sp.zn. sukls177736/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Docetaxel Strides 40 mg/ml koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna jednodávková injekční lahvička koncentrátu Docetaxel Strides obsahuje docetaxelum 40 mg/ml.

Obsah injekční lahvičky koncentrátu se rekonstituuje s obsahem lahvičky s rozpouštědlem, aby se získal premix s koncentrací docetaxelum 10 mg/ml .

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna jednodávková injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 13% (hm.) ethanol ve vodě na injekci.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku. Koncentrát je čirý, bezbarvý až světle žlutý viskózní roztok. Rozpouštědlo je bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě pacientů s:

•    operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami

U operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami lze zahájit adjuvantní léčbu pouze u pacientů, kteří splňují podmínky pro chemoterapii podle mezinárodně uznávaných kritérií pro primární léčbu časného stádia karcinomu prsu (viz bod 5.1).

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, u kterých toto onemocnění dosud nebylo léčeno cytotoxickou léčbou.

Monoterapie docetaxelem je indikována k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu poté, co u nich selhala cytotoxická léčba. Předchozí chemoterapeutická léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u nichž nádor vykazuje overexpresi HER2 a u kterých dosud nebylo metastatické onemocnění léčeno chemoterapií.

Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu poté, co u nich selhala cytotoxická chemoterapeutická léčba. Předchozí chemoterapeutická léčba by měla zahrnovat antracyklin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Docetaxel je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic poté, co u nich selhala předchozí chemoterapeutická léčba.

Docetaxel v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, a to pacientů, u kterých toto onemocnění dosud nebylo léčeno chemoterapií.

Karcinom prostaty

Docetaxel v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty, který neodpovídá na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

Docetaxel v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, u kterých dosud nebylo metastatické onemocnění léčeno chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

Docetaxel v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem je indikován k indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Používání docetaxelu by mělo být omezeno na oddělení specializující se na podávání cytotoxické chemoterapie a měl by se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného pro používání protinádorové chemoterapie (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

U léčby karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku je možné použít, pokud není kontraindikována, premedikaci tvořenou perorálním kortikosteroidem, např. dexamethasonem v dávce 16 mg/den (tj. 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů se začátkem 1 den před podáním docetaxelu (viz bod 4.4). Pro snížení hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF.

V případě léčby karcinomu prostaty je s ohledem na souběžné používání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace v podobě perorálního dexamethasonu 8 mg podaného v době 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel se podává v jednohodinové infuzi každé tři týdny.

Karcinom _ prsu

V    adjuvantní léčbě operabilního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² podaná 1 hodinu po podání doxorubicinu v dávce 50 mg/m² a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m² každé 3 týdny v 6 cyklech (TAC režim), (viz také Úprava dávky v průběhu léčby). Při léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m² v monoterapii. Při léčbě v první linii se podává docetaxel

v dávce 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m²).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m² každé tři týdny, přičemž trastuzumab se podává jednou týdně. V pivotní studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následné dávky docetaxelu byly podávány ihned po dokončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena. Dávkování a podávání trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V    kombinaci s kapecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² každé tři týdny, přičemž kapecitabin se podává v dávce 1250 mg/m² dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů následovanou týdenní přestávkou. Výpočet dávky kapecitabinu podle plochy povrchu těla viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plic

U pacientů léčených pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² bezprostředně následovaná dávkou cisplatiny 75 mg/m² po dobu 30-60 minut. U léčby po selhání předchozí chemoterapie zahrnující platinu je doporučená dávka 75 mg/m² v monoterapii.

Karcinom _ prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m². Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg perorálně dvakrát denně se podává kontinuálně (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m² v jednohodinové infuzi, následovaná cisplatinou v dávce 75 mg/m², v infuzi trvající 1 až 3 hodiny (obě infuze pouze v den 1). Poté následuje 5-fluorouracil v dávce 750 mg/m² denně podávaný v podobě 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dnů, se začátkem po skončení infuze cisplatiny. Léčba se opakuje každé tři týdny. Před podáním cisplatiny musí být pacienti premedikováni antiemetiky a musí být dostatečně hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity je nutné profylakticky podat G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a musí být dostatečně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF. Všem pacientům léčeným docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 byla profylakticky podána antibiotika.

•    Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

U indukční léčby inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² v podobě jednohodinové infuze následované více než 1 hodinu trvající infuzí cisplatiny v dávce 75 mg/m² v den 1. Poté následuje 5-fluorouracil ve formě kontinuální infuze v dávce 750 mg/m² denně po dobu pěti dnů. Tento režim se podává každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po chemoterapii by pacienti měli podstoupit radioterapii.

•    Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

U indukční léčby pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) (technicky neresekovatelný nádor, malá pravděpodobnost vyléčení chirurgickým zákrokem, s cílem zachovat orgán) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² ve formě jednohodinové intravenózní infuze v den 1, následované cisplatinou v dávce 100 mg/m² ve formě 30minutové až 3hodinové infuze. Poté následuje 5-fluorouracil v dávce 1000 mg/m²/den v podobě kontinuální infuze ve dnech 1 až 4. Tento režim se podává každé 3 týdny ve 3 cyklech. Po chemoterapii by pacienti měli podstoupit chemoradioterapii.

Úprava dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel by se měl podávat při počtu neutrofilů > 1 500 buněk/mm³. U pacientů, u nichž došlo během léčby docetaxelem k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů na < 500 buněk/mm³ po dobu více než jednoho týdne, k závažným či kumulativním kožním reakcím nebo k závažné periferní neuropatii, je nutné snížit dávku docetaxelu ze 100 mg/m² na 75 mg/m² a/nebo ze 75 na 60 mg/m². Pokud se tyto reakce u pacienta vyskytují i při výši dávky 60 mg/m², musí být léčba přerušena.

Adjuvantní léčba karcinomu _prsu

Primární G-CSF profylaxi je nutné zvážit u pacientů, kterým je k léčbě karcinomu prsu podávána adjuvantní léčba docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům, kteří prodělali febrilní neutropenii a/nebo neutropenickou infekci, je nutné snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m² ve všech následujících cyklech (viz bod 4.4 a 4.8). Pacientům se stomatitidou stupně 3 nebo 4 je nutné dávku snížit na 60 mg/m².

V    kombinaci s cisplatinou

U pacientů s počáteční dávkou docetaxelu 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu krevních destiček v předchozím cyklu léčby je < 25 000 buněk/mm³, nebo u pacientů s výskytem febrilní neutropenie nebo u pacientů se závažnými nehematologickými toxicitami je nutné snížit dávku docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m². Úprava dávky cisplatiny viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s kapecitabinem

•    Úprava dávky kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

•    U pacientů s prvním výskytem toxicity stupně 2, která přetrvává v době následující léčby docetaxelem/kapecitabinem, je nutné léčbu odložit do doby ústupu toxicity na stupeň 0-1 a poté pokračovat na 100 % původní dávky.

•    U pacientů s druhým výskytem toxicity stupně 2 nebo prvním výskytem toxicity stupně 3 kdykoliv během léčebného cyklu je nutné léčbu odložit do doby ústupu toxicity na stupeň 0-1 a poté pokračovat v podávání docetaxelu v dávce 55 mg/m².

•    V případě jakéhokoliv dalšího výskytu toxicity nebo výskytu toxicity stupně 4 léčbu docetaxelem ukončete.

Úprava dávky trastuzumabu viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

V    kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem

Pokud se navzdory používání G-CSF objeví epizoda febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo neutropenické infekce, je nutné snížit dávku docetaxelu ze 75 na 60 mg/m². Pokud se objeví i další epizody komplikované neutropenie, je nutné snížit dávku docetaxelu ze 60 na 45 mg/m². V případě trombocytopenie stupně 4 je nutné snížit dávku docetaxelu ze 75 na 60 mg/m². Pacienti by neměli být léčeni dalšími cykly docetaxelu do doby, než se počet neutrofilů vrátí zpět na hodnotu >

1 500 buněk/mm³ a krevní destičky na hodnotu > 100 000 buněk/mm³. Pokud tyto toxicity přetrvávají, léčbu ukončete (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky v případě toxicity u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (5-FU):

Toxicita	Úprava dávky
Průjem, stupeň 3	První epizoda: snižte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: dále snižte dávku docetaxelu o 20 %.
Průjem, stupeň 4	První epizoda: snižte dávku docetaxelu a 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: ukončete léčbu.
Stomatitida/mukozitida, stupeň 3	První epizoda: snižte dávku 5-FU o 20 %. Druhá epizoda: zastavte podávání pouze 5-FU, a to ve všech následujících cyklech. Třetí epizoda: snižte dávku docetaxelu o 20 %.
Stomatitida/mukozitida, stupeň 4	První epizoda: zastavte podávání pouze 5-FU, a to ve všech následujících cyklech. Druhá epizoda: snižte dávku docetaxelu o 20 %.

Úprava dávky cisplatiny a 5-fluorouracilu viz příslušný souhrn údajů o přípravku.

V pivotních studiích dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku u pacientů, kteří prodělali komplikovanou neutropenii (včetně prolongované neutropenie, febrilní neutropenie nebo neutropenické infekce), bylo doporučeno použití G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. v den 6-15) ve všech následujících cyklech.

Zvláštní populace:

Pacienti s poruchou funkce jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) a zároveň se zvýšenou hladinou alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek ULN doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² (viz bod 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu > ULN a/nebo hladinou ALT a AST > 3,5násobek ULN současně s hladinou alkalické fosfatázy > 6násobek ULN nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nesmí s výjimkou striktně odůvodněných případů používat. Při léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli v pivotní klinické studii vyloučeni pacienti s hladinou ALT a/nebo AST > 1,5násobek ULN současně s hladinou alkalické fosfatázy > 2,5násobek ULN a hladinou bilirubinu > ULN. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nesmí s výjimkou striktně odůvodněných případů používat. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje o léčbě pacientů s poruchou funkce jater docetaxelem v kombinaci.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost docetaxelu při léčbě nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla dosud stanovena. Neexistuje žádné relevantní použití docetaxelu u pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku, s výjimkou typu II a III méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu.

Starší pacienti

Na základě farmakokinetické analýzy neexistují žádné zvláštní pokyny pro použití u starších pacientů. Při podávání v kombinaci s kapecitabinem se u pacientů ve věku 60 a více let doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům se základním počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm³.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům se závažnou poruchou funkce jater, neboť pro to nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.2 a 4.4).

Pokud se docetaxel používá v kombinaci s jinými léčivými přípravky, platí i kontraindikace pro tyto léčivé přípravky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U léčby karcinomu prsu a nemalobuněčného karcinomu plic může premedikace tvořená perorálním kortikosteroidem, např. dexamethasonem v dávce 16 mg/den (tj. 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů se začátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, pomoci snížit incidenci a závažnost retence tekutin i závažnost reakcí z přecitlivělosti. U léčby karcinomu prostaty je premedikací perorální dexamethason 8 mg podaný v době 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Nejnižších hodnot počtu neutrofilů bylo dosaženo průměrně 7 dnů po podání docetaxelu, ale u výrazně předléčených pacientů může být tento interval kratší. U všech pacientů, kterým je podáván docetaxel, je nutné často provádět kontrolu úplného krevního obrazu. Pacienti by měli být opětovně léčeni docetaxelem až poté, co se počty neutrofilů vrátí na hodnotu > 1 500 buněk/mm³ (viz bod 4.2).

