointestinálního vředu, které mohou být fatální. V případě vzniku gastrointestinálního vředu, má být léčba oxaliplatinou přerušena a mají být provedena příslušná opatření (viz bod 4.8).

Funkce _ jater

V    případě abnormálních jaterních testů nebo portální hypertenze, které nevznikají zjevně v důsledku metastáz v játrech, by měly být vzaty v úvahu velmi vzácné případy přípravkem vyvolaných jaterních cévních poruch.

Těhotenství

Pro užívání během těhotenství viz bod 4.6.

Fertilita

V    preklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům-mužům léčeným oxaliplatinou se proto doporučuje nepočít potomka během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby. Před léčbou je doporučeno zajímat se o možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina může fertilitu nevratně poškodit.

Ženy by během léčby oxaliplatinou neměly otěhotnět a měly by používat spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.6).

Pokud je oxaliplatina podána intraperitoneálně, může se objevit peritoneální krvácení (podání off-label).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým byla podána jednotlivá dávka 85 mg/m² oxaliplatiny okamžitě před podáním 5-fluoruracilu (5-FU), nebyla pozorována žádná změna změna úrovně expozice 5-fluoruracilu (5-FU).

In vitro nebylo pozorováno žádné významné vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny těmito látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a natrium-valproát.

Doporučuje se dbát opatrnosti v případě, že je oxaliplatina podávána v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, které jsou známé tím, že způsobují prodloužení QT intervalu. Pokud dojde ke kombinaci s těmito léčivými přípravky, má být QT interval pečlivě sledován (viz bod 4.4). Opatrnost se doporučuje, pokud je oxaliplatina podávána společně s dalšími léčivými přípravky, které jsou známy tím, že souvisí se vznikem s rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti přípravku při jeho podávání v průběhu těhotenství. Ve studiích se zvířaty byla zaznamenána reprodukční toxicita. Není proto doporučeno užívat oxaliplatinu během těhotenství a ženám v plodném věku, které neužívají

antikoncepci. Podávání oxaliplatiny lze zvážit pouze po zhodnocení poměru prospěch/riziko pro plod a se souhlasem pacientky.

Spolehlivá antikoncepce musí být užívána během léčby a po vysazení léčby 4 měsíce u žen.

Kojení

Nebylo sledováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Oxaliplatina je proto po dobu kojení kontraindikována.

Fertilita

Oxaliplatina může mít antifertilní účinky (viz bod 4.4).

Vzhledem k potenciálním genotoxickým účinkům oxaliplatiny je nutné, aby v průběhu léčby a po jejím skončení byla užívána účinná antikoncepce, a to minimálně po dobu 4 měsíců pro ženy a 6 měsíců pro muže

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie sledující účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba oxaliplatinou může zvýšit riziko závratí, nauzey a zvracení. Ostatní neurologické symptomy, které ovlivňují chůzi a rovnováhu, mohou méně závažně nebo mírně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta vidění (reverzibilní po ukončení terapie), mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Proto je třeba pacienty upozornit, že tyto potenciální účinky přípravku mohou ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Celkový bezpečnostní profil

Nejčastější nežádoucí reakce oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) byly gastrointestinální (průjem, nauzea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie, závislá na celkové podané dávce). Celkově byly tyto reakce častější a závažnější u oxaliplatiny a kombinace s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou než u kombinace s 5-fluoruracilem (5-FU) nebo kyselinou folinovou samostatně.

Tabulka nežádoucích účinků

Četnosti hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vycházejí z klinických studií léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a adjuvantní léčby (zahrnuto 416 pacientů v rameni oxaliplatina + 5-fluoruracil (5-FU) a 1108 pacientů v rameni oxaliplatina + kyselina folinová (FA)) a z postmarketingových zkušeností.

Četnosti v této tabulce jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100,

< 1/10); méně časté (> 1/1 000, <1/100); vzácné (> 1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nelze určit z dostupných údajů).

Bližší údaje jsou shrnuty v tabulce.

