sp.zn.sukls33774/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dorzolamid/Timolol-Teva 20 mg/ml + 5 mg/ml, oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku obsahuje dorzolamidum 20,0 mg jako dorzolamidi hydrochloridum (22,26 mg) a timololum 5,0 mg jako timololi maleas (6,83 mg).

Pomocné látky

Jeden ml obsahuje 0,075 mg benzalkonium-chlorid.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok.

Bezbarvý, čirý, viskózní roztok bez viditelných částic s pH mezi 5,2-5,7 a osmolalitou 242-323 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Tento léčivý přípravek je indikován k léčbě zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů trpících glaukomem s otevřeným úhlem nebo pseudoexfoliativním glaukomem, kdy lokální monoterapie betablokátorem není dostatečně účinná.

4.2    Dávkování a způsob podání

Aplikuje se jedna kapka přípravku Dorzolamid/Timolol-Teva dvakrát denně do (spojivkového vaku) postiženého oka.

Používá-li se i další lokálně podávaný oční přípravek, je nutné podávat Dorzolamid/Timolol-Teva a druhý lék s nejméně desetiminutovým odstupem.

Pacienty je třeba poučit o tom, aby si před použitím umyli ruce a o tom, že se konec kapacího uzávěru lahvičky nesmí při aplikaci dotknout oka ani okolních tkání.

Je také třeba pacienta varovat, že nesprávné zacházení s očním roztokem může způsobit kontaminaci běžnými bakteriemi, o kterých je ale známo, že mohou být příčinou očních infekcí. Vážné poškození oka a následná ztráta zraku mohou být následkem použití kontaminovaného roztoku.

Návod k použití

1.    Před prvním použitím očních kapek zkontrolujte, zda je bezpečnostní proužek na přední straně lahvičky neporušený.

2.    K otevření lahvičky odšroubujte víčko.

3.    Zakloňte hlavu a mírně stáhněte dolů dolní víčko tak, aby mezi víčkem a okem vznikla kapsa.

4.    Obraťte lahvičku dnem vzhůru a palcem nebo ukazovákem jemně tiskněte lahvičku na ploše k tomu určené tak dlouho, až do oka kápnete podle pokynu lékaře jednu kapku. DBEJTE NA TO, ABYSTE SE KONCEM KAPÁTKA NEDOTKLI OKA ANI OČNÍHO VÍČKA.

5.    Opakujte kroky 3 a 4 u druhého oka, pokud Vám tak nařídil lékař.

6.    Lahvičku uzavírejte otáčením jejího víčka tak dlouho, až se pevně dotýká lahvičky.

7.    Zakončení aplikátoru je zkonstruováno tak, aby kapka měla předem stanovenou velikost, proto otvor v něm nezvětšujte.

Systémovou absorbci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci dobu 2 minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva.

Použití u dětí

Účinnost u dětských pacientů nebyla hodnocena.

Bezpečnost u dětských pacientů ve věku do 2 let nebyla hodnocena. (Informace ohledně bezpečnosti u dětských pacientů ve věku >2 a < 6 let viz bod 5.1).

4.3    Kontraindikace

Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů trpících:

-    hypersenzitivitou na jednu nebo obě léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku

-    reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně asthma bronchiale nebo asthma bronchiale v anamnéze, těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci

-    sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatrialní blokádou, AV blokem 2. nebo 3. stupně nekontrolované pacemakerem, klinicky zjevným srdečním selháním, kardiogenním šokem

-    těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) nebo hyperchloremickou acidózou

Výše uvedený výčet vychází z kontraindikací pro jednotlivé složky a neplatí souhrnně pro celou kombinaci.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Reakce kardiovaskulární a respirační

Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, jsou léčivé látky absorbovány systémově. Vzhledem k adrenergnímu účinku timololu, se mohou vyskytnout stejné typy kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Srdeční poruchy

U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. koronární onemocnění srdce, Prinzmetalova angina a srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky posouzena nutnost léčby očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním mají být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.

Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1. stupně mají podávat betablokátory vždy s opatrností.

Cévní poruchy

Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy

U pacientů s astmatem byly v souvislosti s

používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační nežádoucí účinky včetně úmrtí při bronchospasmu.

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být Dorzolamid/Timolol-Teva používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její možná rizika.