V případě závažné neutropenie (< 500 buněk/mm³ po dobu sedmi a více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje snížení dávky v následujících léčebných cyklech nebo použití vhodných symptomatických opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (TCF) se febrilní neutropenie a neutropenická infekce vyskytovaly v menší míře, pokud byl těmto pacientům profylakticky podáván G-CSF. Pacientům léčeným TCF by se měl profylakticky podávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo neutropenické infekce). Pacienty dostávající TCF je nutné důkladně sledovat (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie a/nebo neutropenická infekce vyskytovala v menší míře, pokud byla těmto pacientům podána primární profylaxe G-CSF. Primární profylaxi G-CSF je nutné zvážit u pacientů, kterým je podávána adjuvantní léčba TAC k léčbě karcinomu prsu, a to za účelem snížení rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, prolongované neutropenie nebo neutropenické infekce). Pacienty dostávající TAC je nutné důkladně sledovat (viz bod 4.2 a 4.8).

Reakce z přecitlivělosti

Pacienty je nutné důkladně, zda se u nich neobjeví reakce z přecitlivělosti, především v průběhu první a druhé infuze. Hypersenzitivní reakce se mohou objevit během několika minut po zahájení infuze docetaxelu. Prostředky k léčbě hypotenze a bronchospasmu by tedy měly být k dispozici. Objeví-li se hypersenzitivní reakce s lehčími příznaky, jako jsou zarudnuté nebo lokalizované kožní reakce, není nutné přerušení léčby. Avšak závažné reakce, jako je závažná hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka/erytém, vyžadují okamžité ukončení podávání docetaxelu a zahájení vhodné léčby. Pacientům, u nichž se objevily závažné hypersenzitivní reakce, by neměl být docetaxel opětovně podáván.

Byly pozorovány případy lokalizovaného kožního erytému na končetinách (na dlaních a chodidlech) s edémem a následným olupováním kůže. Byly hlášeny i závažné příznaky, jako je vyrážka s následným olupováním kůže, které vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Je nutné důkladně sledovat pacienty s výraznou retencí tekutin, například ve formě pleurální efuze, perikardiální efuze nebo ascitu.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii, kteří mají hladiny transamináz v séru (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek ULN a současně hladiny alkalické fosfatázy vyšší než 2,5násobek ULN, existuje vyšší riziko výskytu závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a gastrointestinálního krvácení, které může být fatální, febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je doporučená dávka docetaxelu u těchto pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů 75 mg/m² a hodnoty jaterních testů je nutné změřit před začátkem léčby a před každým cyklem (viz bod 4.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu > ULN a/nebo hladinou ALT a AST > 3,5násobek ULN současně s hladinou alkalické fosfatázy > 6násobek ULN nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nesmí s výjimkou striktně odůvodněných případů používat. Při léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluorouracilem byli v pivotní klinické studii vyloučeni pacienti s hladinou ALT a/nebo AST > 1,5násobek ULN současně s hladinou alkalické fosfatázy > 2,5násobek ULN a hladinou bilirubinu > ULN. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nesmí s výjimkou striktně odůvodněných případů používat. V dalších indikacích nejsou dostupné žádné údaje o léčbě pacientů s poruchou funkce jater docetaxelem v kombinaci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nejsou dostupné žádné údaje u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin léčených docetaxelem. Poruchy nervového systému

V případě rozvoje závažné periferní neurotoxicity je nutné snížení dávky (viz bod 4.2). Kardiotoxicita

Srdeční selhání bylo pozorováno u pacientů, kterým byl podáván docetaxel v kombinaci s trastuzumabem, především po chemoterapii zahrnující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Toto selhání může být středně závažné až závažné a byly zaznamenány případy spojené s úmrtím (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří jsou kandidáty na léčbu docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, by měli před zahájením léčby podstoupit vyšetření srdce. Srdeční funkce je nutné dále sledovat během léčby (například každé tři měsíce), aby bylo možné identifikovat pacienty, u kterých by se mohla objevit srdeční dysfunkce. Více podrobností viz souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Další

Muži i ženy musí v průběhu léčby používat účinnou antikoncepci a muži ještě navíc po dobu 6 měsíců po skončení léčby.

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacientů vyskytne komplikovaná neutropenie (prolongovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je třeba zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Příznaky jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem, s neutropenií nebo bez neutropenie mohou být ranými projevy závažné gastrointestinální toxicity a musí být neprodleně vyhodnoceny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání

Během léčby i období následného sledování je nutné u pacientů sledovat příznaky městnavého srdečního selhání.

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) vyžaduje riziko pozdní myelodysplazie nebo myeloidní leukémie následné hematologické sledování.

Pacienti se 4 a více _pozitivními uzlinami

Poměr přínosu a rizik TAC u pacientů se 4 a více pozitivními uzlinami nebyl v průběžné analýze plně definován (viz bod 5.1).

Starší pacienti

Nejsou dostupné žádné údaje o léčbě docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů > 70 let věku.

Ve studii karcinomu prostaty bylo 333 pacientů léčeno docetaxelem každé tři týdny, přičemž 209 pacientů bylo ve věku 65 a více let a 68 pacientů bylo starších 75 let. U pacientů léčených docetaxelem každé tři týdny byl výskyt souvisejícího poškození nehtů o > 10 % vyšší u pacientů ve věku 65 a více let oproti mladším pacientům. Výskyt související horečky, průjmu, anorexie a periferního edému byl o > 10 % vyšší u pacientů ve věku 75 a více let oproti pacientům mladším 65 let.

Mezi 300 pacienty (221 pacientů v části studie fáze III a 79 pacientů v části studie fáze II) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem ve studii karcinomu žaludku bylo 74 pacientů ve věku 65 a více let a 4 pacienti ve věku 75 a více let. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl vyšší u starších pacientů oproti mladším. Výskyt následujících nežádoucích účinků (všech stupňů): letargie, stomatitida, neutropenická infekce byl o > 10 % vyšší u pacientů ve věku 65 a více let oproti mladším pacientům. Starší pacienty léčené TCF je nutné důkladně sledovat.

Tento léčivý přípravek obsahuje malá množství ethanolu (alkoholu), méně než 100 mg na dávku.

Tento léčivý přípravek obsahuje 13 obj. % ethanolu (alkoholu), tj. až 152,1 mg na dávku, což je ekvivalentní k 3 ml piva nebo 1,3 ml vína na dávku.

Toto množství může být škodlivé pro osoby trpící alkoholismem.

Tuto skutečnost je nutné vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

In vitro studie ukázaly, že metabolismus docetaxelu může být pozměněn současným podáváním látek, které indukují či inhibují cytochrom P450-3A nebo jsou jím metabolizovány (a mohou tak enzym kompetitivně inhibovat), jako je například cyklosporin, terfenadin, ketokonazol, erytromycin a troleandomycin. V důsledku toho je nutné postupovat s opatrností při souběžné léčbě pacientů těmito léčivými přípravky, neboť zde existuje potenciál pro výraznou interakci.

Docetaxel se silně váže na bílkoviny (> 95 %). Přestože možná interakce docetaxelu se souběžně podávaným léčivým přípravkem nebyla in vivo oficiálně zkoumána, in vitro interakce s látkami pevně vázanými na bílkoviny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylát, sulfametoxazol a valproát sodný, neměly na vaznost docetaxelu na bílkoviny vliv. Také dexamethason neměl vliv na vaznost docetaxelu na bílkoviny. Docetaxel neměl vliv na vaznost digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu ani cyklofosfamidu nebyla jejich souběžným podáváním ovlivněna. Omezené údaje z jedné nekontrolované studie naznačovaly interakci mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny přibližně o 50 % vyšší než dříve zaznamenané hodnoty u karboplatiny v monoterapii.

Farmakokinetika docetaxelu v přítomnosti prednisonu byla studována u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednisonu je známo, že CYP3A4 indukuje.

Nebyl pozorován žádný statisticky významný vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel je nutné podávat s opatrností u pacientů, kterým jsou současně podávány silné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy, jako je ritonavir, nebo azolová antimykotika, jako je ketokonazol či itrakonazol). Studie lékových interakcí provedená u pacientů dostávajících ketokonazol a docetaxel ukázala, že ketokonazol o polovinu snížil clearanci docetaxelu, pravděpodobně proto, že metabolismus docetaxelu zahrnuje CYP3A4 jako hlavní (jedinou) metabolickou dráhu. Může se objevit snížená snášenlivost docetaxelu, dokonce i při nižších dávkách.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Pacienti mužského i ženského pohlaví musí v průběhu léčby docetaxelem a po dobu až 6 měsíců po jejím skončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Pokud pacientka v průběhu léčby přípravkem Docetaxel Strides otěhotní, musí jí být vysvětleno potenciální riziko pro plod.

Těhotenství

Informace o používání docetaxelu u těhotných žen jsou nedostatečné. Existuje podezření, že docetaxel podávaný v průběhu těhotenství způsobuje vážné vrozené defekty. Studie na zvířatech prokázaly vliv na reprodukci (viz bod 5.3). Přípravek Docetaxel Strides se nesmí během těhotenství používat, s výjimkou případů, kdy klinický stav matky léčbu docetaxelem vyžaduje.

Kojení

Není známo, zda se docetaxel vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům u kojenců je nutné kojení po dobu léčby docetaxelem přerušit.

Fertilita

V neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může mít vliv na mužskou plodnost (viz bod 5.3). Relevance pro člověka není známá.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky možná či pravděpodobně související s podáváním docetaxelu byly hodnoceny u:

•    1312 a 121 pacientů, kterým byl podáván docetaxel v monoterapii v dávce 100 mg/m², respektive 75 mg/m².

•    258 pacientů,    kterým byl    podáván docetaxel v kombinaci s doxorubicinem.

•    406 pacientů,    kterým byl    podáván docetaxel v kombinaci s cisplatinou.

•    92 pacientů, kterým byl podáván docetaxel v kombinaci s trastuzumabem.

•    255 pacientů,    kterým byl    podáván docetaxel v kombinaci s kapecitabinem.

•    332 pacientů,    kterým byl    podáván docetaxel v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

(uvedeny jsou klinicky důležité nežádoucí účinky související s léčbou).

•    1276 pacientů (744 pacientů v TAX 316 a 532 pacientů v GEICAM 9805), kterým byl podáván docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (uvedeny jsou klinicky důležité nežádoucí účinky související s léčbou).

•    300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v části studie fáze III a 79 pacientů v části studie fáze II), kterým byl podáván docetaxel v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (uvedeny jsou klinicky důležité nežádoucí účinky související s léčbou).

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku, kterým byl podáván docetaxel v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem (uvedeny jsou klinicky důležité nežádoucí účinky související s léčbou).