MedDRA systém orgánových tříd	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
Infekce a infestace*	- infekce	-    rhinitida -    infekce horních cest dýchacích -    neutropenická	-sepse+

MedDRA systém orgánových tříd	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné
		sepse+
Poruchy krve a lymfatického systému	-    anemie -    neutropenie -    trombocytopenie -    leukopenie -    lymfopenie	- febrilní neutropenie		-    imunoalergická trombocytopenie -    hemolytická anemie
Poruchy imunitního systému*	- alergie/alergická reakce++
Poruchy metabolismu a výživy	-    anorexie -    hyperglykemie -    hypokalemie -    hypernatremie	-    dehydratace -    hypokalcemie	-metabolická acidóza
Psychiatrické poruchy		-    deprese -    insomnie	- nervozita
Poruchy nervového systému*	-    periferní senzorická neuropatie -    senzorické poruchy -    poruchy chuti -    bolest hlavy	-    závratě -    motorická neuritida -    meningismus		-    dysarthrie -    reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalo-patie (RPLS či PRES) (viz bod 4.4)
Poruchy oka		-    konjunktivitida -    poruchy zraku		-    přechodný pokles ostrosti vidění -    poruchy zorného pole -    neuritida optiku -    přechodná ztráta zraku, reverzibilní po ukončení terapie
Poruchy ucha a labyrintu			- ototoxicita	- hluchota
Cévní poruchy		-    krvácení -    zrudnutí kůže -    hluboká žilní trombóza -    hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	-    dušnost -    kašel -    epistaxe	-    škytavka -    plicní embolie		-    intersticiální plicní onemocnění někdy fatální -    plicní fibróza**
Gastrointestinál ní poruchy*	-    nauzea -    průjem -    zvracení -    stomatitida/mukozitida -    bolest břicha -    zácpa	-    dyspepsie -    gastroezofageální reflux -    gastroezofageální krvácení -    krvácení z rekta	-    ileus -    střevní obstrukce	-    kolitida vč. průjmu vyvolaného Clostridium difficile -    pankreatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	-    poruchy kůže -    alopecie	- exfoliace kůže (např. syndrom

viz podrobný odstavec níže viz bod 4.4

Časté neutropenické sepse, včetně těch s fatálními následky.

Velmi časté alergie/alergické reakce, ke kterým dochází v průběhu infuze, jsou v některých případech fatální. Časté alergické reakce zahrnující vyrážku na kůži, zejména kopřivku, konjunktivitidu, rinitidu. Časté anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce zahrnují bronchospasmus, angioedém, hypotenzi, pocit bolesti na hrudi a anafylaktický šok. Opožděná hypersenzitivita byla také hlášena v souvislosti s podáním oxaliplatiny během hodin či dokonce dní po infuzi.

Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď infekční (s nebo bez febrilní neutropenie) nebo pravděpodobně imunologického mechanismu.

Byly hlášeny reakce v místě vpichu zahrnující bolesti v místě vpichu, zčervenání, otok a trombózu. Extravazace může také vést k bolesti v místě vpichu a zánětu, který může být závažný a může vést ke komplikacím včetně nekrózy, zvláště je-li oxaliplatina podávána do periferní žíly (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Oxaliplatina a 5-fluoruracil (5-FU) /kyselina folinová (FA) 85 mg/m2 každé 2 týdny	Léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva			Adjuvantní léčba
	Celkově	St. 3	St. 4	Celkově	St. 3	St. 4
Anémie	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenie	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
T rombocytopenie	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Febrilní neutropenie	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

Vzácné (>1/10000 až <1/1000)

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.4).

Frekvence _po uvedení _přípravku na trh: není známo Hemolyticko-uremický syndrom,

Autoimunitní pancytopenie.

Infekce a infestace

Výskyt u pacientů (%)

Frekvence _po uvedení _přípravku na trh: není známo Septický šok, včetně toho s fatálními následky.

Poruchy imunitního systému

Oxaliplatina/5-fluoruracil (5-FU) /kyselina folinová (FA) 85 mg/m2 každé 2 týdny	Léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva			Adjuvantní léčba
	Celkově	St. 3	St. 4	Celkově	St. 3	St. 4
Alergické reakce/ alergie	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Poruchy nervového systému

Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií v končetinách, které mohou být spojeny s křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95 % léčených

pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle vymizí v období mezi jednotlivými terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů.

Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou důvodem, v závislosti na trvání symptomů, pro úpravu dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4).

Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m² (tj. 10 cyklů) je přibližně 10 % a 20 % při kumulativní dávce 1020 mg/m² (tj. 12 cyklů).