Porucha _ funkce _ jater

Dorzolamid/Timolol-Teva nebyl zkoušen u nemocných s poruchou funkce jater, a proto má být u této skupiny pacientů užíván opatrně.

Imunita a přecitlivělost

Jako u jiných lokálně podávaných očních přípravků se mohou léčivé látky vstřebávat celkově. Dorzolamid obsahuje sulfonamidovou skupinu, která se vyskytuje také u sulfonamidů. Proto může systémové podání vyvolávat stejné nežádoucí účinky jako sulfonamidy podané vnitřně. Pokud se objeví příznaky závažné alergické reakce nebo hypersenzitivity, přerušte léčbu tímto přípravkem.

Nežádoucí lokální oční účinky, podobné jako u očních kapek s dorzolamid-hydrochloridem, byly hlášeny po podání přípravku Dorzolamid/Timolol-Teva. Jsou-li zjištěny takové reakce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Dorzolamid/Timolol-Teva.

Anafylaktické reakce

Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem (epinefrinem).

Souběžná terapie

Nedoporučuje se současně podávat následující léky:

- dorzolamid a perorální inhibitory karboanhydrázy

Používání 2 topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě, že se timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být důkladně sledována.

Vysazení terapie

Jako v případě systémových betablokátorů je nutno, pokud je zapotřebí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční vysadit timolol v oftalmologické indikaci, tuto léčbu vysazovat postupně.

Další účinky blokády beta-receptorů

Hypoglykémie/diabetes

Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykémie.

Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hyperthyroidismu. Náhlé vysazení terapie betablokátory může vyvolat zhoršení příznaků.

Terapie betablokátory může zhoršit příznaky myasthenia gravis.

Chirurgická anestezie

Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů, např. adrenalinu (epinefrinu). Anesteziolog má být informován, že pacient používá timolol.

Další účinky inhibice karboanhydrázy

Terapie perorálními inhibitory karboanhydrázy vedla v důsledku poruch acidobazické rovnováhy ke vzniku urolitiázy, zvláště u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze. I když nebyly při používání očních kapek Dorzolamid/Timolol-Teva pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy, občas byla urolitiáza popsána. Protože Dorzolamid/Timolol-Teva obsahuje lokální inhibitor karboanhydrázy, který se vstřebává systémově, může u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze používajících přípravek Dorzolamid/Timolol-Teva být zvýšené riziko urolitiázy.

Ostatní

Léčení pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem vyžaduje spolu s látkami snižujícími nitrooční tlak ještě další terapeutické intervence. U těchto pacientů nebyl Dorzolamid/Timolol-Teva zkoušen.

Korneální poruchy

U pacientů s již přítomnými chronickými vadami rohovky a/nebo s nitroočními operacemi v anamnéze byly při používání dorzolamidu popsány otoky rohovky a ireverzibilní dekompenzace rohovky. U těchto pacientů je nutno používat lokální dorzolamid opatrně.

Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s korneálním onemocněním mají být léčeni s opatrností.

Odchlípení chorioidey

Bylo hlášeno odchlípení chorioidey spolu s oční hypotonií po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu komorové tekutiny (např. timolol, acetazolamid).

Stejně jako při aplikaci jiných antiglaukomatik byla u některých pacientů při dlouhodobější terapii popsána snížená odpověď na timolol-maleinát v oftalmologické indikaci. V klinických studiích, v nichž bylo sledováno 164 pacientů po dobu minimálně tří let, nebyl po počáteční stabilizaci pozorován významný rozdíl v průměrném nitroočním tlaku.

Používání kontaktních čoček

Přípravek Dorzolamid/Timolol-Teva obsahuje jako konzervační látku benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění oka. Zabraňte kontaktu přípravku s měkkými kontaktními čočkami. Kontaktní čočky je třeba před aplikací kapek přípravku Dorzolamid/Timolol-Teva vyjmout a znovu se smí nasadit až po 15 minutách po použití přípravku. O benzalkonium-chloridu je známo, že zabarvuje měkké kontaktní čočky.

Použití u dětí Viz bod 5.1.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie zaměřené na specifické lékové interakce nebyly s přípravkem Dorzolamid/Timolol-Teva provedeny.

Žádné specifické klinické studie zaměřené na interakce s timololem nebyly provedeny.

