Eleveon 25 Mg Potahované Tablety
zastaralé informace, vyhledat novějšísp.zn. sukls43007/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ELEVEON 25 mg potahované tablety ELEVEON 50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje eplerenonum 25 mg.
Jedna tableta obsahuje eplerenonum 50 mg.
Pomocná látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 34,5 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4). Jedna tableta obsahuje 69,0 mg monohydrátu laktózy (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety
Tableta 25 mg: žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta. Tableta 50 mg: žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Eplerenon je indikován:
• Jako doplněk standardní terapie, včetně terapie beta-blokátory, ke snížení rizika kardiovaskulární mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé komory (LVEF < 40 %) a s klinickými známkami srdečního selhání po nedávno prodělaném infarktu myokardu.
• Jako doplněk standardní terapie ke snížení rizika kardiovaskulární mortality a morbidity u dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II a s dysfunkcí levé komory (LVEF < 30 %) (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Pro individuální úpravu dávky jsou dostupné tablety o síle 25 mg a 50 mg.
Maximální dávka je 50 mg denně.
Pacienti se srdečním selháním po prodělaném infarktu myokardu:
Doporučovaná udržovací dávka eplerenonu je 50 mg jedenkrát denně. Léčba se má zahájit dávkou 25 mg jedenkrát denně, která by měla být v průběhu nejlépe 4 následujících týdnů zvýšena na cílovou denní dávku 50 mg jedenkrát denně. Dávku je nutno zvyšovat s ohledem na plazmatickou hladinu kalia (viz tabulka 1).
Léčba eplerenonem se má obvykle zahájit během 3 - 14 dní po prodělaném akutním infarktu myokardu.
Pacienti s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II:
U pacientů s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II se začíná s dávkou 25 mg jednou denně, která je titrována na cílovou dávku 50 mg denně nejlépe během 4 týdnů; je však nutné vzít v úvahu plazmatické hladiny draslíku (viz tabulka 1 a bod 4.4).
U pacientů s plazmatickou hladinou draslíku > 5,0 mmol/l by neměla být léčba eplerenonem zahájena (viz bod 4.3).
Plazmatická hladina draslíku by měla být stanovena před zahájením léčby eplerenonem, v průběhu prvního týdne léčby a za měsíc po zahájení léčby, nebo po každé úpravě dávkování. V průběhu další léčby se má plazmatická hladina draslíku stanovovat pravidelně podle potřeby.
Po zahájení léčby by měla být dávka upravena v závislosti na hladině draslíku v séru tak, jak znázorňuje tabulka 1.
Tab. 1: Úprava dávky po zahájení léčby.
|
Hladina draslíku v séru (mmol/l) |
Postup |
Úprava dávky |
|
< 5,0 |
zvýšit |
25 mg obden až 25 mg denně 25 mg denně až 50 mg denně |
|
5,0 -5,4 |
ponechat |
bez úpravy dávkování |
|
5,5 -5,9 |
snížit |
50 mg denně až 25 mg denně 25 mg denně až 25 mg obden 25 mg obden až do vysazení |
|
> 6,0 |
vysadit |
neuplatňuje se |
Pokud bylo podávání eplerenonu zastaveno z důvodu plazmatické hladiny draslíku dosahující > 6,0 mmol/l, eplerenon může být znovu nasazen až tehdy, když plazmatická hladina draslíku poklesne pod 5,0 mmol/l, a to v dávce 25 mg podávané obden.
Děti a dospívající
Podávání eplerenonu dětem se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti u pediatrické populace nedoporučuje.
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava počáteční dávky. Vzhledem k věkem podmíněnému poklesu funkce ledvin je u starších pacientů vyšší riziko vzniku hyperkalémie. Toto riziko může být dále zvýšeno, je-li spolu se zvýšenou systémovou expozicí přítomna komorbidita, a to mírná až střední jaterní insuficience. Doporučuje se pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná počáteční úprava dávky. Doporučuje se pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl 30 - 60 ml/min) má být léčba zahájena dávkou 25 mg obden, která může být upravena na základě výsledků plazmatické hladiny draslíku (viz tabulka 1). U těchto pacientů se doporučuje pravidelné monitorování plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).
S podáváním eplerenonu u pacientů s CrCl < 50 ml/min se srdečním selháním po prodělaném infarktu myokardu nejsou žádné zkušenosti. Užívání eplerenonu u těchto pacientů musí být pečlivě zváženo.
