Sp.zn.sukls111081/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dymistalan 137 mikrogramů/50 mikrogramů, nosní sprej, suspenze

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram suspenze obsahuje azelastini hydrochloridum 1000 mikrogramů a fluticasoni propionas 365 mikrogramů.

Jeden vstřik (0,14 g) obsahuje azelastini hydrochloridum 137 mikrogramů (což odpovídá azelastinum 125 mikrogramů) a flutikasoni propionas 50 mikrogramů.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna dávka (0,14 g) obsahuje 0,014 mg benzalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Nosní sprej, suspenze.

Bílá, homogenní suspenze

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Zmírnění symptomů středně vážné až vážné sezónní a celoroční alergické rýmy, při nedostatečném účinku jednoho intranasálního antihistaminika nebo glukokortikoidu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

K dosažení maximálního terapeutického přínosu je třeba přípravek používat pravidelně.

Je třeba zabránit kontaktu přípravku s očima.

Dospělí a děti (od 12 let)

Jeden vstřik do obou nosních dírek dvakrát denně (ráno a večer).

Děti do 12 let

Přípravek Dymistalan se nedoporučuje k použití u dětí mladších než 12 let vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost v této věkové skupině nebyla stanovena.

Starší pacienti

V této populaci není nutná úprava dávkování.

Poškození ledvin a jater

Nejsou k dispozici údaje od pacientů s poškozením ledvin a jater.

Délka léčby

Dymistalan je vhodný k dlouhodobému užívání.

Délka léčby by měla odpovídat období expozice alergenu.

Způsob podání

Dymistalan je určen pouze k nosnímu použití.

Návod k použití Příprava spreje:

Před použitím lahvičku jemně protřepejte po dobu asi 5 vteřin otáčením nahoru a dolů, pak můžete sejmout ochranné víčko. Před prvním použitím je nutno Dymistalan připravit tím, že pumpičku 6x stlačíte a uvolníte. Pokud nebyl Dymistalan použit déle než 7 dnů, je nutné znovu jej uvést do chodu stlačováním a uvolňováním pumpičky.

Použití spreje:

Před použitím lahvičku jemně protřepejte po dobu asi 5 vteřin otáčením nahoru a dolů, pak můžete sejmout ochranné víčko. Vysmrkejte se a vstříkněte si jednu dávku suspenze do každé nosní dírky s hlavou mírně skloněnou (viz obrázek). Po použití očistěte trysku a nasaďte ochranné víčko.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Po uvedení na trh byly hlášeny klinicky signifikantní lékové interakce u pacientů léčených flutikason-propionátem a ritonavirem vyvolávající systémové kortikosteroidní účinky, mezi které patří Cushingův syndrom a potlačení funkce nadledvin. Proto je nezbytné flutikason-propionát podávat souběžně s ritonavirem pouze v případě, kdy předpokládaný přínos takové léčby převáží nad potenciálním nebezpečím systémové nežádoucí účinků kortikosteroidů (viz bod 4.5).

Mohou se vyskytnout systémové účinky nazálních kortikosteroidů, zvláště jsou-li dlouhodobě podávány vysoké dávky. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem nižší než u perorálních kortikosteroidů a mohou se lišit jak u jednotlivých pacientů, tak i v případě různých kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, potlačení funkce nadledvin, retardace růstu u dětí a dospívajících, katarakta, glaukom a vzácněji účinky ovlivňující psychiku nebo poruchy chování včetně psychomotorické hyperaktivity, poruchy spánku, úzkosti, deprese nebo agrese (převážně u dětí).

Dymistalan prochází rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry, proto je pravděpodobné, že dojde k zvýšení systémové expozice flutikason-propionátu u pacientů se závažnou jaterní poruchou. To může zvýšit četnost systémových nežádoucích účinků.

Při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost.

Léčba vyššími dávkami, než je doporučené dávkování, může vést ke klinicky signfikantnímu potlačení funkce nadlevin. Pokud existují důkazy o použití vyšších než doporučených dávek, je třeba v období stresové zátěže nebo plánovaného chirurgického výkonu zvážit doplňkové podávání systémových kortikosteroidů.