Následující reakce byly popsány s použitím Obecných kritérií toxicity Národního onkologického ústavu (NCI Common Toxicity Criteria), (stupeň 3 = G3; stupeň 3-4 = G3/4; stupeň 4 = G4), terminologie COSTART a terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1000, < 1/100); vzácné (> 1/10000, < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky samostatně podávaného docetaxelu jsou: neutropenie (která byla reverzibilní a nebyla kumulativní, přičemž střední doba do dosažení nejnižších hodnot byla 7 dnů a střední doba trvání závažné neutropenie (< 500 buněk/mm³) byla 7 dnů), anémie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Závažnost nežádoucích účinků docetaxelu se může zvyšovat v případě jeho podávání v kombinaci s jinými chemoterapeutickými látkami.

Pro kombinaci s trastuzumabem jsou uvedeny nežádoucí účinky (všech stupňů) hlášené ve > 10 % případů. Při kombinaci s trastuzumabem byl zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % vs. 31 %) a nežádoucích účinků stupně 4 (34 % vs. 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s kapecitabinem jsou uvedeny nejčastější s léčbou související nežádoucí účinky (> 5 %) hlášené ve studii fáze III u pacientů s karcinomem prsu, u nichž selhala léčba antracykliny (viz souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin).

U docetaxelu jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po zahájení infuze docetaxelu a obvykle byly mírné až středně závažné. Nejčastěji hlášenými příznaky byly zarudnutí, vyrážka s kopřivkou nebo bez kopřivky, tlak na hrudi, bolest zad, dušnost a horečka nebo pocity chladu.

Závažné reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou/erytémem (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému

V případě rozvoje závažné periferní neurotoxicity je nutné snížení dávky (viz bod 4.2 a 4.4). Mírné až středně závažné neurosenzorické příznaky jsou charakterizovány parestézií, dysestézií nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány především slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce, které byly obecně hodnoceny jako mírné až středně závažné. Reakce byly charakterizovány vyrážkou zahrnujících lokalizované erupce především na nohou a rukou (včetně závažného syndromu ruka-noha), ale také na pažích, obličeji či hrudníku, a často ve spojení se svěděním. Erupce se obvykle objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly hlášeny i závažné příznaky, jako je vyrážka s následným olupováním kůže, které ve vzácných případech vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2). Závažné poškození nehtů je charakterizováno hypo- nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě vpichu infuze byly obvykle mírné a zahrnovaly hyperpigmentaci, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo extravazaci a otok žíly. Retence tekutin zahrnuje případy, jako je periferní edém a méně často pleurální efuze, perikardiální efuze, ascites a nárůst tělesné hmotnosti. Periferní edém se obvykle začíná objevovat na dolních končetinách a může přejít do generalizovaného edému s nárůstem tělesné hmotnosti o 3 kg či více. Retence tekutin je co do výskytu a závažnosti kumulativní (viz bod 4.4).

Docetaxel 100 mg/m² v monoterapii

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5,7 %; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7 %)	Infekce související s neutropenií G4 (G3/4: 4,6 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 76,4 %); Anémie (G3/4: 8,9 %); Febrilní neutropenie	Trombocytopenie (G4: 0,2 %)
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 5,3 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 4,1 %); Periferní motorická

	neuropatie (G3/4: 4 %); Dysgeusie (závažná: 0,07 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,7 %)	Srdeční selhání
Cévní poruchy		Hypotenze; Hypertenze; Krvácení
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dušnost (závažná: 2,7 %)
Gastrointestinální poruchy	Stomatitida (G3/4: 5,3 %); Průjem (G3/4: 4 %); Nauzea (G3/4: 4 %); Zvracení (G3/4: 3 %)	Zácpa (závažná: 0,2 %); Bolest břicha (závažná: 1 %); Gastrointestinální krvácení (závažné: 0,3 %)	Ezofagitida (závažná: 0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 5,9 %); Poruchy nehtů (závažné: 2,6 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (závažná: 1,4 %)	Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Retence tekutin (závažná: 6,5 %); Astenie (závažná: 11,2 %); Bolest	Reakce v místě vpichu infuze; Bolest na hrudi nekardiálního původu (závažná: 0,4 %)
Vyšetření		G3/4 Zvýšená hladina bilirubinu v krvi (< 5 %); G3/4 Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi (< 4 %); G3/4 Zvýšená hladina AST (< 3 %); G3/4 Zvýšená hladina ALT (< 2 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií stupně 3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou k dispozici u 35,3 % pacientů, u nichž se objevila neurotoxicita po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii. Příznaky byly spontánně reverzibilní během 3 měsíců.

Poruchy kůže a _podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po skončení studie nebyla reverzibilní. 73 % kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dnů.

Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutné léčbu ukončit, přesahovala 1 000 mg/m² a střední doba reverzibility retence tekutin byla 16,4 týdnů (rozmezí 0 až 42 týdnů). Nástup středně závažné a závažné retence je zpožděný (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m²) u pacientů s premedikací ve srovnání s pacienty bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m²); retence však byla hlášena i u některých pacientů v časném stádiu léčby.

Docetaxel 75 mg/m² v monoterapii

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 54,2 %); Anémie (G3/4: 10,8 %); Trombocytopenie (G4: 1,7 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (nezávažná)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,8 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2,5 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (nezávažné)
Cévní poruchy		Hypotenze
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 3,3 %); Stomatitida (G3/4: 1,7 %); Zvracení (G3/4: 0,8 %); Průjem (G3/4: 1,7 %)	Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 0,8 %)	Poruchy nehtů (závažné: 0,8 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná: 12,4 %); Retence tekutin (závažná: 0,8 %); Bolest
Vyšetření		G3/4 Zvýšená hladina bilirubinu v krvi (< 2 %)

Docetaxel 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 7,8 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 91,7 %); Anémie (G3/4: 9,4 %); Febrilní neutropenie; Trombocytopenie (G4: 0,8 %)
Poruchy imunitního		Hypersenzitivita

systému		(G3/4: 1,2 %)
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 0,4 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4 %)
Srdeční poruchy		Srdeční selhání; Arytmie (nezávažné)
Cévní poruchy			Hypotenze

Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 5 %); Stomatitida (G3/4: 7,8 %); Průjem (G3/4: 6,2 %); Zvracení (G3/4: 5 %); Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Poruchy nehtů (závažné: 0,4 %); Kožní reakce (nezávažné)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná: 8,1 %); Retence tekutin (závažná: 1,2 %); Bolest	Reakce v místě vpichu infuze
Vyšetření		G3/4 Zvýšená hladina bilirubinu v krvi (< 2,5 %); G3/4 Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi (< 2,5 %)	G3/4 Zvýšená hladina AST (< 1 %); G3/4 Zvýšená hladina ALT (< 1 %)

Docetaxel 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5,7 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 51,5 %); Anémie (G3/4: 6,9 %); Trombocytopenie (G4: 0,5 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 2,5 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie

Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 3,7 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,7 %)	Srdeční selhání
Cévní poruchy		Hypotenze (G3/4: 0,7 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 9.6    %); Zvracení (G3/4: 7.6    %); Průjem (G3/4: 6,4 %); Stomatitida (G3/4: 2 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Poruchy nehtů (závažné: 0,7 %); Kožní reakce (G3/4: 0,2 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (závažná: 0,5 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná: 9,9 %); Retence tekutin (závažná: 0,7 %); Horečka (G3/4: 1,2 %)	Reakce v místě vpichu infuze; Bolest
Vyšetření		G3/4 Zvýšená hladina bilirubinu v krvi (2,1 %); G3/4 Zvýšená hladina ALT (1,3 %)	G3/4 Zvýšená hladina AST (0,5 %); G3/4 Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi (0,3 %)

Docetaxel 100 mg/m² v kombinaci s trastuzumabem

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 32 %); Febrilní neutropenie (zahrnuje neutropenii spojenou s horečkou a používáním antibiotik) nebo neutropenická sepse
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie
Psychiatrické poruchy	Nespavost
Poruchy nervového systému	Parestézie; Bolest hlavy;

	Dysgeusie; Hypestézie
Poruchy oka	Zvýšené slzení; Konjunktivitida
Srdeční poruchy		Srdeční selhání
Cévní poruchy	Lymfedém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Epistaxe; Faryngolaryngeální bolest; Nasofaryngitida; Dušnost; Kašel; Rýma
Gastrointestinální poruchy	Nauzea; Průjem; Zvracení; Zácpa; Stomatitida; Dysgeusie; Bolest břicha
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Erytém; Vyrážka; Poruchy nehtů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie; Artralgie; Bolest končetin; Bolest kostí; Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie; Periferní edém; Pyrexie; Únava; Zánět sliznice; Bolest; Onemocnění podobné chřipce; Bolest na hrudi; Pocity chladu	Letargie
Vyšetření	Nárůst tělesné hmotnosti

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2 % pacientů, kterým byl podáván docetaxel s trastuzumabem, oproti 0 % pacientů, kterým byl samostatně podáván docetaxel. V rameni s docetaxelem a trastuzumabem podstoupilo 64 % pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, oproti 55 % v rameni se samostatně podávaným docetaxelem.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla zvýšená u pacientů, kterým byl podáván docetaxel v kombinaci s trastuzumabem, oproti pacientům dostávajícím pouze docetaxel (neutropenie stupně 3/4 u 32 % pacientů vs. 22 % pacientů, s použitím kritérií NCI-CTC. Tento výsledek je pravděpodobně podhodnocen, neboť u samostatně podávaného docetaxelu v dávce 100 mg/m² je známo, že způsobuje neutropenii u 97 % pacientů, přičemž v 76 % případů jde o stupeň 4, vezmou-li se v úvahu nejnižší hodnoty krevního obrazu. Výskyt febrilní neutropenie/neutropenické sepse byl také zvýšený u pacientů léčených docetaxelem společně s přípravkem Herceptin (23 % vs. 17 % u pacientů léčených samotným docetaxelem).