U pacientů s CrCl < 50 ml/min nebyly dávky vyšší než 25 mg denně studovány.
Použití u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Eplerenon není dialyzovatelný.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem ke zvýšené systémové expozici eplerenonu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se u těchto pacientů, a to zejména u starších, doporučuje časté a pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).
Souběžná léčba
V případě souběžné léčby mírnými až středně silnými inhibitory CYP3A4, např. amiodaronem, diltiazemem a verapamilem, může být léčba zahájena počáteční dávkou 25 mg jedenkrát denně. Dávka 25 mg denně by neměla být překročena (viz bod 4.5).
Eplerenon se může podávat s jídlem nebo na lačno (viz bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
• Hypersensitivita na eplerenon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• Pacienti s hladinou kalia v séru > 5,0 mmol/l při zahájení léčby;
• Pacienti s těžkou renální insuficiencí (korigovaná GFR < 30 ml/min na 1,73 m2);
• Pacienti s těžkou jaterní insuficiencí (Třída C podle Child-Pugha);
• Pacienti užívající draslík šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující draslík nebo silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod 4.5);
• Kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) s eplerenonem.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hyperkalémie
V souvislosti s mechanismem účinku eplerenonu může v průběhu jeho užívání dojít ke vzniku hyperkalémie. Plazmatické hladiny draslíku by měly být sledovány u všech pacientů před zahájením léčby a při úpravě dávky. Během léčby je doporučováno pravidelné sledování plazmatické hladiny draslíku, zejména u pacientů s rizikem rozvoje hyperkalémie, jako jsou (starší) pacienti s renální insuficiencí (viz bod 4.2) a pacienti s diabetem. Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalémie se užívání doplňků stravy obsahujících draslík po zahájení léčby eplerenonem nedoporučuje. Bylo prokázáno, že snížení dávky eplerenonu snižuje plazmatickou hladinu draslíku. V jedné studii bylo prokázáno, že přidání hydrochlorothiazidu k eplerenonu zamezuje zvýšení plazmatické hladiny draslíku.
Riziko hyperkalémie se může zvýšit při užití eplerenonu v kombinaci s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a/nebo s blokátorem receptoru pro angiotenzin (ARB). Tato kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) s eplerenonem nesmí být použita (viz bod 4.3 a 4.5).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou renální funkce včetně diabetické mikroalbuminurie by měly být pravidelně sledovány plazmatické hladiny draslíku. Riziko hyperkalémie se zvyšuje se snižující se funkcí ledvin. Ačkoli jsou údaje ze studie EPHESUS u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií omezeny malým počtem pacientů, byl u nich pozorován zvýšený výskyt hyperkalemie. Proto mají být tito pacienti léčeni s opatrností. Eplerenon není dialyzovatelný.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní insuficiencí nebylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru nad 5,5 mmol/l (třída A a B podle Child Pugha). U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní insuficiencí je třeba monitorovat hladiny minerálů. Použití eplerenonu u pacientů se závažnou jaterní insuficiencí nebylo hodnoceno, a proto je u těchto pacientů jeho použití kontraindikováno (viz bod 4.3).
Induktory enzymu CYP3A4
Současné podávání eplerenonu se silnými induktory enzymu CYP3A4 je kontraindikováno (viz bod 4.5.)
Lithium, cyklosporin, takrolimus by se neměly v průběhu léčby eplerenonem užívat (viz bod 4.5). Laktóza
Tablety přípravku ELEVEON obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce
Draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík
Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalémie by neměl být eplerenon podáván pacientům užívajícím jiná draslík šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík (viz bod 4.3). Draslík šetřící diuretika mohou zesilovat účinek antihypertenziv a jiných diuretik.
ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotensin (ARB):
Riziko vzniku hyperkalemie se může zvýšit, je-li eplerenon podáván v kombinaci s inhibitorem ACE a/nebo blokátorem receptoru pro angiotenzin (ARB). Je doporučováno pečlivé sledování plazmatických hladin draslíku a renální funkce, speciálně u pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin, jako jsou např. starší pacienti. Trojkombinace inhibitoru ACE a blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) s eplerenonem nesmí být použita (viz bod 4.3 a 4.4).