Ve většině případů se příznaky neurologické toxicity zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva mělo 6 měsíců po ukončení léčby 87% pacientů žádné nebo mírné příznaky. Po tříletém sledování vykazovalo přibližně 3 % pacientů buď přetrvávající lokalizované parestézie mírné intenzity (2,3 %) nebo parestézie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami (0,5 %).

Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Obecně se začínají objevovat během doby podávání přípravku a často se vyskytují při působení chladu. Obvykle se projevují jako přechodná parestézie, dysestézie a snížená citllivost. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestésie se objevuje u 1-2 % pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání a dušnosti/pocitu dušení, bez objektivního výskytu respiračního distressu (žádná cyanóza nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo bronchospasmu (žádný stridor, dušnost); byly také pozorovány křeče čelisti, abnormální pocity na jazyku, dysartrie a pocity tlaku na hrudi. Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli léčby. Prodloužení doby infuze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4).Výjimečně byly pozorovány jiné příznaky, zahrnující křeče čelisti/křeče svalů/mimovolní svalové kontrakce/svalové záškuby/myoklonus, abnormální koordinaci pohybů/abnormální chůzi/ataxii/poruchy rovnováhy, napětí hrdla nebo hrudníku/tlak/dyskomfort/bolest. K výše uvedeným účinkům mohou být navíc přidruženy poruchy hlavových nervů nebo se také mohou vyskytnout izolované případy např. ptózy, diplopie, afonie/dysfonie/chrapotu, což je někdy popisováno jako paralýza hlasivek, abnormálního čití jazyka nebo dysartrie, někdy popisované jako afázie, neuralgie trigeminu/bolesti obličeje/bolesti očí, snížení ostrosti vidění, poruchy zorného pole.

Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symtomy jako dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy zánětu zrakového nervu.

Frekvence _po uvedení _přípravku na trh: není známo Křeče

Srdeční poruchy

Frekvence po uvedení přípravku na trh: není známo

Prodloužení QT intervalu, který může vést ke komorové arytmii Torsade de pointes, která může být fatální (viz bod 4.4)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Frekvence po uvedení přípravku na trh: není známo Laryngospasmus

Gastrointestinální poruchy

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Oxaliplatina/5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) 85 mg/m2 každé 2 týdny	Léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva			Adjuvantní léčba
	Celkově	St. 3	St. 4	Celkově	St. 3	St. 4
Nauzea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Průjem	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Zvracení	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mukozitida/ stomatitida	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Doporučuje se léčebné nebo preventivní podávání antiemetik.

Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalemie, metabolická acidóza a porucha funkce ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením zejména při kombinování oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU) (viz bod 4.4).

Frekvence _po uvedení_přípravku na trh: není známo

Intestinální ischemie, včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.4).

Gastrointestinální vřed a perforace gastrointestinálního vředu, které mohou být fatální (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné (< 1/10 000):

Syndrom jaterní sinusoidální obstrukce, znám také jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické projevy týkající se takových jaterních onemocnění, včetně peliosis hepatis, nodulární regenerativní hyperplázie, perisinusoidální fibrózy. Klinickými projevy může být portální hypertenze a/nebo zvýšení transamináz.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Frekvence _po uvedení _přípravku na trh: není známo Rhabdomyolýza, včetně fatálních případů (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné (< 1/10 000):

Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní selhání ledvin.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Frekvence _po uvedení _přípravku na trh: není známo Hypersenzitivní vaskulitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

4.9 Předávkování

Symptomy

Není k dispozici žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení nežádoucích účinků.

Léčba

Má být zahájeno monitorování hematologických parametrů a příslušná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, sloučeniny platiny, ATC kód: L01XA03 Mechanismus účinku

Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem („DACH“) a oxalátovou skupinou. Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN,kN'] [ethanedioato(2-)-kO¹,kO²] platinu.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí. Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na cisplatinu.

V kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in vivo.

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter-můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový efekt.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m² opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) prokázána ve třech klinických studiích:

-    V první linii léčby dvouramenná srovnávací studie fáze III EFC2962 randomizovala 420 pacientů do skupiny léčené: 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) samostatně (LV5FU2, N=210) nebo kombinací oxaliplatina +5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) (FOLFOX4, N=210).