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, beta blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů, parasympatomimetik a guanethidinu, narkotik a inhibitorů monoaminooxidázy (MAO).

Byla hlášena zesílená beta blokáda (tj. snížená tepová frekvence, myokardiální deprese) při současné léčbě inhibitory CYP2D6 (např. chinidin, fluoxetin, paroxetin) a timololem.

I když má Dorzolamid/Timolol-Teva malý nebo nulový účinek na velikost zornice, příležitostně byly hlášeny případy mydriázy, když byly oční betablokátory používány spolu s adrenalinem (epinefrinem).

Betablokátory mohou zvýšit hypoglykemický účinek antidiabetik.

Perorálně podávané P-adrenergní blokátory mohou vyvolat rebound hypertenzi, která může následovat po vysazení klonidinu.

V klinických studiích byl přípravek Dorzolamid/Timolol-Teva užíván společně s následujícími systémově podanými přípravky, aniž byly zjištěny nežádoucí účinky: ACE-inhibitory, blokátory kalciových kanálů, diuretiky, nesteroidními protizánětlivými léky včetně kyseliny acetylsalicylové a hormony (např. estrogenem, insulinem, thyroxinem).

4.6    Těhotenství a kojení

Používání během těhotenství

Dorzolamid/Timolol-Teva se nesmí během těhotenství užívat.

Dorzolamid

U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie. U králíků měl dorzolamid podávaný v maternotoxických dávkách teratogenní účinek (viz bod 5.3).

Timolol

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2

Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly symptomy systémové blokády (tj. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je dorzolamid/timolol podáván matce až do doby porodu, novorozenci mají být první den po narození pečlivě monitorováni.

Používání během kojení

Není známo, zda se dorzolamid vylučuje do mateřského mléka. U kojících samic potkanů, jimž byl podán dorzolamid, bylo pozorováno zpomalené přibývání tělesné hmotnosti mláďat.

Betablokátory se vylučují do mateřského mléka. Avšak při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce přítomno takové množství účinné látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta blokády u kojence.

Opatření ke snížení systémové absorpce viz bod 4.2.

Pokud je léčba přípravkem Dorzolamid/Timolol-Teva nutná, pak není kojení doporučováno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Možné nežádoucí účinky jako rozostřené vidění mohou ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

V    klinických studiích nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky specifické pro dorzolamid/timolol. Nežádoucí účinky byly omezeny na ty, které byly již předtím hlášeny po podání dorzolamid-hydrochloridu nebo timolol-maleinátu. Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, i timolol je absorbován do systémového oběhu. Proto může působit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů. Incidence

systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Mezi očekávané nežádoucí účinky patří nežádoucí účinky pozorované u celé třídy očních betablokátorů.

V    průběhu klinických studií bylo léčeno kombinací dorzolamid/timolol 1 035 pacientů. Přibližně 2,4 % z nich přerušilo terapii, protože se u nich vyskytly místní oční nežádoucí účinky. Přibližně 1,2% ze všech pacientů přerušilo léčbu pro lokální nežádoucí účinky naznačující alergii nebo hypersenzitivitu (jako zánět víčka nebo spojivky).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny pro dorzolamid/timolol nebo jednu z jeho složek během klinických studií nebo po uvedení přípravku na trh:

[Velmi časté: (>1/10), Časté: (>1/100, <1/10), Méně časté: (> 1/1 000, <1/100) a Vzácné: (> 1/10 000, < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)]

Poruchy imunitního systému:

Dorzolamid/Timolol:

Vzácné: známky a příznaky systémové alergické reakce, včetně angioedému, urtikarie, pruritu, exantému, anafylaxe

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok

Vzácné: známky a příznaky alergických reakcí včetně angioedému, urtikarie, lokalizované a generalizované vyrážky, anafylaxe Není známo: pruritus

Poruchy metabolismu a výživy:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok Není známo: Hypoglykemie

Psychiatrické poruchy:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok Méně časté: deprese*

Vzácné: nespavost*, noční můry*, ztráta paměti

Poruchy nervového systému:

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Časté: bolest hlavy*

Vzácné: závrať*, parestézie*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Časté: bolest hlavy*

Méně časté: závrať*, synkopa*

Vzácné: parestézie*, zvýšený výskyt známek a příznaků myasthenie gravis, snížené libido*, cerebrovaskulární příhoda*, mozková ischémie