Lithium
Nebyly provedeny studie lékových interakcí eplerenonu s lithiem. Nicméně, u pacientů užívajících lithium současně s diuretiky a inhibitory ACE byla zjištěna toxicita lithia (viz bod 4.4). Eplerenon by proto neměl být podáván současně s lithiem. Pokud je tato kombinace nezbytná, měly by být sledovány plazmatické hladiny lithia (viz bod 4.4).
Cyklosporin, takrolimus
Cyklosporin a takrolimus mohou způsobit poruchu funkce ledvin a zvyšují riziko vzniku hyperkalemie. Eplerenon by se proto neměl podávat současně s cyklosporinem nebo takrolimem. Pokud je tato kombinace nezbytná, měla by být pečlivě sledována plazmatická hladina draslíku a renální funkce (viz bod 4.4).
Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID)
Použití NSAID může způsobit, zejména u rizikových pacientů (starších a/nebo dehydratovaných), akutní selhání ledvin, a to účinkem přímo na glomerulární filtraci. Pacienti užívající eplerenon a NSAID mají být přiměřeně hydratováni a před zahájením léčby jim má být provedeno vyšetření funkce ledvin.
Trimethoprim
Souběžné podávání trimethoprimu s eplerenonem zvyšuje riziko vzniku hyperkalémie. Proto by měla být sledována plazmatická hladina draslíku a funkce ledvin, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů.
Alfa-1-blokátory (např. prazosin, alfuzosin)
Při kombinaci alfa-1-blokátorů s eplerenonem existuje riziko zvýšení hypotenzního účinku a/nebo posturální hypotenze. V průběhu současného podávání alfa-1-blokátorů se doporučuje sledování vzniku možné posturální hypotenze.
Tricyklická antidepresiva, neuroleptika, amifostin, baklofen
Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potencovat antihypertenzní účinek a riziko posturální hypotenze.
Glukokortikoidy, tetrakosaktid
Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potenciálně snižovat antihypertenzní účinky eplerenonu (vlivem retence sodíku a tekutin).
Farmakokinetické interakce
Digoxin
Ve farmakokinetické studii na zdravých dobrovolnících, kteří užívali 200 mcg digoxinu a 100 mg eplerenonu jedenkrát denně, bylo pozorováno statisticky významné zvýšení AUC 0-24 o 16 %. Toto zvýšení nebylo doprovázeno klinickými známkami toxicity digoxinu.
Při podávání digoxinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí je nutná opatrnost.
Warfarin
Při současném podávání warfarinu nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Při podávání warfarinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí je nutná opatrnost.
Studie in vitro naznačují, že eplerenon neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4. Eplerenon není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu.
Substráty enzymu CYP3A4
Výsledky farmakokinetických studií s pokusnými substráty enzymu CYP3A4, tj. s midazolamem a cisapridem, neprokázaly při podávání těchto léčivých látek současně s eplerenonem žádné významné farmakokinetické interakce.
Inhibitory enzymu CYP3A4
- Silné inhibitory enzymu CYP3A4: Je-li eplerenon podáván současně s látkami inhibujícími enzym CYP3A4, může dojít k významným farmakokinetickým interakcím. Při současném podání eplerenonu se silným inhibitorem enzymu CYP3A4, (ketokonazol 200 mg dvakrát denně) došlo ke 441% zvýšení AUC eplerenonu (viz bod 4.3). Současné užívání eplerenonu a silných inhibitorů enzymu CYP3A4, jako je např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazadon, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
- Mírné až středně silné inhibitory enzymu CYP3A4: Současné podávání erythromycinu, sachinaviru, amiodaronu, diltiazemu, verapamilu a flukonazolu vedlo k významným farmakokinetickým interakcím s řádovým zvýšením AUC pohybujícím se od 98 % do 187 %.
- Při současném podávání těchto inhibitorů enzymu CYP3A4 by neměla dávka eplerenonu překročit 25 mg (viz bod 4.2).
Induktory enzymu CYP3A4
Současné podávání třezalky tečkované (silného induktoru enzymu CYP3A4) spolu s eplerenonem způsobilo 30% snížení AUC eplerenonu. Výraznější snížení AUC eplerenonu může nastat při použití silnějších induktorů enzymu CYP3A4, jako je rifampicin. Vzhledem k riziku snížené účinnosti eplerenonu při současném podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).