-    U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala 821 pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) do kombinací buď 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=271).

-    Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnula pacienty refrakterní k 5-fluoruracilu (5-FU)/kyselině folinové (FA) samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) (FOLFOX4, N=57).

Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených pacientů, demonstrovaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení doby přežívání bez progrese (PFS)/doby do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA).

Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) nedosáhl statistické významnosti.

Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2

Odpověď na léčbu, % (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýza ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina samostatně
První linie EFC2962	22 (16-27)	49 (42-56)	NA*
Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 8 týdnů	hodnota p = 0,0001
Předléčení pacienti EFC4584	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 6 týdnů	hodnota p < 0,0001		(0,2-3,2)
Předléčení pacienti EFC2964	NA*	23	NA*
(refrakterní k 5-FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 12 týdnů		(13-36)

*NA = neaplikovatelné

Medián období přežití bez progrese (PFS)/Medián doby do progrese (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FU2

Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina samostatně
První linie EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Log-rank hodnota p = 0,0003
Předléčení pacienti EFC4584 (TTP)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)	Log-rank hodnota p = 0,0001
Předléčení pacienti EFC2964	NA*	5,1	NA*
(refrakterní k 5-FU/FA)		(3,1-5,7)

*NA = neaplikovatelné

Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2

Medián OS, měsíce (95% CI) ITT analýza	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatina samostatně
První linie EFC2962	14,7 (13-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Log-rank hodnota p = 0,12
Předléčení pacienti EFC4584* (refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8.1 (7.2-8.7)
	Log-rank hodnota p = 0,09
Předléčení pacienti EFC2964	NA*	10,8	NA*

(refrakterní k 5-FU/FA)

(9,3-12,8)

*NA = neaplikovatelné

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou/5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA), ve srovnání s pacienty léčenými 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA) samostatně (27,7% versus 14,6%, p<0,0033). U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení v rameni oxaliplatiny.

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů (899 stadium II Duke B2 a 1347 stadium III Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru tlustého střeva do skupiny léčené buď 5 FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) nebo kombinací oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672).

EFC 3313, 3-leté	bezpříznakové přežití (ITT analýza)* pro celkovou populaci
Léčebné rameno	LV5FU2	FOLFOX4
Procento 3-letého bezpříznakového přežití (95% CI)	73,3 (70,6 - 75,9)	78,7 (76,2 - 81,1)
Poměr rizika (95% CI)	0,76 (0,64 - 0,89)
Stratifikovaný log-rang test	P = 0,0008

* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu v přežití po 3 letech onemocnění pro kombinaci oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5 FU/FA samostatně (LV5FU2).

EFC 3313 3-leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stádia onemocnění

Stádium onemocnění	Stádium II (Duke B2)		Stádium III (Duke C)
Léčebné rameno	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Procento 3-letého bezpříznakového	84,3	87,4	65,8	72,8
přežití (95% CI)	(80,9 - 87,7)	(84,3 - 90,5)	(62,2 - 69,5)	(69,4 - 76,2)
Poměr rizika (95% CI)	0,79 (0,57 - 1,09)		0,75 (0,62 - 0,90)
Log-rank test	P =	0,151	P = 0,002

* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Doba celkového přežití (ITT analýza)

V čase analýzy 3-letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo v rameni FOLFOX 4 85,1% pacientů naživu, versus 83,8% v rameni LV5FU2. To je hodnoceno jako celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX 4, nedosahující statistickou významnost (poměr rizika = 0,90).

U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky 92,2% proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4% proti 78,1% (poměr rizika = 0,87), pro FOLFOX4 a LV5FU2.

Pediatrická populace

Oxaliplatina podávaná v monoterapii byla hodnocena u pediatrické populace ve dvou studiích fáze I (69 pacientů) a ve dvou studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 dětských pacientů (ve věku 7 měsíců až 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii v léčené pediatrické populaci nebyla prokázána. Nábor v obou studiích fáze II byl zastaven z důvodu nedostatečné léčebné odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin platiny nebyla studována. Farmakokinetika ultrafiltrované platiny, reprezentované směsí všech aktivních a neaktivních derivátů platiny po 2-hodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m², každé tři týdny od jednoho do pěti cyklů a v dávce oxaliplatiny 85 mg/m² každé dva týdny od jednoho do tří cyklů je znázorněna v následující tabulce:

Průměr AUC_0-48 a C_max hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m² ) nebo v 5. cyklu (130 mg/m² ).