Poruchy oka:

Dorzolamid/Timolol:

Velmi časté: pálení a píchání

Časté: nastříknutí spojivky, rozostřené vidění, eroze rohovky, svědění oka, slzení

Dorzolamid-hvdrochlorid. oční kapky, roztok:

Časté: zánět očního víčka*, podráždění očního víčka*

Méně časté: iridocyklitida*

Vzácné: podráždění včetně zarudnutí*, bolest*, tvorba strupů na očním víčku*, přechodná myopie (která po vysazení léčby vymizela), otoky rohovky*, oční hypotonie*, odchlípnutí cévnatky (po filtrační operaci)*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Časté: známky a příznaky podráždění očí včetně blefaritidy*, keratitidy*, snížené citlivosti rohovky a pocitu suchého oka*

Méně časté: poruchy zraku včetně refraktivních změn (v některých případech v důsledku vysazení miotické léčby)*

Vzácné: ptóza, diplopie, odchlípení chorioidey (po filtračním zákroku, viz bod 4.4)*

Není známo: svědění, slzení, zarudnutí, rozmazané vidění, korneální eroze

Poruchy ucha a labyrintu:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: tinitus*

Srdeční poruchy:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Méně časté: bradykardie*,

Vzácné: bolest na hrudi*, palpitace*, otoky*, arytmie*, kongestivní srdeční selhání*, srdeční zástava*, srdeční blokáda

Není známo: srdeční selhání, atrioventrikulární blokáda Cévní poruchy:

Timolol-maleinát, oční kavky, roztok:

Vzácné: hypotenze*, klaudikace, Raynaudův fenomén*, studené ruce a nohy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Dorzolamid/Timolol:

Časté: sinusitida

Vzácné: dýchavičnost, respirační selhání, rinitida, vzácně bronchospasmus

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Vzácné: epistaxe*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Méně časté: dušnost*

Vzácné: bronchospazmus (především u pacientů s preexistující bronchospastickou chorobou)*, respirační selhání, kašel*

Gastrointestinální poruchy:

Dorzolamid/Timolol:

Velmi časté: dysgeusie

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Časté: nauzea*

Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech*

Timolol-maleinát. oční kapky, roztok:

Méně časté: nauzea*, dyspepsie*

Vzácné: průjem, sucho v ústech*

Není známo: dysgeuzie, bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Dorzolamid/Timolol:

Vzácné: kontaktní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Vzácné: vyrážka*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: alopecie*, psoriaziformní exantém nebo exacerbace psoriázy*

Není známo: kožní vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: systémový lupus erytematodes Není známo: myalgie

Poruchy ledvin a močových cest:

Dorzolamid/Timolol:

Méně časté: urolitiáza

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Vzácné: Peyronieho choroba*, snížené libido Není známo: sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Dorzolamid-hydrochlorid, oční kapky, roztok:

Časté: astenie/únava*

Timolol-maleinát, oční kapky, roztok:

Méně časté: astenie/únava*

*Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány i po uvedení přípravku Dorzolamid/Timolol-Teva na trh.

Ovlivnění laboratorních výsledků

Užívání přípravku Dorzolamid/Timolol-Teva v klinických studiích nezpůsobilo klinicky významné poruchy elektrolytové rovnováhy.

4.9 Předávkování

O předávkování způsobeném úmyslným nebo náhodným požitím přípravku Dorzolamid/Timolol-Teva u lidí nejsou známé žádné údaje.

Byly hlášeny případy neúmyslného předávkování očním roztokem obsahujícím timololi maleas, které měly za následek celkové účinky podobné těm, které byly pozorovány po systémově podaných betablokátorech, jako jsou závrať, bolest hlavy, omezené dýchání, bradykardie, bronchospasmy a zástava srdeční. Nejčastějšími příznaky, které lze očekávat po předávkování dorzolamidem, jsou poruchy elektrolytové rovnováhy, rozvoj acidózy a možné účinky na centrální nervový systém.

K dispozici je pouze omezené množství informací ohledně předávkování u člověka náhodným nebo záměrným požitím dorzolamid-hydrochloridu. Při perorálním požití byla popsána ospalost. Při lokální aplikaci byly popsány následující stavy: nausea, závratě, bolest hlavy, únava, divoké sny a dysfagie.