Dávky intranasálních přípravků s flutikasonem by obecně měly být sníženy na co nejnižší dávku, při níž je zachována efektivní kontrola symptomů. Dávky vyšší, než je doporučené dávkování (viz bod 4.2) nebyly u přípravku Dymistalan hodnoceny. Stejně jako u všech intranasálních kortikosteroidů je třeba vzít v úvahu celkovou systémovou zátěž kortikosteroidů, kdykoli jsou souběžně předepsány jiné formy kortikosteroidní léčby.

U některých nasálních kortikosteroidů bylo hlášeno, že i podávání povolených dávek vyvolalo růstovou retardaci u dětí. Protože růst probíhá i u dospívajících, doporučuje se pravidelně kontrolovat výšku mladistvých dlouhodobě léčených nasálními kortikosteroidy. Pokud dojde ke zpomalení růstu, je třeba léčbu přehodnotit a pokud možno snížit dávku nazálních kortikosteroidů na nejnižší možnou dávku, která zajistí účinnou kontrolu příznaků.

Pečlivé sledování je zapotřebí u pacientů se změnou zraku nebo s anamnézou zvýšeného nitroočního tlaku, glaukomu a/nebo katarakty.

Pokud existuje důvod předpokládat, že je porušena funkce nadledvin, je zapotřebí opatrnosti při převodu pacientů ze systémové steroidní léčby na přípravek Dymistalan.

U pacientů s tuberkulózou, jakýmkoliv druhem neléčené infekce nebo u pacientů po nedávné operaci nebo zranění nosu či úst je třeba potenciální přínos léčby přípravkem Dymistalan posoudit vůči možnému riziku.

Infekce dýchacích cest by měly být léčeny antibakteriálními nebo antimykostickými přípravky, nicméně nepředstavují kontraindikaci pro léčbu přípravkem Dymistalan.

Přípravek Dymistalan obsahuje benzalkonium-chlorid, která může vyvolat podráždění nosní sliznice a bronchospasmus.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Flutikason-propionát

Za normálních okolností se po intranasálním podání dosahuje nízkých plazmatických koncentrací flutikason-propionátu vzhledem k rozsáhlému metabolismu prvního průchodu a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve střevech a játrech. Proto jsou klinicky signifikantní lékové interakce vyvolané flutikason-propionátem nepravděpodobné.

Ve studii interakcí u zdravých jedinců bylo prokázáno, že ritonavir (velmi silný inhibitor cytochromu P450 3A4) může významně zvýšit plazmatické koncentrace flutikasonu, což vedlo ke značnému snížení sérové koncentrace kortizolu. Po uvedení na trh byly hlášeny případy klinicky signifikantních lékových interakcí u pacientů léčených intranasálním nebo inhalačním flutikason-propionátem a ritonavirem, což vedlo k systémovým účinkům kortikosteroidů včetně vývoje Cushingova syndromu a potlačení funkce nadledvin. Současnému podávání flutikason-propionátu a ritonaviru je třeba se vyhnout, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových účinků kortikosteroidů.

Studie ukázaly, že další inhibitory cytochromu P450 3A4 způsobují zanedbatelný (erythromycin) nebo malý (ketokonazol) vzestup systémové expozice flutikason-propionátu bez výrazného poklesu sérové koncentrace kortizolu. Nicméně doporučuje se opatrnost při souběžném podávání účinných inhibitorů cytochromu P450 3A4 (např. ketokonazolu), neboť existuje možnost zvýšení systémové expozice flutikason-propionátu.

Azelastin-hychrochlorid

Specifické studie interakcí nebyly s azelastin-hydrochloridem ve formě nosního spreje provedeny. Byly však provedeny studie interakcí s vysokými perorálními dávkami. Ty však nejsou pro azelastin nosní sprej

relevantní, neboť doporučené nosní dávky vedou k mnohem nižší než při systémové expozici. I tak je však zapotřebí opatrnost při podávání azelastin-hydrochloridu u pacientů, kteří souběžně užívají sedativa či látky tlumící centrální nervový systém, neboť může dojít k zesílení sedativního účinku. Alkohol též může tento účinek zvýšit (viz bod 4.7).

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Existují pouze omezené údaje týkající se fertility (viz bod 5.3).