Docetaxel 75 mg/m² v kombinaci s kapecitabinem

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace		Orální kandidóza (G3/4: < 1 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 63 %); Anémie (G3/4: 10 %)	Trombocytopenie (G3/4: 3 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 1 %); Snížená chuť k jídlu	Dehydratace (G3/4: 2 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeusie (G3/4: < 1 %); Parestézie (G3/4: < 1 %)	Závratě; Bolest hlavy (G3/4: < 1 %); Periferní neuropatie
Poruchy oka	Zvýšené slzení

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Faryngolaryngeální bolest (G3/4: 2 %)	Dušnost (G3/4: 1 %); Kašel (G3/4: < 1 %); Epistaxe (G3/4: < 1 %)
Gastrointestinální poruchy	Stomatitida (G3/4: 18 %); Průjem (G3/4: 14 %); Nauzea (G3/4: 6 %); Zvracení (G3/4: 4 %); Zácpa (G3/4: 1 %); Bolest břicha (G3/4: 2 %); Dyspepsie	Bolesti v nadbřišku; Sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Syndrom ruka-noha (G3/4: 24 %); Alopecie (G3/4: 6 %); Poruchy nehtů (G3/4: 2 %)	Dermatitida; Erytematózní vyrážka (G3/4: < 1 %); Změna barvy nehtů; Onycholýza (G3/4: 1 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (G3/4: 2 %); Artralgie (G3/4: 1 %)	Bolest končetin (G3/4: < 1 %); Bolest zad (G3/4: 1 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (G3/4: 3 %); Pyrexie (G3/4: 1 %); Únava/slabost (G3/4: 5 %); Periferní edém (G3/4: 1 %)	Letargie; Bolest
Vyšetření		Pokles tělesné hmotnosti; G3/4 Zvýšená hladina bilirubinu v krvi (9 %)

Docetaxel 75 mg/m² v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 3,3 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 32 %); Anémie (G3/4: 4,9 %)	Trombocytopenie (G3/4: 0,6 %); Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2 %); Dysgeusie (G3/4: 0 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0 %)
Poruchy oka		Zvýšené slzení (G3/4: 0,6 %)
Srdeční poruchy		Snížení funkce levé srdeční komory (G3/4: 0,3 %)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Epistaxe (G3/4: 0 %); Dušnost (G3/4: 0,6 %); Kašel (G3/4: 0 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 2,4 %); Průjem (G3/4: 1,2 %); Stomatitida/Faryngitida (G3/4: 0,9 %); Zvracení (G3/4: 1,2 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Poruchy nehtů (bez závažných)	Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie (G3/4: 0,3 %); Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Celkové poruchy a reakce	Únava (G3/4: 3,9 %);
v místě aplikace	Retence tekutin (závažná: 0,6 %)

Docetaxel 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316) a negativními uzlinami (GEICAM 9805) - souhrnné údaje

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 2,4 %); Neutropenická infekce (G3/4: 2,7 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie (G3/4: 3 %); Neutropenie (G3/4: 59,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 1,6 %); Febrilní neutropenie (G3/4: NA)
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 1,5 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeusie (G3/4: 0,6 %); Periferní senzorická neuropatie (G3/4: < 0,1 %)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0 %)	Synkopa (G3/4: 0 %); Neurotoxicita (G3/4: 0 %); Ospalost (G3/4: 0 %)
Poruchy oka	Konjunktivitida (G3/4: < 0,1 %)	Zvýšené slzení (G3/4: < 0,1 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,2 %)
Cévní poruchy	Návaly horka (G3/4: 0,5 %)	Hypotenze (G3/4: 0 %); Flebitida (G3/4: 0 %)	Lymfedém (G3/4: 0 %)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Kašel (G3/4: 0 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 5.0    %); Stomatitida (G3/4: 6.0    %); Zvracení (G3/4: 4,2 %); Průjem (G3/4: 3,4 %); Zácpa (G3/4: 0,5 %)	Bolest břicha (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: < 0,1 %); Poruchy kůže (G3/4: 0,6 %); __ Poruchy nehtů (G3/4: 0,4 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (G3/4: 0,7 %); Artralgie (G3/4: 0,2 %)
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Amenorea (G3/4: NA)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (G3/4: 10,0 %); Pyrexie (G3/4: NA); Periferní edém (G3/4: 0,2 %)
Vyšetření		Nárůst tělesné hmotnosti (G3/4: 0 %); Pokles tělesné hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala v průběhu následného sledování u 12 z 83 pacientů s periferní senzorickou neuropatií na konci chemoterapie.

Srdeční poruchy

Městnavé srdeční selhání bylo hlášeno u 18 z 1276 pacientů během období následného sledování. Ve studii s pozitivními uzlinami (TAX 316) zemřel v každém léčebném rameni jeden pacient z důvodu srdečního selhání.

Poruchy kůže a _podkožní tkáně

Alopecie přetrvávala v průběhu následného sledování u 25 ze 736 pacientů s alopecií na konci chemoterapie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Amenorea přetrvávala v průběhu následného sledování u 140 z 251 pacientů s amenoreou na konci chemoterapie.

Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace

Periferní edém přetrvával v průběhu následného sledování u 18 ze 112 pacientů s periferním edémem na konci chemoterapie ve studii TAX 316, zatímco lymfedém přetrvával v průběhu následného sledování u 4 z 5 pacientů s lymfedémem na konci chemoterapie ve studii GEICAM 9805.

Akutní leukémie /Myelodysplastický syndrom

Při střední době následného sledování 77 měsíců se akutní leukémie vyskytla u 1 z 532 (0,2 %) pacientů, kterým byl podáván docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid ve studii GEICAM 9805. Nebyly hlášeny žádné případy u pacientů, kterým byl podáván fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid. V žádné z léčebných skupin nebyl u žádného pacienta diagnostikován myelodysplastický syndrom. Níže uvedená tabulka ukazuje, že výskyt neutropenie stupně 4, febrilní neutropenie a neutropenické infekce se snížil u pacientů, kterým byla podána primární profylaxe G-CSF poté, co se stala v rameni TAC studie GEICAM povinnou.

Neutropenické komplikace u pacientů léčených TAC s nebo bez primární profylaxe G-CSF (GEICAM

9805)

	Bez primární profylaxe G-CSF (n = 111) n (%)	S primární profylaxí G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropenie (stupeň 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilní neutropenie	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenická infekce	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekce (stupeň 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Docetaxel 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem v léčbě adenokarcinomu žaludku

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie (G3/4: 20,9 %); Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 8,8 %); Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 1,7 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 11,7 %)
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 8,7 %)	Závratě (G3/4: 2,3 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3 %)
Poruchy oka		Zvýšené slzení (G3/4: 0 %)
Poruchy ucha a labyrintu		Poruchy sluchu (G3/4: 0 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 1,0 %)
Gastrointestinální poruchy	Průjem (G3/4: 19,7 %); Nauzea (G3/4: 16 %); Stomatitida (G3/4: 23,7 %);	Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha (G3/4: 1,0 %); Ezofagitida/dysfagie/odynofagie (G3/4: 0,7 %)

	Zvracení (G3/4: 14,3 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 4,0 %)	Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7 %); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7 %); Exfoliace kůže (G3/4: 0 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie (G3/4: 19,0 %); Horečka (G3/4: 2,3 %); Retence tekutin (závažná/život ohrožující: 1 %)

Poruchy krve a lymfatického systému

Febrilní neutropenie a neutropenická infekce se vyskytly u 17,2 %, respektive 13,5 % pacientů, bez ohledu na použití G-CSF. G-CSF byl použit k sekundární profylaxi u 19,3 % pacientů (10,7 % cyklů). Febrilní neutropenie a neutropenická infekce se vyskytly u 12,1 %, respektive 3,4 % pacientů, kterým byla podávána profylaxe G-CSF, a u 15,6 %, respektive 12,9 % pacientů bez profylaxe G-CSF (viz bod 4.2).

Docetaxel 75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou a 5-fluorouracilem v léčbě karcinomu hlavy a krku • Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 6,3 %); Neutropenická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a p°lypy)		Nádorová bolest (G3/4: 0,6 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 76,3 %); Anémie (G3/4: 9,2 %); Trombocytopenie (G3/4: 5,2 %)	Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (nezávažné)

Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 0,6 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeusie/Parosmie; Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,6 %)	Závratě
Poruchy oka		Zvýšené slzení; Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu		Poruchy sluchu
Srdeční poruchy		Ischémie myokardu (G3/4: 1,7 %)	Arytmie (G3/4: 0,6 %)
Cévní poruchy		Žilní poruchy (G3/4: 0,6 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 0,6 %); Stomatitida (G3/4: 4,0 %); Průjem (G3/4: 2,9 %); Zvracení (G3/4: 0,6 %)	Zácpa; Ezofagitida/dysfagie/ odynofagie (G3/4: 0,6 %); Bolest břicha; Dyspepsie; Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,6 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 10,9 %)	Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Exfoliace kůže (G3/4: 0,6 %)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,6 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie (G3/4: 3,4 %); Pyrexie (G3/4: 0,6 %); Retence tekutin; Edém
Vyšetření		Nárůst tělesné hmotnosti

• Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

MedDRA třídy orgánových systémů	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 3,6 %)	Neutropenická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a p°lypy)		Nádorová bolest (G3/4: 1,2 %)

Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 83,5 %); Anémie (G3/4: 12,4 %); Trombocytopenie (G3/4: 4,0 %); Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému			Přecitlivělost
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 12,0 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeusie/Parosmie (G3/4: 0,4 %); Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2 %)	Závratě (G3/4: 2,0 %); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4 %)
Poruchy oka		Zvýšené slzení	Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy sluchu (G3/4: 1,2 %)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 2,0 %)	Ischémie myokardu
Cévní poruchy			Žilní poruchy
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 13,9 %); Stomatitida (G3/4: 20,7 %); Zvracení (G3/4: 8,4 %); Průjem (G3/4: 6,8 %); Ezofagitida/dysfagie/ odynofagie (G3/4: 12,0 %); Zácpa (G3/4: 0,4 %)	Dyspepsie (G3/4: 0,8 %); Bolest břicha (G3/4: 1,2 %); Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,4 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 4,0%); Svědivá vyrážka	Suchá kůže; Olupování kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,4 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie (G3/4: 4,0 %); Pyrexie (G3/4: 3,6 %); Retence tekutin (G3/4: 1,2 %); Edém (G3/4: 1,2 %)
Vyšetření	Pokles tělesné hmotnosti		Nárůst tělesné hmotnosti

Zkušenosti z poregistračního období

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

V souvislosti s docetaxelem podávaným v kombinaci s jinými chemoterapeutickými látkami a/nebo radioterapií byly hlášeny velmi vzácné případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a jiné hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulámí koagulace (DIC), často ve spojení se sepsí nebo selháním více orgánů.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, který byl v některých případech fatální.

Poruchy nervového systému

Při podávání docetaxelu byly pozorovány vzácné případy křečí nebo přechodné ztráty vědomí. Tyto reakce se někdy objevují i během infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světel, skotomy), obvykle se objevujících v průběhu infuze léčivého přípravku a ve spojení s hypersenzitivními reakcemi. Tyto příznaky byly po ukončení infuze reverzibilní. Vzácně byly hlášeny případy slzení s konjunktivitidou nebo bez konjunktivitidy a také případy obstrukce slzných kanálků, vedoucí k nadměrnému slzení.

Poruchy ucha a labyrintu

Byly hlášeny vzácné případy ototoxicity, poruch sluchu a/nebo ztráty sluchu.

Srdeční _ poruchy

Byly hlášeny vzácné případy infarktu myokardu.

Cévní poruchy

Vzácně byly hlášeny žilní tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byl hlášen syndrom akutního respiračního distresu, intersticiální pneumonie a plicní fibróza. U pacientů současně léčených radioterapií byly hlášeny vzácné případy radiační pneumonie.

Gastrointestinální poruchy

Byly hlášeny vzácné výskyty dehydratace v důsledku gastrointestinálních reakcí, gastrointestinální perforace, ischemické kolitidy, kolitidy a neutropenické enterokolitidy. Byly hlášeny vzácné případy obstrukce ileu a střevní obstrukce.

Poruchy jater a žlučových cest

Byly hlášeny velmi vzácné případy hepatitidy, které byly v některých případech fatální, především u pacientů s již existující poruchou funkce jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem hlášeny případy kožního lupus erythematosus a bulózních erupcí, jako je multiformní erytém, Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza.

V některých případech mohly k vývoji těchto účinků přispět další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, které obvykle předcházel periferní lymfedém.

Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácně byly hlášeny kožní reakce na ozáření (radiační recall). Retenci tekutin nedoprovázely akutní epizody oligurie nebo hypotenze. Vzácně byla hlášena dehydratace a plicní edém.