Léčení

Léčení předávkování přípravkem musí být symptomatické a podpůrné. Je třeba monitorovat hladinu sérových elektrolytů (zvláště draslíku) apH krve. Zkoušky prokázaly, že timolol není dobře dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a miotika - betablokátory ATC kód: S01ED51

Mechanizmus účinku

Přípravek Dorzolamid/Timolol-Teva obsahuje dvě léčivé látky: dorzolamid-hydrochlorid a timolol-maleinát. Obě látky snižují zvýšený nitrooční tlak snížením sekrece komorového moku, ale každá jiným mechanizmem účinku.

Dorzolamid-hydrochlorid je účinný inhibitor enzymu karboanhydrázy II. Inhibice tohoto enzymu v corpus ciliare snižuje sekreci komorového moku pravděpodobně zpomalením tvorby bikarbonátových iontů s následnou redukcí transportu sodíku a vody. Timolol-maleinát je neselektivní blokátor beta-adrenergních receptorů. Přesný mechanizmus účinku timolol-maleinátu při snižování nitroočního tlaku zatím nebyl jednoznačně stanoven, i když studie s fluoresceinem a tonografické studie ukazují, že převládající účinek může souviset se sníženou tvorbou komorové vody. V některých studiích však byl pozorován i mírně zlepšený odtok komorové vody. Kombinací účinku obou látek dojde k aditivnímu účinku na snížení nitroočního tlaku v porovnání s účinky obou látek podaných samostatně.

Po lokálním podání redukuje přípravek Dorzolamid/Timolol-Teva zvýšený nitrooční tlak způsobený glaukomem nebo jinou příčinou. Zvýšený nitrooční tlak znamená velké riziko poškození optického nervu a ztráty zraku při glaukomu. Přípravek Dorzolamid/Timolol-Teva snižuje nitrooční tlak bez obvyklých nežádoucích účinků, které se vyskytují při léčbě miotiky, jako jsou šeroslepost, poruchy akomodace a zúžení zornice.

Farmakodynamické účinky Klinické účinky:

Byly provedeny klinické zkoušky s dobou trvání až do 15 měsíců, které srovnávaly účinek kombinace dorzolamid/timolol podávané dvakrát denně (ráno a před spaním) se samostatně a společně podávaným 0,5% roztokem timololu a 2,0% roztokem dorzolamidu u pacientů s glaukomem nebo nitrooční hypertenzí, pro které byla terapie oběma komponentami vhodná. Zahrnovala jak pacienty neléčené, tak neadekvátně léčené pouze timololem. Většina pacientů byla před zařazením do studie léčena lokální monoterapií betablokátory. V analýze kombinovaných studií byl účinek kombinace dorzolamid/timolol podávané dvakrát denně na snížení zvýšeného nitroočního tlaku větší než u monoterapie 2% dorzolamidem třikrát denně nebo 0,5% timololem dvakrát denně. Účinek kombinace dorzolamid/timolol na snížení nitroočního tlaku při používání dvakrát denně byl srovnatelný s terapií společně podávaných komponent (dorzolamidu a timololu) dvakrát denně. Snížení nitroočního tlaku bylo po podání léčivého přípravku Dorzolamid/Timolol-Teva pozorováno v průběhu celého dne a přetrvávalo v průběhu dlouhodobé terapie.

Pediatričtí pacienti

Byla provedena tříměsíční studie, jejímž prvotním cílem bylo stanovení bezpečnosti 2% roztoku dorzolamid-hydrochloridu u dětí mladších 6 let. V této studii nebyl u 30 pacientů ve věku od 2 do 6 let, kteří dostávali kombinaci dorzolamid/timolol v nemaskované léčbě (open-label), zvýšený nitrooční tlak léčen dorzolamidem nebo timololem v monoterapii. Účinnost u těchto pacientů nebyla stanovena. V této malé skupině pacientů, kteří dostávali dvakrát denně dorzolamid/timolol, byl přípravek 19 pacienty dobře snášen po celou dobu léčby a u 11 pacientů byla léčba přerušena kvůli operaci, změně léčby a z jiných důvodů.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Dorzolamid-hydrochlorid:

Ve srovnání s perorálně podanými inhibitory karboanhydrázy dovoluje lokální aplikace dorzolamid-hydrochloridu přímo do oka podat podstatně nižší dávky, a omezit tak množství léčivé látky, které se dostane do celého organizmu. V klinických zkouškách proto došlo ke snížení nitroočního tlaku bez poruch acidobazické rovnováhy a hladin elektrolytů, což je charakteristické pro inhibitory karboanhydrázy podané perorálně.