Těhotenství

Neexistují žádné nebo pouze omezené údaje o použití azelastin-hydrochloridu a flutikason-propionátu u těhotných žen. Proto by měl být přípravek Dymistalan během těhotenství používán pouze v případě, že očekávaný přínos vyváží možné riziko pro plod (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, jestli se intranasálně podávaný azelastin-hydrochlorid či jeho metabolity nebo flutikason-propionát či jeho metabolity vylučuje do mateřského mléka u lidí. Proto by měl být přípravek Dymistalan během kojení používán pouze v případě, že očekávaný přínos vyváží možné riziko pro novorozence/kojence (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dymistalan má velmi malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Při užívání přípravku Dymistalan se v ojedinělých případech může vyskytnout únava, malátnost, vyčerpanost, závrať či slabost, které mohou být vyvolány i vlastním onemocněním. V těchto případech může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena. Alkohol může tyto účinky zesílit.

4.8    Nežádoucí účinky

Po podání se často může vyskytnout dysgeusie a nepříjemná chuť v ústech typická pro danou látku (často kvůli nesprávné aplikační technice, hlavně nadměrnému zaklánění hlavy při podání).

Následující nežádoucí účinky jsou řazeny dle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti výskytu jsou definované následovně:

(>1/10)

(>1/100 až <1/10)

(>1/1000 až <1/100)

(>1/10000 až <1/1000) (<1/10000)

(z dostupných údajů nelze určit)

Četnost Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému					Hypersenzitivita včetně anafylaktoidních reakcí, angioedém (otok obličeje či jazyka a kožní vyrážka), bronchospasmus,

Poruchy nervového systému		Bolest hlavy, dysgeuzie (nepříjemná chuť), nepříjemný čichový vjem			Závrať, somnolence (ospalost, spavost)
Poruchy oka*					Glaukom, zvýšený nitrooční tlak, katarakta
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Krvácení z nosu		Nepříjemné pocity v nose (včetně podráždění nosu, štípání, svědění), kýchání, suchost v nose, kašel, suchost v krku, podráždění krku		Perforace nosní přepážky**, eroze na sliznici
Gastrointestinální poruchy				Sucho v ústech	Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně					Vyrážka, svědění, kopřivka
Celkové poruchy a lokální reakce v místě aplikace					Únava (malátnost, vyčerpání), slabost (viz bod 4.7)

* Byl zaznamenán velmi malý počet spontánních hlášení po dlouhodobé léčbě intranasálním flutikason-propionátem.

** Perforace nosní přepážky byla hlášena po používání intranasálních kortikosteroidů.

Mohou se vyskytnout systémové účinky některých nasálních kortikosteroidů, zejména jsou-li podávány ve vysokých dávkách a dlouhou dobu (viz bod 4.4).

U dětí byla při užívání nasálních kortikosteroidů hlášena retardace růstu. Retardace růstu je možná i u dospívajících (viz bod 4.4).

Ve vzácných případech byla pozorována osteoporóza po dlouhodobém podávání nasálních kortikosteroidů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při intranasální aplikaci se nepředpokládají reakce z předávkování.

Neexistují dostupné údaje od pacientů týkající se účinků akutního či chronického předávkování intranasálním flutikason-propionátem.

Intranasální aplikace 2 miligramů flutikason-propionátu (10násobek doporučené denní dávky) zdravým dobrovolníkům dvakrát denně po dobu sedmi dní neměla vliv na funkci osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA).

Dlouhodobé podávání vyšších dávek, než je doporučené dávkování, může vést k dočasnému potlačení funkce nadledvin.

U těchto pacientů by léčba přípravkem Dymistalan měla pokračovat v dávce dostatečné ke kontrole symptomů; funkce nadledvin se obnoví po několika dnech a lze ji ověřit stanovením plazmatické hladiny kortisolu.

V případě předávkování po náhodném perorálním užití lze na základě studií na zvířatech očekávat centrální nervové příznaky /včetně ospalosti, zmatenosti, komatu, tachykardie a hypotenze) vyvolané azelastin-hydrochloridem.

Léčba těchto příznaků musí být symptomatická. V závislosti na požitém množství se doporučuje výplach žaludku. Žádné antidotum není známé.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Dekongesční a jiná nosní léčiva k lokální aplikaci, kortikosteroidy/flutikason,

kombinace

ATC kód: R01AD58

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Dymistalan obsahuje azelastin-hydrochlorid a flutikason-propionát, které mají odlišný způsob účinku a vykazují synergistické účinky z hlediska zlepšení alergické rýmy a symptomů rhino-konjunktivitidy.