Antacida
Na základě výsledků farmakokinetické klinické studie se při současném použití antacid a eplerenonu nepředpokládají žádné zvláštní interakce.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Potřebné údaje o použití eplerenonu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly přímé nebo nepřímé nežádoucí účinky na průběh těhotenství, embryofetální vývoj, porod a postnatální vývoj dítěte (viz bod 5.3). Eplerenon by měl být těhotným ženám předepisován se zvýšenou opatrností.
Kojení
Není známo, zda dochází po perorálním podání eplerenonu k jeho vylučování do lidského mateřského mléka. Nicméně předklinické údaje ukázaly, že eplerenon a jeho metabolity jsou přítomny v mateřském mléce potkanů, a že mláďata vystavená eplerenonu touto cestou se vyvíjela normálně. Vzhledem k neznámým potenciálním nežádoucím účinkům na kojence, je nutno zvážit, zda přerušit kojení, nebo přerušit užívání léku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky eplerenonu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Eplerenon nezpůsobuje ospalost nebo poruchu kognitivních funkcí, ale při řízení a obsluze strojů by se mělo počítat s možným rizikem vzniku závratí, které se mohou v průběhu léčby vyskytnout.
4.8 Nežádoucí účinky
Ve dvou studiích účinnosti a přežití (Eplerenon Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) (studie EPHESUS) a Eplerenone in Mild Patiens Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF), byla celková incidence nežádoucích účinků zaznamenána ve skupině léčené eplerenonem srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků ve skupině léčené placebem. Nejčastějším nežádoucím účinkem ze studie EMPHASIS-HF byla hyperkalemie s incidencí 8,7 % u eplerenonu a 4 % u placeba.
Níže uvedené nežádoucí účinky vyplývají buď ze souvislosti s léčbou, nebo jsou závažné a jejichž incidence byla významně vyšší ve skupině léčené eplerenonem v porovnání se skupinou užívající placebo, nebo byly pozorovány během postmarketingových sledování.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů a absolutních frekvencí.
Frekvence výskytu je definována jako: častá (> 1/100 až < 1/10), méně častá (> 1/1 000 až < 1/100).
|
Třídy orgánových systémů dle MedDRA |
Frekvence |
Nežádoucí příznaky |
|
Infekce a infestace |
Časté |
infekce |
|
Méně časté |
pyelonefritida, faryngitida | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Méně časté |
eozinofilie |
|
Endokrinní poruchy |
Méně časté |
hypotyreóza |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Časté |
hyperkalémie (viz bod 4.3 a 4.4) |
|
Méně časté |
hyponatrémie, dehydratace, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie | |
|
Psychiatrické poruchy |
Méně časté |
Nespavost (insomnie) |
|
Poruchy nervového systému |
Časté |
závratě, synkopa |
|
Méně časté |
bolesti hlavy, hypoestézie | |
|
Srdeční poruchy |
Časté |
infarkt myokardu |
|
Méně časté |
selhání levé komory, fibrilace síní, tachykardie |
|
Cévní poruchy |
Časté | |
|
Méně časté |
arteriální trombóza dolních končetin, ortostatická hypotenze | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Časté | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Časté | |
|
Méně časté |
zvracení, flatulence | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Časté | |
|
Méně časté |
hyperhidróza | |
|
Není známo |
angioedém | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Časté |
svalové křeče, muskuloskeletární bolest |
|
Méně časté |
bolesti zad | |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Časté |
porucha funkce ledvin (viz bod 4.3 a 4.4) |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Méně časté |
cholecystitida |
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Méně časté |
gynekomastie |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Méně časté |
astenie, malátnost |
|
Vyšetření |
Časté |
zvýšená močovina v krvi |
|
Méně časté |
zvýšení hladiny kreatininu v krvi, snížená exprese receptoru epidermálního růstového faktoru, zvýšení glykémie |
Ve studii EPHESUS bylo zaznamenáno číselně více případů cévní mozkové příhody ve skupině velmi starých pacientů (> 75 let věku). Nicméně v incidenci cévní mozkové příhody u této věkové kategorie nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených eplerenonem (30) a skupinou užívající placebo (22). Ve studii EMPHASIS-HF bylo zaznamenáno 9 případů cévní mozkové příhody u starších pacientů (> 75 let věku) ve skupině užívajících eplerenon a 8 případů cévní mozkové příhody u pacientů ve skupině užívajících placebo.