4.9 Předávkování

Bylo zaznamenáno několik případů předávkování. Pro případ předávkování docetaxelem neexistuje žádné známé antidotum. V případě předávkování je nutné pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a důkladně sledovat jeho vitální funkce. V případě předávkování lze očekávat zhoršení nežádoucích účinků. Primární komplikace, které lze při předávkování očekávat, zahrnují útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicitu a mukozitidu. U pacienta je nutné co nejdříve po zjištění předávkování zahájit léčbu G-CSF. Podle potřeby je nutné nasadit i jinou vhodnou symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, ATC kód: L01CD 02 Předklinické údaje

Docetaxel je cytostatikum, jehož účinek spočívá v podpoře polymerizace tubulinu do stabilních mikrotubulů a inhibici jejich depolymerizace, což vede k výraznému poklesu množství volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemá vliv na počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel v podmínkách in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce. V klonovacích testech bylo zjištěno, že docetaxel je v podmínkách in vitro cytotoxický vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným řadám a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých intracelulárních koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Dále bylo zjištěno, že docetaxel aktivně působí na některé, avšak ne všechny, buněčné řady produkující nadměrné množství p-glykoproteinu, který je kódovaný genem multilékové rezistence. In vivo je docetaxel nezávislý na schématu dávkování a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným nádorům.

Klinické údaje

Karcinom prsu

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba Pacienti s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrické, otevřené, randomizované studie podporují použití docetaxelu k adjuvantní léčbě pacientů s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a hodnotou KPS (stav výkonnosti podle Karnofského) > 80 %, ve věku od 18 do 70 let. Po stratifikaci podle počtu pozitivních lymfatických uzlin (1-3, 4+), bylo 1491 pacientů randomizováno do skupin, ve kterých byl podáván buď docetaxel v dávce 75 mg/m² podávaný 1 hodinu po podání doxorubicinu v dávce 50 mg/m² a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m² (rameno TAC), nebo doxorubicin v dávce 50 mg/m² následovaný fluorouracilem v dávce 500 mg/m² a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m² (rameno FAC). Oba režimy byly podávány jednou za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván ve formě jednohodinové infuze, zatímco všechny ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenózní bolus v den 1. G-CSF byl podán jako sekundární profylaxe pacientům s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo neutropenická infekce). Pacientům v rameni TAC byla podána antibiotická profylaxe v podobě ciprofloxacinu v dávce 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dnů se začátkem v den 5 každého cyklu. V obou ramenech po skončení posledního cyklu chemoterapie byl nemocným s pozitivními estrogenními a/nebo progesteronovými receptory podáván tamoxifen v dávce 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla předepsána podle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69 % pacientů v rameni TAC a 72 % pacientů v rameni FAC.

Byla provedena průběžná analýza se střední dobou následného sledování 55 měsíců. V rameni TAC byla prokázána výrazně delší doba přežití bez příznaků onemocnění než v rameni FAC. Výskyt relapsů během 5 let byl nižší u pacientů z ramene TAC ve srovnání s pacienty z ramene FAC (25 %, respektive 32 %), což znamená absolutní snížení rizika o 7 % (p = 0,001). Celkové přežití po 5 letech bylo taktéž výrazně vyšší u ramene TAC oproti rameni FAC (87 %, respektive 81 %), což znamená absolutní snížení rizika úmrtí o 6 % (p = 0,008).

Byla provedena analýza podskupin pacientů v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

		Přežití bez příznaků onemocnění			Celkové přežití
Podskupina	Počet	Poměr	95% interval	p =	Poměr	95% interval	p =
pacientů	pacientů	rizika*	spolehlivosti		rizika*	spolehlivosti
Počet pozitivních uzlin Celkem	745	0,72	0,59-0,88	0,001	0,70	0,53-0,91	0,008
1-3	467	0,61	0,46-0,82	0,0009	0,45	0,29-0,70	0,0002
4+	278	0,83	0,63-1,08	0,17	0,94	0,66-1,33	0,72

* poměr rizika menší než 1 udává, že TAC je spojen s delším přežitím bez příznaku onemocnění i celkovým přežitím ve srovnání s FAC

Ve stádiu průběžné analýzy nebyl přínosný vliv TAC prokázán u pacientů se 4 a více pozitivními uzlinami (37 % populace). Zdá se, že účinek je méně výrazný než u pacientů s 1-3 pozitivními uzlinami. Ve stádiu analýzy nebyl poměr přínosu/rizik u pacientů se 4 a více pozitivními uzlinami plně stanoven.

Pacienti s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří mohou podstoupit chemoterapii (GEICAM 9805)

Údaje z multicentrické, otevřené, randomizované studie podporují použití docetaxelu k adjuvantní léčbě pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří mohou podstoupit chemoterapii. 1060 pacientů bylo randomizováno do skupin, ve kterých byl podáván buď docetaxel v dávce 75 mg/m² podávaný 1 hodinu po podání doxorubicinu v dávce 50 mg/m² a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m² (539 pacientů v rameni TAC), nebo doxorubicin v dávce 50 mg/m² následovaný fluorouracilem v dávce 500 mg/m² a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m² (521 pacientů v rameni FAC), jako adjuvantní léčba operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami u pacientů s vysokým rizikem recidivy podle St. Gallenských kritérií z roku 1998 (velikost nádoru > 2 cm a/nebo negativní ER a PR a/nebo vysoký histologický/jaderný stupeň (stupeň 2 až 3) a/nebo věk < 35 let). Oba režimy byly podávány jednou za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel byl podáván ve formě jednohodinové infuze, zatímco všechny ostatní léčivé přípravky byly podány intravenózně v den 1 každé tři týdny. Primární profylaxe G-CSF byla v rameni TAC nastavena jako povinná po randomizaci 230 pacientů. Výskyt neutropenie stupně 4, febrilní neutropenie a neutropenické infekce se snížil u pacientů, kterým byla podána primární profylaxe G-CSF (viz bod 4.8). V obou ramenech po skončení posledního cyklu chemoterapie byl nemocným s nádory ER+ a/nebo PgR+ podáván tamoxifen v dávce 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 57,3 % pacientů v rameni TAC a 51,2 % pacientů v rameni FAC.

Střední doba následného sledování byla 77 měsíců. V rameni TAC byla prokázána výrazně delší doba přežití bez příznaků onemocnění než v rameni FAC. Pacienti v rameni TAC vykázali 32% snížení rizika recidivy ve srovnání s pacienty v rameni FAC (poměr rizika = 0,68, 95% interval spolehlivosti (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové přežití bylo také delší v rameni TAC, přičemž pacienti z této skupiny vykázali 24% snížení rizika úmrtí ve srovnání s ramenem FAC (poměr rizika = 0,76, 95% interval spolehlivosti (0,46-1,26, p = 0,29). Distribuce celkového přežití se však mezi těmito 2 skupinami výrazně nelišila.

Byla provedena analýza podskupin pacientů v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů (viz tabulka níže):

Analýzy podskupin - adjuvantní léčba ve studii u pacientů s karcinomem prsu s negativními uzlinami (analýza podle léčebného záměru, ITT)

Podskupina pacientů	Počet pacientů ve skupině TAC	Přežití bez příznaků onemocnění
		Poměr rizika1	95% interval spolehlivosti
Celkem	539	0,68	0,49-0,93
Věková kategorie 1 < 50 let	260	0,67	0,43-1,05
> 50 let	279	0,67	0,43-1,05
Věková kategorie 2 < 35 let	42	0,31	0,11-0,89
> 35 let	497	0,73	0,52-1,01
Stav hormonálních receptorů Negativní	195	0,7	0,45-1,1
Pozitivní	344	0,62	0,4-0,97
Velikost nádoru < 2 cm	285	0,69	0,43-1,1
> 2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Histologický stupeň Stupeň 1 (zahrnuje stupeň „nehodnoceno“)	64	0,79	0,24-2,6
Stupeň 2	216	0,77	0,46-1,3
Stupeň 3	259	0,59	0,39-0,9
Stav menopauzy Pre-menopauzální	285	0,64	0,40-1
Post-menopauzální	254	0,72	0,47-1,12

*poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 udává, že TAC je spojen s delším přežitím bez příznaku onemocnění ve srovnání s FAC

Byly provedeny exploratorní analýzy přežití bez příznaku onemocnění u pacientů, kteří splňují St. Gallenská kritéria pro chemoterapii z roku 2009 (ITT populace), jejich výsledky jsou uvedeny níže.

	TAC	FAC	Poměr rizika (TAC/FAC)
Podskupiny	(n = 539)	(n =521)	(95% interval spolehlivosti)	Hodnota p
Vyhovuje relativní indikaci pro chemoterapiia
Ne	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 - 1,459)	0,4593

Ano

48/325 (14,8 %)

69/294 (23,5 %)

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti ER = receptor pro estrogen PR = receptor pro progesteron

^a ER/PR negativní nebo stupeň 3 nebo velikost nádoru > 5 cm

Odhadovaný poměr rizika byl stanoven pomocí Coxova modelu proporcionálního rizika s léčebnou skupinou jako faktorem.

Docetaxel v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III zahrnující celkem 326 pacientů po selhání alkylačních látek a 392 pacientů po selhání antracyklinů při léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl podáván v doporučené dávce a v režimu 100 mg/m² každé 3 týdny.

U pacientů po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m² každé 3 týdny). Aniž by byla ovlivněna doba celkového přežití (15 měsíců u docetaxelu vs. 14 měsíců u doxorubicinu, p = 0,38) nebo doba do progrese (27 týdnů u docetaxelu vs. 23 týdnů u doxorubicinu, p = 0,54), docetaxel zvýšil procento léčebné odpovědi (52 % vs. 37 %, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů vs. 23 týdnů, p = 0,007). Tři pacienti léčení docetaxelem (2 %) ukončili léčbu z důvodu retence tekutin, zatímco 15 pacientů léčených doxorubicinem (9 %) léčbu ukončilo kvůli kardiotoxicitě (tři případy fatálního městnavého srdečního selhání).

U pacientů po selhání antracyklinů byl docetaxel srovnáván s kombinací mitomycinu C a vinblastinu (12 mg/m² každých 6 týdnů a 6 mg/m² každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento léčebné odpovědi (33 % vs. 12 %, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese (19 týdnů vs. 11 týdnů, p = 0,0004) a prodloužil dobu celkového přežití (11 měsíců vs. 9 měsíců, p = 0,01).

Během těchto dvou studií fáze III bezpečnostní profil docetaxelu odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích fáze II (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem porovnání docetaxelu v monoterapii a paklitaxelu při léčbě pokročilého karcinomu prsu u pacientů, jejichž předchozí léčba zahrnovala antracyklin. Celkem bylo 449 pacientů randomizováno do skupin, ve kterých byl podáván buď docetaxel v monoterapii v dávce 100 mg/m² ve formě jednohodinové infuze, nebo paklitaxel v dávce 175 mg/m² ve formě tříhodinové infuze. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny. Aniž by byl ovlivněn primární cílový ukazatel, celková léčebná odpověď (32 % vs. 25 %, p = 0,10), docetaxel prodloužil střední dobu do progrese (24,6 týdnů vs. 15,6 týdnů; p < 0,01) a střední dobu přežití (15,3 měsíců vs. 12,7 měsíců; p = 0,03). Více nežádoucích účinků stupně 3/4 bylo pozorováno u docetaxelu v monoterapii (55,4 %) ve srovnání s paklitaxelem (23,0 %).