Po lokálním podání se dorzolamid dostává také do systémové cirkulace. Aby bylo možné odhadnout, k jaké inhibici enzymu karboanhydrázy dojde v celém organizmu, byly stanovovány koncentrace léčivé látky a jejích metabolitů v plazmě a erytrocytech a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. V průběhu dlouhodobého podávání se dorzolamid akumuluje v erytrocytech. Selektivně se zde váže na karboanhydrázu II, zatímco v plazmě se udržují extrémně nízké koncentrace léčivé látky. Z původní účinné látky vzniká N-desethylovaný metabolit, který inhibuje karboanhydrázu II méně než původní léčivá látka, ale zároveň inhibuje i méně aktivní izoenzym karboanhydrázu I (KA-I). Metabolit se také akumuluje v erytrocytech, kde se váže především na KA-I. Dorzolamid se mírně váže na plazmatické proteiny (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje nezměněn močí. Také jeho metabolit se vylučuje močí. Po ukončení terapie se dorzolamid vylučuje z erytrocytů nelineárně a následkem toho dochází zpočátku k rychlému poklesu koncentrace léčivé látky. Po něm nastává pomalejší eliminační fáze s biologickým poločasem přibližně čtyři měsíce.

Když byl dorzolamid podán perorálně tak, aby simuloval maximální celkovou expozici po dlouhodobém lokálním očním podávání, bylo dosaženo ustáleného stavu za 13 týdnů. Za ustáleného stavu nebyly prakticky ani volná léčivá látka, ani její metabolit v plazmě přítomny. Stupeň inhibice karboanhydrázy v červených krvinkách byl nižší, než jaký je schopný vyvolat farmakologický účinek na renální funkce nebo respiraci. Podobné výsledky byly pozorovány po dlouhodobém lokálním podávání dorzolamidu. Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu přibližně 30-60 l/min) měli vyšší koncentrace metabolitu dorzolamidu v červených krvinkách, ale nebyly u nich zjištěny významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy ani nežádoucí účinky, které by byly ve vztahu k tomuto zjištění.

Timolol-maleinát:

Ve studii plazmatické koncentrace léčivé látky u šesti pacientů byla sledována systémová expozice po lokálním podání 0,5% očního roztoku timolol-maleinátu aplikovaného dvakrát denně. Průměrná maximální plazmatická koncentrace po ranní dávce byla 0,46 ng/ml a po odpolední dávce 0,35 ng/ml.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní profil lokálně i celkově odděleně podaných komponent přípravku je dobře znám.

Dorzolamid

U králíků, kterým byly podávány maternotoxické dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly pozorovány vertebrální malformace.

Timolol

Studie na zvířatech nevykazovaly teratogenní účinek.

Navíc nebyly na zvířatech, kterým byly lokálně podány látky dorzolamid/timolol v podobě očních roztoků (samostatně nebo v kombinaci), zjištěny žádné nežádoucí účinky. In vitro a in vivo studie každé ze složek neprokázaly mutagenní potenciál. Proto se po aplikaci látek dorzolamid/timolol v terapeutických dávkách neočekává žádné významné riziko ve vztahu k bezpečnosti u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Hyetelosa

Mannitol

Dihydrát natrium-citrátu Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Benzalkonium-chlorid Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření: maximálně 28 dní

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Chraňte před chladem a mrazem.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Dorzolamid/Timolol-Teva 20 mg/ml + 5 mg/ml, oční kapky, roztok je v bílých LDPE lahvičkách o objemu 5 ml opatřených bílým LDPE kapátkem a uzavřených žlutým HDPE víčkem.

Velikost balení:

1    x 5 ml (samostatná 5 ml lahvička)

2    x 5 ml (dvě 5 ml lahvičky)

3    x 5 ml (tři 5 ml lahvičky)

6 x 5 ml (šest 5 ml lahviček)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

64/440/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9.6.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

21.6.2013

12/12