4.9 Předávkování
Nebyly hlášeny žádné nežádoucí příznaky spojené s předávkováním eplerenonem u lidí. Jako
nejpravděpodobnější klinická manifestace předávkování by se dala očekávat hypotenze nebo hyperkalemie. Eplerenon není hemodialyzovatelný. Bylo prokázáno, že se eplerenon významně váže na aktivní uhlí. Vyskytne-li se symptomatická hypotenze, je třeba zahájit podpůrnou léčbu. V případě výskytu hyperkalémie je nutné zahájit standardní léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté aldosteronu ATC kód: C03DA04
Eplerenon je selektivnější pro rekombinantní lidské mineralokortikoidní receptory ve srovnání s vazbou na rekombinantní lidské glukokortikoidní receptory, receptory pro progesteron a androgeny. Eplerenon brání vazbě aldosteronu na mineralokortikoidní receptory, aldosteron je klíčový hormon v systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), který se účastní regulace krevního tlaku a patofyziologie kardiovaskulárních chorob.
Bylo prokázáno, že eplerenon způsobuje trvalý vzestup plazmatické hladiny reninu a sérového aldosteronu v důsledku inhibice negativní zpětné vazby aldosteronu na sekreci reninu. Z toho vyplývá zvýšená plazmatická reninová aktivita a cirkulující hladiny aldosteronu,.které nepřevyšují účinek eplerenonu.
Ve studiích zabývajících se stanovením velikostí léčebné dávky u chronického srdečního selhání (NYHA klasifikace II-IV), mělo přidání eplerenonu ke standardní terapii za následek předpokládané, na dávce závislé zvýšení aldosteronu. Stejně tak v kardiorenální vedlejší studii studie EPHESUS vedla terapie eplerenonem k významnému vzestupu hladiny aldosteronu. Tyto výsledky potvrzují blokádu mineralokortikoidních receptorů u těchto pacientů.
Eplerenon byl hodnocen ve studii účinnosti a přežití při podávání eplerenonu u srdečního selhání po akutním infarktu myokardu (studie EPHESUS). Studie EPHESUS byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie trvající 3 roky, a bylo do ní zařazeno 6 632 pacientů s akutním infarktem myokardu (IM), dysfunkcí levé komory (která byla stanovena pomocí měření ejekční frakce levé komory [LVEF] < 40 %) a s klinickými známkami srdečního selhání. Během 3 - 14 dnů (průměrně 7 dnů) po prodělání akutního IM dostávali pacienti eplerenon, nebo placebo navíc ke standardní léčbě, a to v počáteční dávce 25 mg jedenkrát denně. Tato dávka byla zvyšována po 4. týdnu na cílovou dávku 50 mg jedenkrát denně, pokud plazmatické hladiny draslíku dosahovaly hodnot < 5,0 mmol/l. V průběhu studie dostávali pacienti standardní léčbu včetně acetylsalicylové kyseliny (92 %), inhibitorů ACE (90 %), betablokátorů (83 %), nitrátů (72 %), kličkových diuretik (66 %), nebo inhibitorů HMG CoA reduktázy (60 %).
Ve studii EPHESUS byly dva primární výsledné parametry, mortalita ze všech příčin a kombinovaný výsledný parametr úmrtí na kardiovaskulární (KV) onemocnění, nebo hospitalizace z kardiovaskulárních příčin; 14,4 % pacientů užívajících eplerenon a 16,7 % pacientů užívajících placebo zemřelo (ze všech příčin), zatímco 26,7 % pacientů užívajících eplerenon a 30,0 % pacientů užívajících placebo zemřelo, nebo bylo hospitalizováno z kardiovaskulárních příčin.
Ve studii EPHESUS eplerenon tedy snížil riziko smrti ze všech příčin o 15 % (relativní riziko RR 0,85; 95 % CI, 0,75 - 0,96; p = 0,008) ve srovnání s placebem, a to zejména snížením kardiovaskulární mortality. Riziko kardiovaskulární smrti, nebo hospitalizace z kardiovaskulárních příčin bylo s eplerenonem sníženo o 13 % (RR 0,87; 95 % CI, 0,79 - 0,95; p = 0,002).