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena jedna velká randomizovaná studie fáze III, zahrnující 429 dosud neléčených pacientů s metastazujícím onemocněním, porovnávající doxorubicin (50 mg/m²) v kombinaci s docetaxelem (75 mg/m²) (rameno AT) proti doxorubicinu (60 mg/m²) v kombinaci s cyklofosfamidem (600 mg/m²) (rameno AC). Oba režimy byly podávány v den 1 každé 3 týdny. ¹

a 31,9 týdnů (95% interval spolehlivosti: 27,4 - 36,0) v rameni AC.

• Celková léčebná odpověď byla výrazně vyšší v rameni AT ve srovnání s ramenem AC, p = 0,009.

Celková léčebná odpověď byla 59,3 % (95% interval spolehlivosti: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5 % (95% interval spolehlivosti: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V této studii rameno AT vykázalo vyšší výskyt závažné neutropenie (90 % vs. 68,6 %), febrilní neutropenie (33,3 % vs. 10 %), infekce (8 % vs. 2,4 %), průjmu (7,5 % vs. 1,4 %), astenie (8,5 % vs. 2,4 %) a bolesti (2,8 % vs. 0 %) ve srovnání s ramenem AC. Na druhou stranu rameno AC vykázalo vyšší výskyt závažné anémie (15,8 % vs. 8,5 %) než rameno AT, a také vyšší výskyt závažné kardiotoxicity: městnavé srdeční selhání (3,8 % vs. 2,8 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory o > 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absolutní pokles ejekční frakce levé srdeční komory o > 30 % (6,2 % vs. 1,1 %). K úmrtí v důsledku toxicity došlo u 1 pacienta v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 pacientů v rameni AC (1 v důsledku septického šoku a 3 kvůli městnavému srdečnímu selhání). V obou ramenech byla kvalita života měřená dotazníkem EORTC srovnatelná a stabilní v průběhu léčby i následného sledování.

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl studován při léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u nichž nádor vykazuje overexpresi HER2 a kteří dříve nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění. Bylo randomizováno 186 pacientů, kteří dostávali docetaxel (100 mg/m²) s trastuzumabem nebo bez něj; 60 % pacientů dostávalo předchozí adjuvantní chemoterapii založenou na antracyklinech. Docetaxel s trastuzumabem byl u pacientů účinný bez ohledu na to, zda dostávali předchozí adjuvantní léčbu antracykliny nebo nikoliv. Hlavní testovací metodou používanou k určení pozitivity HER2 v této pivotní studii byla imunohistochemie (IHC). Malá část pacientů byla testována fluorescenční in-situ hybridizací (FISH). V této studii mělo 87 % pacientů nádor IHC 3+ a 95 % pacientů nádor IHC 3+ a/nebo FISH pozitivní. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Parametr	Docetaxel s trastuzumabem1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Léčebná odpověď	61 %	34 %
(95% interval spolehlivosti)	(50-71)	(25-45)
Střední doba trvání odpovědi (v měsících)	11,4	5,1
(95% interval spolehlivosti)	(9,2-15,0)	(4,4-6,2)
Střední doba do progrese (TTP) (v měsících)	10,6	5,7
(95% interval spolehlivosti)	(7,6-12,9)	(5,0-6,5)
Střední doba přežití (v měsících)	30,52	22,12
(95% interval spolehlivosti)	(26,8-ne)	(17,6-28,9)

TTP = doba do progrese (time to progression); „ne“ znamená, že hodnota nemohla být stanovena nebo nebyla dosud dosažena.

¹    Analýza celého souboru (analýza podle léčebného záměru, ITT)

²    Odhadovaná střední doba přežití

Docetaxel v kombinaci s kapecitabinem

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují použití docetaxelu v kombinaci s kapecitabinem k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu poté, co u nich selhala cytotoxická chemoterapeutická léčba, včetně léčby založené na antracyklinech. V této studii bylo 255 pacientů randomizováno k léčbě docetaxelem (75 mg/m² ve formě jednohodinové intravenózní infuze každé 3 týdny) a kapecitabinem (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovanou týdenní přestávkou). 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m² ve formě jednohodinové intravenózní infuze každé 3 týdny). Doba přežití byla delší u ramene s kombinací docetaxelu s kapecitabinem (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dnů (docetaxel + kapecitabin) vs. 352 dnů (docetaxel v monoterapii). Celkové objektivní hodnoty léčebné odpovědi u celé randomizované populace (hodnocení zkoušejícím) byly 41,6 % (docetaxel + kapecitabin) vs. 29,7 % (docetaxel v monoterapii); p = 0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší u ramene s kombinací docetaxelu s kapecitabinem (p < 0,0001). Střední doba do progrese onemocnění byla 186 dnů (docetaxel + kapecitabin) vs. 128 dnů (docetaxel v monoterapii).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

Ve studii fáze III u dříve léčených pacientů byla doba do progrese (12,3 týdnů vs. 7 týdnů) a doba celkového přežití výrazně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² než u nejlepší podpůrné léčby (BSC, Best Supportive Care). Hodnota jednoletého přežití byla taktéž výrazně delší u docetaxelu (40 %) než u BSC (16 %). U pacientů léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m² byla nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), nemorfinových analgetik (p < 0,01), jiných medikací souvisejících s onemocněním (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01) než u BSC. Celková léčebná odpověď byla 6,8 % u hodnotitelných pacientů a střední doba trvání odpovědi byla 26,1 týdne.

Docetaxel v kombinaci s platinou u pacientů dříve neléčených chemoterapií

Do studie fáze III bylo zařazeno 1218 pacientů s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic ve stádiu IIIB nebo IV, s hodnotou KPS (stav výkonnosti podle Karnofského) 70 % nebo vyšší, a u kterých nebylo toto onemocnění dříve léčeno chemoterapií. Tito pacienti byli randomizováni buď do skupiny s léčbou docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m² podávaným ve formě jednohodinové infuze a bezprostředně následovaným cisplatinou (Cis) v dávce 75 mg/m² po dobu 30-60 minut každé 3 týdny, nebo do skupiny s léčbou docetaxelem v dávce 75 mg/m² podávaným ve formě jednohodinové infuze v kombinaci s karboplatinou (hodnota plochy pod křivkou, AUC 6 mg/ml.min) podávanou po dobu 30-60 minut každé 3 týdny, nebo do skupiny s vinorelbinem (V) v dávce 25 mg/m² podávaným po dobu 6-10 minut v den 1, 8, 15, 22 a následovaným cisplatinou v dávce 100 mg/m² podávanou v den 1 cyklů opakujících se každé 4 týdny.

Údaje o přežití, střední době do progrese a léčebné odpovědi u dvou ramen této studie jsou uvedeny v následující tabulce:

	TCis n = 408	VCis n = 404	Statistická analýza
Celkové přežití (primární cílový ukazatel): Střední doba přežití (v měsících)	11,3	10,1	Poměr rizika: 1,122
Jednoleté přežití (v %)	46	41	[97,2% interval spolehlivosti: 0,937;
Dvouleté přežití	21	14	1,342]* Léčebný rozdíl: 5,4 %
(v %)			[95% interval spolehlivosti: -1,1; 12,0] Léčebný rozdíl: 6,2 % [95% interval

			spolehlivosti: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese (v týdnech):	22,0	23,0	Poměr rizika: 1,032 [95% interval spolehlivosti: 0,876; 1,216]
Celková léčebná odpověď (v %):	31,6	24,5	Léčebný rozdíl: 7,1 % [95% interval spolehlivosti: 0,7; 13,5]

•    Korekce pro vícečetné porovnávání a úprava s ohledem na stratifikační faktory (stádium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založeno na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změnu bolesti, celkové hodnocení kvality života dotazníkem EuroQoL-5D, stupnici příznaků karcinomu plic (LCSS, Lung Cancer Symptom Scale) a změny ve stavu výkonnosti podle Karnofského. Výsledky u těchto cílových ukazatelů podporovaly výsledky u primárních cílových ukazatelů.

V případě kombinace docetaxel/karboplatina nebylo možné prokázat ani ekvivalentní, ani minimálně stejnou účinnost ve srovnání s referenční léčebnou kombinací VCis.

Karcinom _ prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty, který neodpovídá na hormonální léčbu, byla hodnocena v randomizované multicentrické studii fáze III. Celkem 1006 pacientů se stavem výkonnosti dle Karnofského (KPS) > 60 % bylo randomizováno do následujících léčebných skupin:

•    Docetaxel 75 mg/m² každé 3 týdny v 10 cyklech.

•    Docetaxel 30 mg/m² podávaný jednou týdně po dobu prvních 5 týdnů v šestitýdenním cyklu,

5 cyklů

•    Mitoxantron 12 mg/m² každé 3 týdny v 10 cyklech.

Všechny 3 režimy byly podávány v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem podávaným kontinuálně v dávce 5 mg dvakrát denně.

Pacienti, kterým byl podáván docetaxel každé tři týdny, vykázali výrazně delší celkové přežití než pacienti léčení mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované u skupiny s docetaxelem podávaným jednou týdně nebylo ve srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem statisticky významné. Cílové ukazatele účinnosti u ramen s docetaxelem ve srovnání s kontrolním ramenem jsou shrnuty v tabulce níže:

Cílový ukazatel	Docetaxel každé 3 týdny	Docetaxel každý týden	Mitoxantron každé 3 týdny
Počet pacientů	335	334	337
Střední doba přežití (v měsících)	18,9	17,4	16,5
95% interval spolehlivosti	(17,0-21,2)	(15,7-19,0)	(14,4-18,6)
Poměr rizika	0,761	0,912	--
95% interval spolehlivosti	(0,619-0,936)	(0,747-1,113)	--

Hodnota pf*	0,0094	0,3624	--
Počet pacientů Léčebná odpověď PSA** (v %) 95% interval spolehlivosti Hodnota p*	291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9-53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4-37,3)
Počet pacientů Léčebná odpověď bolesti (v %) 95% interval spolehlivosti Hodnota p*	153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5-28,9)
Počet pacientů Léčebná odpověď nádoru (v %) 95% interval spolehlivosti Hodnota p*	141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134 8 2 (4,2-14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0-12,1)

fStratifikovaný log-rank test *Práh statistické významnosti = 0,0175 **PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že docetaxel podávaný každý týden vykazoval mírně lepší bezpečnostní profil než docetaxel podávaný každé 3 týdny, je možné, že pro některé pacienty může být podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi jednotlivými léčebnými skupinami pozorovány žádné statistické rozdíly.