Flutikason-propionát

Flutikason-propionát je syntetický trifluoridovaný kortikosteroid, který vykazuje velice vysokou afinitu vůči glukokortikoidnímu receptoru a má silný protizánětlivý účinek, např. 3-5x silnější než dexametason v testech vazby na klonovaný lidský glukokortikoidní receptor a testech genové exprese.

Azelastin-hydrochlorid

Azelastin, derivát ftalazinonu, je klasifikován jako silné, dlouho působící antialergikum se selektivními Hj antagonistickými účinky, stabilizující žírné buňky a s protizánětlivými vlastnostmi. Údaje z in vivo (preklinických) a in vitro studií ukazují, že azelastin inhibuje syntézu nebo uvolnění chemických mediátorů účinných v časné a pozdní fázi alergických reakcí jako např. leukotrieny, histamin, PAF(faktor aktivující destičky) a serotonin.

Úlevy od nosních alergických symptomů se dosahuje do 15 minut po podání.

Dymistalan

Ve 4 klinických studiích u dospělých a dospívajících s alergickou rýmou podávání přípravku Dymistalan do každé nosní dírky dvakrát denně významně zlepšilo nosní symptomy (zahrnující rhinoreu, nosní kongesce, kýchání a svědění v nose) v porovnání s placebem, samotným azelastin-hydrochloridem a samotným flutikason-propionátem. Významně zlepšilo oční symptomy (zahrnující svědění, slzení/vlhnutí a zarudnutí očí) a kvalitu života pacientů související s nemocí (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire -RQLQ) ve všech 4 studiích.

V porovnání s prodávaným přípravkem obsahujícím flutikason-propionát jako nosní sprej bylo významně dříve (o 3 a více dnů) dosaženo zlepšení symptomů (50 % snížení závažnosti nosních symptomů) při používání přípravku Dymistalan. Lepší účinek přípravku Dymistalan proti flutikason-propionátu v nosním spreji se udržel během jednoleté studie u pacientů s chronickou neustupující alergickou rýmu a nealergickou/vasomotorickou rýmou.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intranasálním podání dvou vstřiků do každé dírky (548 mcg azelastin-hydrochloridu a 200 mcg flutikasonu) přípravku Dymistalan byla průměrná (± standardní odchylka) maximální plazmatická koncentrace (Cmax) 194,5 ± 74,4 pg/ml u azelastinu a 10,3 ± 3,9 pg/ml u flutikason-propionátu a průměrná celková expozice (AUC) byla 4217 ± 2618 pg/ml*hod u azelastinu a 97,7 ± 43,1 pg/ml*hod u flutikasonu. Průměrná doba do dosažení maximální hladiny (t_max) po jedné dávce byla 0,5 hodiny u azelastinu a 1,0 hodiny u flutikasonu.

Při porovnání přípravku Dymistalan s obchodovaným nosním sprejem obsahujícím flutikason byla systémová expozice flutikasonu o ~50% zvýšena. Z hlediska systémové expozice azelastinu odpovídal přípravek Dymistalan obchodovanému nosnímu spreji obsahujícímu azelastin. Nebyly zjištěny důkazy farmakokinetických interakcí mezi azelastin-hydrochloridem a flutikason-propionátem.

Distribuce

Flutikason-propionát má velký distribuční objem v rovnovážném stavu (přibližně 318 litrů). Vazba na proteiny krevní plazmy činí 91%.

Distribuční objem azelastinu je vysoký, což svědčí o distribuci zejména do periferní tkáně. Vazba na proteiny krevní plazmy je 80-90%. Oba léky zároveň mají široké terapeutické okno. Proto jsou nepravděpodobné reakce v důsledku kompetice na vazebných místech.

Biotransformace

Flutikason-propionát se rychle vylučuje ze systémového oběhu, hlavně hepatálním metabolizmem na neaktivní metabolit s kyselinou karboxylovou prostřednictvím enzymu cytochromu P450 CYP3A4.

Perorálně užitý flutikason-propionát také podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu játry.

Azelastin se metabolizuje na N-desmethylazelastin prostřednictvím různých izoenzymů CYP, zejména CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19.