Absolutní snížení rizika výsledných parametrů mortality ze všech příčin činilo 2,3 % a kardiovaskulární smrti/hospitalizace činilo 3,3 %. Klinická účinnost byla primárně prokázána zejména při zahájení léčby u pacientů mladších 75 let. Přínos léčby u pacientů ve věku nad 75 let není jasný. Funkční klasifikace NYHA se zlepšila, nebo zůstala stejná u statisticky významně většího počtu lidí užívajících eplerenon oproti pacientům užívajícím placebo. Výskyt hyperkalémie byl 3,4 % ve skupině s eplerenonem oproti 2,0 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Výskyt hypokalémie byl 0,5 % ve skupině s eplerenonem oproti 1,5 % ve skupině s placebem (p < 0,001).
Ve farmakokinetických studiích byly hodnoceny elektrokardiografické změny u 147 zdravých jedinců a byly zaznamenány nejednoznačné účinky eplerenonu na srdeční frekvenci, šíři QRS, PR nebo QT interval.
Ve studii EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure)c byl hodnocen účinek eplerenonu jako doplňku standardní terapie na klinické výsledky u pacientů se systolickým srdečním selháním a mírnými symptomy (funkční třída NYHA II).
Pacienti byli zahrnuti do studie, pokud dosáhli nejméně 55 let věku, měli ejekční frakci levé komory (LVEF) < 30 % nebo LVEF < 35 % současně s trváním QRS >130 ms a byli buď hospitalizováni z kardiovaskulárních (KV) důvodů 6 měsíců před zařazením do studie, nebo měli plazmatickou hladinu natriuretického peptidu typu B (BNP) alespoň 250 pg/ml, nebo plazmatickou hladinu N-terminálního propeptidu typu B (NT-proBNP) alespoň 500 pg/ml u mužů (750 pg/ml u žen). Počáteční dávka eplerenonu byla 25 mg jednou denně. Po 4 týdnech byla dávka navýšena na 50 mg jednou denně, pokud sérové hladiny draslíku byly < 5,0 mmol/l.
Eventuálně, pokud odhadovaná GRF byla v rozmezí 30 - 49 ml/min/1,73 m2, byla počáteční dávka eplerenonu 25 mg každý druhý den. Tato dávka pak byla navýšena na 25 mg jednou denně.
Celkem bylo randomizováno (s dvojitým zaslepením) pro léčbu eplerenonem nebo placebem 2737 pacientů se základní léčbou diuretiky (85 %), ACE inhibitory (78 %), blokátory receptoru pro angiotenzin II (19 %), beta-blokátory (87 %), antitrombotiky (88 %), hypolipidemiky (63 %) a digitalisovými glykosidy (27 %). Průměrná hodnota LVEF byla 26 % a průměrná doba trvání QRS byla 122 ms. Většina pacientů (83,4 %) byla již hospitalizována z kardiovaskulárních příčin během 6 měsíců randomizace, z toho okolo 50 % z nich z důvodu srdečního selhání. Okolo 20 % pacientů mělo implantováno defibrilátory nebo kardiální resynchronizační terapii.
Primární cílový parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace v důsledku srdečního selhání se vyskytl u 249 pacientů (18,3 %) ve skupině léčené eplerenonem a u 356 pacientů (25,9 %) ve skupině léčené placebem (RR 0,63, 95 % CI, 0,54-0,74; p<0,001). Účinek eplerenonu na primární cílový parametr byl shodný u všech předem stanovených podskupin.
Výskyt sekundárního cílového parametru - celkové mortality - byl ve skupině užívající eplerenon u 171 pacientů (12,5 %) a u 213 pacientů (15,5 %) ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95 % CI, 0,62 - 0,93; p = 0,008). Úmrtí z kardiovaskulárních příčin bylo hlášeno u 147 (10,8 %) pacientů ve skupině užívající eplerenon a u 185 (13,5%) pacientů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95 % CI, 0,610,94; p = 0,01).
Během studie byla hlášena hyperkalemie (sérová hladina draslíku > 5,5 mmol/l) u 158 pacientů (11,8%) ve skupině užívající eplerenon a u 96 pacientů (7,2 %) ve skupině užívající placebo (p < 0,001). Hypokalémie, definovaná jako sérové hladiny draslíku < 4,0 mmol/l, byla statisticky nižší u eplerenonu v porovnání s placebem (38,9 % u eplerenonu v porovnání s 48,4 % u placeba, p < 0,0001).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce:
Absolutní biologická dostupnost eplerenonu není známa. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 2 hodiny. Jak vrcholová plazmatická koncentrace (Cmax), tak plocha pod křivkou (AUC), jsou závislé na dávce v rozmezí dávek 10 až 100 mg a méně významná úměra je při dávkách nad 100 mg. Ustálený stav je dosažen v průběhu 2 dnů. Absorpce není ovlivněna jídlem.