Adenokarcinom žaludku

Byla provedena multicentrická, otevřená, randomizovaná studie ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu při léčbě pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení, u kterých nebylo metastatické onemocnění dříve léčeno chemoterapií. Celkem 445 pacientů se stavem výkonnosti podle Karnofského (KPS) > 70 % bylo léčeno buď docetaxelem (T) (75 mg/m² v den 1) v kombinaci s cisplatinou (C) (75 mg/m² v den 1) a 5-fluorouracilem (F) (750 mg/m² denně po dobu 5 dnů), nebo cisplatinou (100 mg/m² v den 1) a 5-fluorouracilem (1000 mg/m² denně po dobu 5 dnů). Délka léčebného cyklu byla 3 týdny u ramene TCF a 4 týdny u ramene CF. Střední počet cyklů na 1 pacienta byl 6 (rozmezí 1-16) u ramene TCF a 4 (rozmezí 1-12) u ramene CF. Primárním cílovým ukazatelem byla doba do progrese. Snížení rizika progrese bylo 32,1 % a bylo spojeno s výrazně delší dobou do progrese (p = 0,0004) ve prospěch ramene TCF. Celkové přežití bylo také výrazně delší (p = 0,0201) u ramene TCF, přičemž došlo ke snížení rizika úmrtnosti o 22,7 %. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Cílový ukazatel	TCF	CF
	n = 221	n = 224
Střední doba do progrese
(TTP) (v měsících)	5,6	3,7
(95% interval spolehlivosti)	(4,86-5,91)	(3,45-4,47)
Poměr rizika	1,4	173
(95% interval spolehlivosti)	(1,189-1,825)
*Hodnota p	0,0004
Střední doba přežití
(v měsících)	9,2	8,6
(95% interval spolehlivosti)	(8,38-10,58)	(7,16-9,46)
Dvouletý odhad (v %)	18,4	8,8
Poměr rizika	1,293

(95% interval spolehlivosti)	(1,041-1,606)
*Hodnota p	0,0201
Celková léčebná odpověď
(CR+PR) (v %)	36,7	25,4
Hodnota p	0,0106
Progresivní onemocnění
jako nejlepší celková	16,7	25,9
odpověď (v %)

*Nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy vždy vyznívaly ve prospěch ramene TCF ve srovnání s ramenem CF.

Analýza aktualizace doby přežití provedená se střední dobou následného sledování 41,6 měsíců již nevykazovala statisticky významný rozdíl, ačkoli výsledky stále vyznívaly ve prospěch režimu TCF a ukázaly, že přínos TCF oproti CF je jasně zřetelný mezi 18. a 30. měsícem následného sledování.

Celková kvalita života a výsledky klinických přínosů soustavně ukazovaly zlepšení ve prospěch ramene TCF. Pacienti léčení TCF vykazovali delší dobu do 5% definitivního zhoršení celkového zdravotního stavu podle dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a delší dobu do definitivního zhoršení stavu výkonnosti dle Karnofského (p = 0,0088) než pacienti léčení CF.

Karcinom hlavy a krku

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku byla hodnocena v multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (TAX 323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku a stavem výkonnosti dle WHO (Světové zdravotnické organizace) 0 nebo 1 randomizováno do dvou léčebných ramen. Pacientům v rameni s docetaxelem byl podáván docetaxel (T) 75 mg/m² následovaný cisplatinou (P) v dávce 75 mg/m² následovanou 5-fluorouracilem (F) v dávce 750 mg/m² denně ve formě kontinuální infuze po dobu 5 dnů.

Tento režim byl podáván každé tři týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2 cyklech zaznamenána alespoň minimální odpověď (> 25% zmenšení dvojrozměrně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s minimálním intervalem 4 týdnů a maximálním intervalem 7 týdnů, pacienti, jejichž onemocnění nevykazovalo progresi, podstoupili radioterapii (RT) podle směrnic příslušné instituce, a to po dobu 7 týdnů (TPF/RT). Pacientům ve srovnávacím rameni byla podávána cisplatina (P) v dávce 100 mg/m² následovaná 5-fluorouracilem (F) v dávce 1000 mg/m² denně po dobu 5 dnů. Tento režim byl podáván každé tři týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2 cyklech zaznamenána alespoň minimální odpověď (> 25% zmenšení dvojrozměrně měřené velikosti nádoru).

Po skončení chemoterapie, s minimálním intervalem 4 týdnů a maximálním intervalem 7 týdnů, pacienti, jejichž onemocnění nevykazovalo progresi, podstoupili radioterapii (RT) podle směrnic příslušné instituce, a to po dobu 7 týdnů (PF/RT).

Lokoregionální léčba ozařováním byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy - 2,0 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 až 70 Gy), nebo v akcelerovaném / hyperfrakcionovaném režimu radiační terapie (dvakrát denně, s minimálním interfrakčním intervalem 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionovaný režim dávka 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii a před nebo po radioterapii. Pacientům v rameni TPF byla podána antibiotická profylaxe v podobě ciprofloxacinu v dávce 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dnů se začátkem v den 5 každého cyklu.

Primární cílový ukazatel v této studii, přežití bez progrese, byl výrazně delší u ramene TPF než u ramene PF, p = 0,0042 (medián přežití bez progrese: 11,4 vs. 8,3 měsíce), přičemž celková střední doba sledování byla 33,7 měsíce. Medián celkového přežití byl také výrazně delší u ramene TPF oproti ramenu PF (medián celkového přežití: 18,6 vs. 14,5 měsíce), přičemž došlo ke snížení rizika úmrtnosti o 28 %, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (analýza podle léčebného záměru. ITT)

Cílový ukazatel	Docetaxel + Cis + 5-FU	Cis + 5-FU
	n = 177	n = 181
Střední doba přežití bez
progrese (v měsících)	11,4	8,3
(95% interval spolehlivosti)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Upravený poměr rizika	0,70
(95% interval spolehlivosti)	(0,55-0,89)
*Hodnota p	0,0042
Střední doba přežití
(v měsících)	18,6	14,5
(95% interval spolehlivosti)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Poměr rizika	0,72
(95% interval spolehlivosti)	(0,56-0,93)
**Hodnota p	0,0128
Nejlepší celková odpověď na
chemoterapii (v %)	67,8	53,6
(95% interval spolehlivosti)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
***Hodnota p	0,006
Nejlepší celková odpověď na
léčbu ve studii [chemoterapie
+/- radioterapie] (v %)	72,3	58,6
(95% interval spolehlivosti)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
***Hodnota p	0,006
Střední doba trvání odpovědi	n = 128	n = 106
na chemoterapii ± radioterapii
(v měsících)	15,7	11,7
(95% interval spolehlivosti)	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)
Poměr rizika	0,72
(95% interval spolehlivosti)	(0,52-0,99)
**Hodnota p	0,0457

Poměr rizika menší než 1 znamená hodnoty ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU *Coxův model (úprava pro lokalizaci primárního nádoru. klinická stádia T a N a stav výkonnosti dle WHO (Světové zdravotnické organizace))

**Log-rank test ***Chí-kvadrát test

Parametry kvality života

Pacienti léčení TPF zaznamenali výrazně menší zhoršení svého Celkového zdravotního skóre v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0.01. s použitím stupnice EORTC QLQ-C30).

Parametry klinického přínosu

Stupnice pro hodnocení stavu výkonnosti. s podstupnicemi pro karcinom hlavy a krku. navržené pro měření srozumitelnosti řeči. schopnosti jíst na veřejnosti a normálního stavu stravy. vyzněly výrazně ve prospěch ramene TPF v porovnání s ramenem PF. Střední doba do prvního zhoršení stavu výkonnosti dle WHO byla výrazně delší u ramene TPF než u ramene PF. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin. což svědčí o adekvátním zvládnutí bolesti.

• Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku byla hodnocena v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze III (TAX 324). V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku a stavem výkonnosti dle WHO (Světové zdravotnické organizace) 0 nebo 1 randomizováno do dvou ramen. Studijní populaci tvořili pacienti s technicky neresekovatelným nádorem, pacienti s malou pravděpodobností vyléčení chirurgickým zákrokem a pacienti, u nichž byl záměr zachovat orgán. Hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně zaměřeno na cílové ukazatele přežití a úspěšnost v zachování orgánu nebyla hlavním cílem. Pacientům v rameni s docetaxelem byl podáván docetaxel (T) v dávce 75 mg/m² intravenózní infuzí v den 1, následovaný cisplatinou (P) v dávce 100 mg/m² podávanou formou 30minutové až tříhodinové intravenózní infuze, po které následovala kontinuální intravenózní infuze 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m²/den od dne 1 do dne 4. Cykly se opakovaly každé 3 týdny, a to celkem třikrát. Všichni pacienti bez progrese onemocnění byli léčeni chemoradioterapií (CRT) dle protokolu (TPF/CRT). Pacientům ve srovnávacím rameni byla podávána cisplatina (P) v dávce 100 mg/m² formou 30minutové až tříhodinové intravenózní infuze v den 1, po které následovala kontinuální intravenózní infuze 5-fluorouracilu (F) v dávce 1000 mg/m²/den od dne 1 do dne 5. Cykly se opakovaly každé 3 týdny, a to celkem třikrát. Všichni pacienti bez progrese onemocnění byli léčeni chemoradioterapií (CRT) dle protokolu (PF/CRT). Pacienti v obou léčebných ramenech dostávali chemoradioterapii po dobu 7 týdnů po indukční chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdnů a maximálně 8 týdnů od zahájení posledního cyklu (den 22 až den 56 posledního cyklu). Během radioterapie byla podávána karboplatina (plocha pod křivkou - AUC 1,5) formou jednohodinové intravenózní infuze jednou týdně v maximálně 7 dávkách. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu po dobu 7 týdnů, v celkové dávce 70-72 Gy). Chirurgický zákrok v místě onemocnění a/nebo krku bylo možné zvážit kdykoliv po dokončení chemoradioterapie. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika.

Primární cílový ukazatel účinnosti v této studii, celkové přežití (OS), byl výrazně delší (log-rank test, p = 0,0058) u režimu s docetaxelem než u ramene PF (medián celkového přežití: 70,6 vs. 30,1 měsíců), s 30% snížením rizika úmrtnosti v porovnání s PF (poměr rizika = 0,70, 95% interval spolehlivosti = 0,54-0,90), přičemž celkový medián doby následného sledování byl 41,9 měsíců. Sekundární cílový ukazatel, přežití bez progrese, vykázal 29% snížení rizika progrese nebo úmrtí a 22měsíční prodloužení mediánu přežití bez progrese (35,5 měsíců u TPF a 13,1 u PF). Tyto hodnoty byly také statisticky významné; poměr rizika = 0,71; 95% interval spolehlivosti = 0,56-0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (analýza podle léčebného záměru, ITT)

Cílový ukazatel	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255	Cis + 5-FU n = 246
Střední doba celkového přežití
(v měsících)	70,6	30,1
(95% interval spolehlivosti)	(49,0-NA)	(20,9-51,5)
Poměr rizika:	0,70
(95% interval spolehlivosti)	(0,54-0,90)
*Hodnota p	0,0058
Medián PFS (v měsících)	35,5	13,1
(95% interval spolehlivosti)	(19,3-NA)	(10,6-20,2)
Poměr rizika:	0,71
(95% interval spolehlivosti)	(0,56-0,90)
**Hodnota p	0,004
Nejlepší celková odpověď (CR
+ PR) na chemoterapii (v %)	71,8	64,2
(95% interval spolehlivosti)	(65,8-77,2)	(57,9-70,2)
***Hodnota p	0,070

Nejlepší celková odpověď (CR
+ PR) na léčbu ve studii
[chemoterapie +/-
chemoradioterapie] (v %)	76,5	71,5
(95% interval spolehlivosti)	(70,8-81,5)	(65,5-77,1)
***Hodnota p	0,209

Poměr rizika menší než 1 znamená hodnoty ve prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU *nepřizpůsobený log-rank test

**nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený k mnohonásobnému porovnávání **Chí-kvadrát test, nepřizpůsobený k mnohonásobnému porovnávání NA - nevztahuje se

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku, s výjimkou typu II a III méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích fáze I u pacientů se zhoubným nádorem po podání dávky 20-115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasem fází a, P a y v délce 4 minuty, 36 minut, respektive 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je zčásti způsobena relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu. Po podání dávky 100 mg/m² ve formě jednohodinové infuze bylo dosaženo střední hodnoty maximální plazmatické hladiny 3,7 pg/ml s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.pg/ml. Střední hodnoty celkové tělesné clearance a distribučního objemu v ustáleném stavu byly 21 l/h/m², respektive 113 l. Rozptyl celkové tělesné clearance mezi jedinci byl přibližně 50 %. Docetaxel se z více než 95 % váže na plazmatické bílkoviny.