Eliminace

Po intravenózním podání je flutikason-propionát při dávce 250 až 1000 mikrogramů eliminován lineárně a je charakterizován vysokou plazmatickou clearance (Cl= 1,1 l/min). Maximální plazmatická koncentrace je během 3 až 4 hodin redukována přibližně o 98 %; pouze nízké plazmatické koncentrace byly pozorovány po 7,8 hodinách terminálního poločasu. Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná (< 0,2 %), renální clearance metabolitu obsahujícího karboxylovou skupinu je menší než 5 %. Hlavní cestou eliminace je exkrece flutikason-propionátu a jeho metabolitů žlučí.

Poločas eliminace azelastinu z plazmy po jednorázové dávce činí přibližně 20 až 25 hodin u azelastinu a asi 45 hodin u terapeuticky aktivního metabolitu N-desmethylazelastinu. Vylučování probíhá hlavně stolicí. Trvalá exkrece malých množství dávky stolicí nasvědčuje tomu, že může v malé míře probíhat enterohepatální cirkulace.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Flutikason-propionát

Nálezy ve všeobecných toxikologických studiích byly podobné jako u jiných glukokortikoidů a souvisely s nadměrným farmakologickým účinekm. Není pravděpodobné, že by tyto nálezy byly relevantní pro člověka, neboť při doporučených nasálních dávkách je systémová expozice minimální. V konvenčních genotoxických studiích nebyly zjištěny genotoxické účinky flutikason-propionátu. Zároveň nedošlo k žádnému zvýšení incidence nádorů souvisejících s léčbou ve dvouleté inhalační studii u potkanů a myší.

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že glukokortikoidy vyvolávají malformace včetně rozštěpu patra a retardace nitroděložního vývoje. Tyto nálezy také nejsou relevantní pro člověka, neboť při doporučených nasálních dávkách je systémová expozice minimální (viz bod 5.2).

Azelastin-hydrochlorid

Azelastin-hydrochlorid nevyvolal žádný potenciál senzibilizace u morčete.

Azelastin-hydrochlorid neprokázal genotoxický potenciál ve škále in vitro a in vivo testů, ani žádný karcinogenní potenciál u potkanů a myší.

U samců a samic potkanů způsobily perorální dávky azelastinu vyšší než 3,0 mg/kg/den snížení indexu fertility (v závislosti na podané dávce); avšak ve studiích chronické toxicity nebyly u samců ani samic zjištěny žádné změny pohlavních orgánů vztahující se k účinné látce. Embryotoxické a teratogenní účinky u potkanů, myší a králíků se vyskytly pouze při podávání toxických dávek samicím (např. malformace skeletu byly pozorovány u potkanů a králíků v dávkách 68,6 mg/kg/den).

Dymistalan

Studie itranasální toxicity přípravku Dymistalan po opakovaných dávkách u potkanů v trvání až 90 dnů a u psů v trvání až 14 dnů neodhalily žádné nové nežádoucí účinky v porovnání s jednotlivými složkami přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát dinatriun-edetátu Glycerol

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karmelosy Polysorbát 80

Roztok benzalkonium-chloridu 100 g/l

Fenethylalkohol

Čištěná voda

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

Lahvička obsahující 6,4 g suspenze v 10 ml lahvičce: 6 měsíců Lahvička obsahující 23 g suspenze v 25 ml lahvičce: 2 roky

Po prvním otevření lahvičky: 6 měsíců

6. 4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem a mrazem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Lahvička z jantarově zbarveného skla třídy I s mechanickým rozprašovačem, nosní polypropylenový aplikátor (spouštěč) a ochranné víčko, lahvička obsahuje 6,4 g (nejméně 28 dávek) nebo 23 g (nejméně 120 dávek)suspenze.

Velikost balení:

1 lahvička obsahující 6,4 g suspenze v 10 ml lahvičce (nejméně 28 dávek) 1 lahvička obsahující 23 g suspenze v 25 ml lahvičce (nejméně 120 dávek)

Balení obsahující 64 g (10 lahviček obsahujících 6,4 g) nosního spreje, suspenze Balení obsahující 69 g (3 lahvičky obsahující 23 g) nosního spreje, suspenze.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDA Pharma s.r.o.

Kodaňská 1441/46 100 00 Praha 10 Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

69/339/13-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

28.8.2013

10.    DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU:

7.10.2015

9