Průměry AUC, V_ss a CL byly stanoveny v 1. cyklu.

C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, , V_ss, Cl hodnoty byly stanoveny nekompartmentovou analýzou. t_1/2a, t_1/2p a t_1/2y byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3).

Na konci 2-hodinové infuze je 15 % podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85 % je rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového albuminu. Nebyla pozorována signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání 85 mg/m² každé dva týdny nebo 130 mg/m² každé tři týdny a rovnovážného stavu bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká.

Biotransformace

In vitro biotransformace je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu.

In vivo podléhá oxaliplatina extenzivní biotransformaci a není detekovatelná v plazmatickém ultrafiltrátu na konci 2-hodinové infuze. Některé cytotoxické metabolity včetně monochlor-, dichlor- a dihydro- DACH platiny byly v oběhovém systému identifikovány spolu s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech.

Eliminace

Platina je převážně vylučována močí během prvních 48 hodin po podání.

Do 5 dnů je přibližně 54% celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3% stolicí.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm poškození renálních funkcí. Oxaliplatina v dávce 85 mg/m² byla podávána kontrolní skupině pacientů s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, n=13) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr = 30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce 65 mg/m² pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro každou skupinu byl 9, resp. 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11 resp. 13, 10 a 4 pacientů.

Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a snížení celkové a renální CL a Vss v závislosti na rozsahu renálního poškození, obzvláště v (malé) skupině pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin: bodové odhady (90% CI) očekávaných průměrných poměrů dle stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující: 1,36 (1,8, 1,71) u pacientů s mírnou poruchou, 2,34 (1,82, 3,01) u pacientů se středně závažnou poruchou a 4,81 (3,49, 6,64) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance ultrafiltrátu platiny byla 0,74 (0,59, 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33, 0,55) u pacientů se středně závažnou poruchou a 0,21 (0,15, 0,29) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin; hodnoty Vss byly 0,52 (0,41, 0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59, 0,91) u pacientů se středně závažnou poruchou a 0,27 (0,20, 0,36) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Celková clearance PUF platiny byla tudíž snížena o 26 % u pacientů s mírnou poruchou, 57 % u pacientů se středně závažnou poruchou a o 79 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, 65 % u pacientů se středně závažnou poruchou a o 84 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin.

Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, zejména ve skupině se závažnou poruchou. Navzdory malému počtu pacientů se závažnou dysfunkcí ledvin jsou tyto údaje týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při předepisování oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cílové orgány vybrané pro předklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo opice) zahrnovaly: kostní dřeň, GIT, ledviny, varlata, nervový systém a srdce, ve studiích s jednorázovou i opakovanou dávkou. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá té, která je patrná po podání ostatních léčivých přípravků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících cytotoxických léčivých přípravků užívaných v léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziologickými poruchami s letální komorovou fibrilací. Kardiotoxicita se předpokládá pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také protože dávka, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m²), byla dobře tolerována u lidí. Předklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické symptomy spojené s podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napěťově řízenými sodíkovými kanály.

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryo-fetální toxicitu u potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu léku nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Voda na injekci.

6.2    Inkompatibility

Naředěný léčivý přípravek by neměl být mísen s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince. Dle návodu k použití v bodu 6.6, oxaliplatinu lze podávat společně s kyselinou folinovou (FA) za použití Y linky.

-    NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přpravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem (5-FU), s přípravky kyseliny folinové (FA) obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6).

-    NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného).

-    NEMÍCHEJTE s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz bod 6.6 pro návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou (FA)).

-    NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje obsahující hliník.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

Po zředění 5% roztokem glukosy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na 48 hodin při 2 až 8 °C a na 24 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem.

Uchovávání naředěného léčivého přípravku (viz bod 6.3).

6.5    Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrát v injekční lahvičce (čiré sklo typu I) s pryžovou bromobutylovou zátkou 20 ml koncentrát v injekční lahvičce (čiré sklo typu I,) s pryžovou bromobutylovou zátkou 40 ml koncentrát v injekční lahvičce (čiré sklo typu I,) s pryžovou bromobutylovou zátkou

Velikost balení: 1 injekční lahvička v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Stejně jako jiným potenciálně toxickým sloučeninám je třeba přípravku a přípravě roztoku oxaliplatiny věnovat zvýšenou pozornost.