U tří pacientů se zhoubným nádorem byla provedena studie docetaxelu značeného uhlíkem ¹⁴C. Docetaxel se během sedmi dnů po oxidativním metabolismu terciální butylesterové skupiny zprostředkovaném cytochromem P450 vylučoval močí i stolicí, přičemž vylučování močí a stolicí představovalo přibližně 6 %, respektive 75 % podané radioaktivity. Přibližně 80 % radioaktivity zjištěné ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin ve formě jednoho hlavního neaktivního metabolitu a tří méně významných neaktivních metabolitů a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů.

Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily hodnotám stanoveným ve studiích fáze I. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem ani pohlavím pacienta. U malého počtu pacientů (n = 23), u nichž klinické chemické hodnoty naznačovaly mírnou až středně závažnou poruchu funkce jater (ALT, AST > 1,5násobek ULN a současně alkalická fosfatáza > 2,5násobek ULN), se celková clearance snížila v průměru o 27 % (viz bod 4.2). Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s mírnou až středně závažnou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou dostupné žádné údaje.

Při použití v kombinaci docetaxel neovlivňuje clearanci doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu ani cyklofosfamidu nebyla jejich souběžným podáváním ovlivněna.

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a naopak nevykázala žádný vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC), ani žádný vliv docetaxelu na

farmakokinetiku relevantního metabolitu kapecitabinu 5’-DFUR.

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla podobná clearanci pozorované při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podávané krátce po infuzi docetaxelu je podobný profilu pozorovanému u cisplatiny podávané samostatně.

Kombinované podávání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluorouracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo žádný vliv na farmakokinetiku jednotlivých léčivých přípravků.

Vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu podávaného se standardní premedikací dexamethasonem byl studován u 42 pacientů. Nebyl pozorován žádný vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v in vitro mikronukleárním testu a testu aberace chromozomů u buněk CHO-K1, a v in vivo mikronukleárním testu u myší. Neindukoval však mutagenitu v Amesově testu ani ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Docetaxel způsobuje embryotoxicitu a fetotoxicitu u králíků a potkanů a je spojován se sníženou plodností u potkanů. Relevance pro člověka není známa.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Injekční lahvička s koncentrátem: polysorbát 80 kyselina citronová

Injekční lahvička s rozpouštědlem: ethanol

voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

•    2 roky.

•    Roztok premixu: Roztok premixu obsahuje 10 mg docetaxelu v 1 ml a má být použit okamžitě po přípravě. Nicméně, chemická a fyzikální stabilita roztoku premixu byla prokázána na dobu 8 hodin při uchovávání při teplotě 2-8°C a při pokojové teplotě (do 25°C).

•    Infuzní roztok: Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku po naředění byla prokázána na dobu 4 hodin při teplotě 2-8°C a 4 hodin při pokojové teplotě (do 25°C).

•    Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměla přesáhnout 24 hodin při 2-8°C, pokud naředění neproběhlo za

kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Tato doba by však nikdy neměla přesáhnout dobu, po kterou byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po naředění.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C nebo do 2°C.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz doba použitelnosti.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Jedno balení v podobě krabičky obsahuje:

•    jednu jednodávkovou injekční lahvičku koncentrátu a

•    j ednu j ednodávkovou inj ekční lahvičku rozpouštědla.

K dispozici jsou dvě velikosti balení:

•    krabička obsahující injekční lahvičku s 20 mg/0,5 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku a injekční lahvičku s 1,8 ml rozpouštědla.

•    krabička obsahující injekční lahvičku s 80 mg/2 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku a injekční lahvičku se 7,1 ml rozpouštědla.

Krabička obsahující injekční lahvičku s 20 mg/0,5 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku a injekční lahvičku s 1,8 ml rozpouštědla

Injekční lahvička koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku představuje 5ml injekční lahvičku z čirého skla typu I s hliníkovým uzávěrem s fialovým odtrhávacím víčkem.

Tato injekční lahvička obsahuje 0,5 ml roztoku docetaxelu v polysorbátu 80 o koncentraci 40 mg/ml (plnicí objem: 26,8 mg/0,67 ml). Tento objem byl stanoven během vývoje přípravku, aby se vykompenzovaly ztráty tekutiny při přípravě premixu, které jsou způsobeny zpěněním roztoku, adhezí ke stěnám injekční lahvičky a „mrtvým objemem“. Toto přeplnění zajišťuje, že po naředění celým obsahem přiloženého rozpouštědla je minimální extrahovatelný objem premixu obsahující 10 mg/ml docetaxelu 2 ml, což odpovídá 20 mg na injekční lahvičku.

Injekční lahvička s rozpouštědlem představuje 5ml injekční lahvičku z čirého skla typu I s hliníkovým uzávěrem se zeleným odtrhávacím víčkem.

Injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 1,8 ml 13% (hm.) roztoku ethanolu ve vodě na injekci (plnicí objem: 2,0 ml). Přidání celého obsahu injekční lahvičky s rozpouštědlem k obsahu injekční lahvičky s koncentrátem pro přípravu infuzního roztoku zajišťuje premix s koncentrací 10 mg/ml docetaxelu.

Krabička obsahující injekční lahvičku s 80 mg/2 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku a injekční lahvičku se 7,1 ml rozpouštědla

Injekční lahvička koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku představuje 10ml injekční lahvičku z čirého skla typu I s hliníkovým uzávěrem s fialovým odtrhávacím víčkem.

Tato injekční lahvička obsahuje 2 ml roztoku docetaxelu v polysorbátu 80 o koncentraci 40 mg/ml (plnicí objem: 96 mg/2,4 ml). Tento objem byl stanoven během vývoje přípravku, aby se vykompenzovaly ztráty tekutiny při přípravě premixu, které jsou způsobeny zpěněním roztoku, adhezí ke stěnám injekční lahvičky a „mrtvým objemem“. Toto přeplnění zajišťuje, že po naředění celým obsahem přiloženého rozpouštědla je minimální extrahovatelný objem premixu obsahující 10 mg/ml docetaxelu 8 ml, což odpovídá 80 mg na injekční lahvičku.

Injekční lahvička s rozpouštědlem představuje 10ml injekční lahvičku z čirého skla typu I s hliníkovým uzávěrem se zeleným odtrhávacím víčkem.

Injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 7,1 ml 13% (hm.) roztoku ethanolu ve vodě na injekci (plnicí objem: 7,5 ml). Přidání celého obsahu injekční lahvičky s rozpouštědlem k obsahu injekční lahvičky s koncentrátem pro přípravu infuzního roztoku zajišťuje premix s koncentrací 10 mg/ml docetaxelu.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Docetaxel je antineoplastická látka a stejně jako u jiných potenciálně toxických sloučenin je nutné při zacházení s roztoky docetaxelu a jejich přípravě postupovat s opatrností. Doporučuje se používat rukavice.

Pokud dojde ke kontaktu mezi koncentrátem docetaxelu, premixem nebo infuzním roztokem a pokožkou, postižené místo neprodleně a důkladně omyjte mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu mezi koncentrátem docetaxelu, premixem nebo infuzním roztokem a sliznicí, postižené místo neprodleně a důkladně omyjte vodou.

Příprava k intravenóznímu podání

a)    Přípravapremixu docetaxelu (10 mg docetaxelu/ml)

Pokud j sou injekční lahvičky uchovávány v chladničce, nechejte požadovaný počet krabiček s přípravkem Docetaxel Strides 40 mg/ml koncentrát a rozpouštědlo pro přípravu infuzního roztoku stát při pokojové teplotě (do 25°C) po dobu 5 minut.

Pomocí injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte celý obsah injekční lahvičky za částečného naklonění injekční lahvičky.

Celý obsah injekční stříkačky vstříkněte do příslušné injekční lahvičky s koncentrátem Docetaxel Strides.

Injekční stříkačku s jehlou vytáhněte a obsah injekční lahvičky ručně promíchejte jejím opakovaným převracením po dobu nejméně 45 sekund. Neprotřepávejte.

Nechejte injekční lahvičku s premixem stát při pokojové teplotě (do 25°C) po dobu 5 minut a poté zkontrolujte, zda je roztok homogenní a čirý (zpěnění je i po 5 minutách normální vzhledem k přítomnosti polysorbátu 80 ve složení).

Premix obsahuje 10 mg/ml docetaxelu a je nutné jej použít ihned po přípravě. Nicméně, chemická a fyzikální stabilita premixu byla prokázána po dobu 8 hodin při uchovávání buď při teplotě 2-8°C, nebo při pokojové teplotě (do 25°C).

b)    Příprava infuzního roztoku

K přípravě požadované dávky pro pacienta může být nutná více než jedna injekční lahvička premixu.

V závislosti na požadované dávce pro pacienta vyjádřené v mg asepticky natáhněte pomocí kalibrované

injekční stříkačky odpovídající objem premixu obsahujícího 10 mg/ml docetaxelu z příslušného počtu injekčních lahviček s premixem. Například dávka 140 mg docetaxelu by vyžadovala 14 ml premixu docetaxelu.

Vstříkněte požadovaný objem premixu do 250ml infuzního vaku nebo láhve obsahující buď 5%

(50 mg/ml) roztok glukózy nebo 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného.

Je-li požadována vyšší dávka než 200 mg docetaxelu, použijte infuzní nádobu větší velikosti, aby nebyla koncentrace docetaxelu vyšší než 0,74 mg/ml.

Ručně promíchejte obsah infuzního vaku nebo láhve otáčivým pohybem. Infuzní roztok docetaxelu se musí použít do 4 hodin a musí být asepticky podáván infuzí po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě (do 25°C) a normálních světelných podmínkách.

Jako u všech parenterálních přípravků je nutné před použitím premix i infuzní roztok docetaxelu vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny musí být zlikvidovány.

Pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/359/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.5.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

26.11.2014

41

1

Doba do progrese byla výrazně delší u ramene AT ve srovnání s ramenem AC, p = 0,0138.

Medián doby do progrese byl 37,3 týdnů (95% interval spolehlivosti: 33,4 - 42,1) v rameni AT