Vazba eplerenonu na plazmatické proteiny je okolo 50 % a primárně se váže zejména na alfa 1-kyselé glykoproteiny. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je odhadován na 50 (±7) litrů. Eplerenon se neváže přednostně na červené krvinky.
Metabolismus a vylučování:
Metabolismus eplerenonu je primárně zprostředkován CYP3A4. V lidské plazmě nebyly nalezeny aktivní metabolity eplerenonu.
Méně než 5 % dávky eplerenonu se vylučuje v nezměněné podobě močí a stolicí. Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značené dávky bylo vyloučeno přibližně 32 % dávky stolicí a přibližně 67 % močí. Eliminační poločas eplerenonu činí přibližně 3 až 5 hodin. Zdánlivá plazmatická clearance je přibližně 10 l/hod.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk, pohlaví a rasa
Farmakokinetika eplerenonu v dávce 100 mg 1x denně byla studována u starších lidí (> 65 let), mužů, žen a u pacientů černé barvy pleti. Farmakokinetika eplerenonu se významně nelišila mezi muži a ženami. V ustáleném stavu měli starší pacienti ve srovnání s mladšími (18 až 45 let) zvýšenou Cmax (22 %) a AUC (45 %). U černochů byla v ustáleném stavu Cmax o 19 % a AUC o 26 % nižší (viz bod 4.2).
Renální insuficience
Farmakokinetika eplerenonu byla hodnocena u pacientů s různým stupněm renální insuficience a u pacientů podstupujících hemodialýzu. Ve srovnání s kontrolními jedinci byla v ustáleném stavu AUC o 38 % vyšší a Cmax o 24 % vyšší u pacientů se závažnou renální insuficiencí a o 26 % resp.o 3 % nižší u pacientů na hemodialýze. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi plazmatickou clearance eplerenonu a clearance kreatininu. Eplerenon není hemodialyzovatelný (viz bod 4.4).
Jaterní imuficience
Farmakokinetika eplerenonu 400 mg byla studována a srovnávána u pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí (třída B podle Child-Pugha) a u jedinců s normálními jaterními funkcemi. V ustáleném stavu byla Cmax zvýšena o 3,6 % a AUC byla zvýšena o 42 % (viz bod 4.2). Protože použití eplerenonu nebylo hodnoceno u pacientů se závažnou jaterní insuficiencí, je eplerenon u této skupiny pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).
Srdeční selhání
Farmakokinetika eplerenonu 50 mg byla hodnocena u pacientů se srdečním selháním (II. - IV. stupně podle NYHA klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci odpovídajícího věku, hmotnosti a pohlaví byla AUC a Cmax v ustáleném stavu u pacientů se srdečním selháním o 38 % resp. o 30 % vyšší. Ve shodě s těmito výsledky prokázala populační farmakokinetická analýza eplerenonu v podskupině pacientů ze studie EPHESUS, že clearance eplerenonu byla u pacientů se srdečním selháním podobná clearance u zdravých starších osob.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve farmakologických studiích toxicity byla po opakovaném podávání u potkanů a psů zaznamenána atrofie prostaty po expozicích mírně převyšujících klinické expoziční hladiny. Změny na prostatě nebyly spojeny s nežádoucími funkčními následky. Klinický význam těchto nálezů není znám.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Hypromelóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium stearát
Natrium-lauryl-sulfát
Potahová vrstva:
Hypromelóza Polysorbát 80 Makrogol Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Bílý neprůhledný PVC/Al blistr 30 měsíců
Bílý neprůhledný PVC/PVdC/Al blistr Al/Al blistr HDPE lahvička 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílý neprůhledný PVC/Al blistr, bílý neprůhledný PVC/PVdC/Al blistr, Al/Al blistr obsahují 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 nebo 200 tablet.
Bílý neprůhledný PVC/Al blistr, bílý neprůhledný PVC/PVdC/Al blistr, Al/Al perforované blistry obsahují 10x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 90x1, 100x1 nebo 200x1 tablet.
HDPE lahvičky s PP uzávěrem obsahujícím vysoušedlo, obsahují 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 nebo 200 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ELEVEON 25 mg potahované tablety: 34/471/12-C ELEVEON 50 mg potahované tablety: 34/472/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
15.8.2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
18.4.2013
11/11