Návod k zacházení s přípravkem

Zdravotnický personál musí zacházení s touto toxickou látkou věnovat zvýšenou pozornost, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí.

Příprava injekčního roztoku cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí o používaných léčivých přípravcích, v podmínkách, které zaručují neporušenost (integritu) léčivého přípravku a ochranu prostředí i osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst a pít.

Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhým rukávem, ochranná maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt pracovní plochy (digestoř), nádoby a pytle na odpad.

S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností.

Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí zacházet s cytotoxickými látkami.

S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten by měl být spálen ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže odstavec “Likvidace”.

Pokud dojde ke kontaktu oxaliplatiny či rekonstituovaného nebo infuzního roztoku oxaliplatiny s kůží, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

Pokud se dostane oxaliplatina či její rekonstituovaný nebo infuzní roztok na sliznici, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.

Zvláštní upozornění pro použití

•    NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník.

•    NEPOUŽÍVEJTE nenaředěné.

•    K ředění lze použít pouze 5% roztok glukosy. NEŘEĎTE chloridem sodným nebo roztoky obsahujícími chloridy.

•    NEMÍCHEJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, nepodávejte současně ve stejné infuzní lince.

•    NEMÍCHEJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem (5-FU), s přípravky kyseliny folinové (FA) obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny.

Návod k použití s kyselinou folinovou (FA) (jako folinát vápenatý nebo folinát sodný)

Infuze oxaliplatiny v 250-500 ml 5% roztoku glukosy (50 mg/ml) v dávce 85 mg/m² se podává současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové (FA) v 5% roztoku glukosy (50 mg/ml), po dobu 26 hodin, za použití Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze.

Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová (FA) nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může být zředěna pouze isotonickým 5% roztokem glukosy (50 mg/ml), nikdy NE alkalickými roztoky nebo roztokem chloridu sodného nebo roztoky obsahujícími chloridy.

Návod k použití s 5-fluoruracilem (5-FU)

Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluorpyrimidiny - tj. 5-fluoruracilem (5-FU).

Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluoruracil (5-FU).

Pro další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající Souhrn údajů o přípravku.

Koncentrát pro infuzní roztok

Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte - může být použit pouze čirý roztok prostý částic.

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok je třeba náležitě odstranit.

Ředění roztoku pro intravenózní infuzi:

Naberte požadované množství připraveného roztoku z lahvičky a rozřeďte jej 250 - 500 ml 5% roztoku glukosy (50 mg/ml) pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi minimálně 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml. Rozmezí koncentrací, pro které byla prokázána fyzikálně-chemická stabilita oxaliplatiny, je 0,2 mg/ml až 2,0 mg/ml.

Podávejte ve formě intravenózní infuze.

Po naředění v 5% roztoku glukosy byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na 24 hodin při 2 °C až 8 °C a na 24 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek (nesmí překročit 48 hodin).

Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte - měl by být použit pouze čirý roztok prostý částic.

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok by měl být zlikvidován (viz odstavec „Likvidace“ níže).

NIKDY nepoužívejte k ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy.

Kompatibilita infuzního roztoku oxaliplatiny byla testována s reprezentativním PVC aplikačním setem.

Infuze

Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci.

Oxaliplatina naředěná ve 250-500 ml roztoku glukosy 50 mg/ml (5%) na koncentraci minimálně 0,2 mg/ml musí být podávána infuzí do centrální nebo do periferní žíly po dobu 2-6 hodin. Podává-li se oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU), musí infuze oxaliplatiny předcházet infuzi 5-fluoruracilu (5-FU).

Likvidace

Zbytek léčivého přípravku stejně jako veškerý materiál použitý pro rekonstituci, ředění a infuzi musí být zlikvidován v souladu se standardním nemocničním postupem předepsaným pro likvidaci cytotoxického materiálu, v souladu s místními požadavky na likvidaci nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/033/06-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1.2.2006

Datum posledního prodloužení registrace: 10.11.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.4.2016

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webu Státního ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.cz.

20/20