Sp.zn. sukls168932/2014 a k sp.zn. sukls220805/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Docetaxel Actavis 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 20 mg/ml

Jedna 1ml jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 20 mg Jedna 4ml jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 80 mg Jedna 7ml jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 140 mg Jedna 8ml jednodávková injekční lahvička obsahuje docetaxelum 160 mg

Pomocná látka se známým účinkem: bezvodý ethanol 400 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Koncentrát je čirý, světle žlutý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom prsu

Docetaxel Actavis v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem je indikován k adjuvantní léčbě nemocných s:

•    operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami

•    operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami

U pacientů s operabilním kacinomem prsu s negativními uzlinami je adjuvantní léčba omezena na pacienty, kteří jsou schopni chemoterapie podle mezinárodně uznávaných kritérií pro primární léčbu časného karcinomu prsu (viz bod 5.1).

Docetaxel Actavis v kombinaci s doxorubicinem je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří nebyli pro toto onemocnění dosud léčení cytotoxickou léčbou.

Docetaxel Actavis v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí cytotoxické léčby. Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin nebo alkylační látku.

Docetaxel Actavis v kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu, u něhož je prokázána nadměrná exprese HER2 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění.

Nemalobuněčný karcinom plic

Docetaxel Actavis je indikován k léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání předchozí chemoterapie.

Docetaxel Actavis v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě nemocných s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, kteří dosud proto toto onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom prostaty

Docetaxel Actavis v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prostaty, neodpovídajícím na hormonální léčbu.

Adenokarcinom žaludku

Docetaxel Actavis v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem je indikován k léčbě nemocných s metastatickým adenokarcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud pro metastatické onemocnění nebyli léčeni chemoterapií.

Karcinom hlavy a krku

Docetaxel Actavis je v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem indikován k indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití docetaxelu má být omezeno pro jednotky specializované na podání cytotoxické chemoterapie. Docetaxel se má podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa (viz bod 6.6).

Doporučená dávka

Při léčbě karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu žaludku a hlavy a krku je možno užít, pokud není kontraindikována, premedikaci sestávající z perorálního kortikosteroidu, jako například dexametazon 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů počínaje jeden den před podáním docetaxelu (viz bod 4.4). Za účelem zmírnění hematologické toxicity může být profylakticky podán G-CSF.

U karcinomu prostaty je při současném podávání prednisonu nebo prednisolonu doporučena premedikace perorálním dexametazonem 8 mg 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.4).

Docetaxel se podává v hodinové infuzi jednou za 3 týdny.

Karcinom prsu

V adjuvantní léčbě karcinomu prsu s pozitivními uzlinami a negativními uzlinami je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² podaného v hodinové infuzi po doxorubicinu 50 mg/m² a cyklofosfamidu 500 mg/m² 1x za 3 týdny, celkem 6 cyklů (režim TAC) (viz též Úprava dávky v průběhu léčby).

K léčbě nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m² v monoterapii. Při léčbě v první linii se docetaxel v dávce 75 mg/m² podává v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m²).

V    kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka docetaxelu 100 mg/m² 1x za 3 týdny, trastuzumab se podává 1x týdně. V klíčové studii byla úvodní infuze docetaxelu podána následující den po první dávce trastuzumabu. Následující dávky docetaxelu byly podány bezprostředně po ukončení infuze trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena. Dávka a podání trastuzumabu - viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab.

V    kombinaci s capecitabinem je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² každé tři týdny, capecitabin se podává v dávce 1250 mg/m² dvakrát denně (do 30 minut po jídle) po dobu 2 týdnů, po nichž následuje týdenní přestávka. Pro výpočet dávky capecitabinu podle plochy povrchu těla odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku capecitabin.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pro pacienty léčené pro nemalobuněčný karcinom plic bez předchozí chemoterapie se doporučuje docetaxel v dávce 75 mg/m², po němž bezprostředně následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m² po dobu 30 - 60 minut. K léčbě po selhání předchozí chemoterapie obsahující platinu je doporučena dávka docetaxelu 75 mg/m² v monoterapii.

Karcinom prostaty

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m². Prednison nebo prednisolon v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně se podává nepřetržitě (viz bod 5.1).

Adenokarcinom žaludku

Doporučená dávka docetaxelu je 75 mg/m² ve formě hodinové infuze, po níž následuje podání cisplatiny v dávce 75 mg/m² ve formě 1 - 3 hodiny trvající infuze (obě pouze 1. den). Dále pak 5-fluoruracil 750 mg/m² za den podávaný formou 24hodinové kontinuální infuze po dobu 5 dní, počínaje koncem infuze cisplatiny.

Léčba se opakuje každé tři týdny. Pacienti musí být před podáním cisplatiny premedikováni antiemetiky a náležitě hydratováni. Ke snížení rizika hematologické toxicity, se má profylakticky použít G-CSF (viz také Úprava dávky v průběhu léčby).

Karcinom hlavy a krku

Pacienti musí být premedikováni antiemetiky a řádně hydratováni (před a po podání cisplatiny). Pro snížení rizika hematologické toxicity se může profylakticky použít G-CSF. Všichni pacienti léčení docetaxelem ve studiích TAX 323 a TAX 324 dostali profylakticky antibiotika.

-    Indukční chemoterapie, následovaná radioterapií (TAX 323)

Pro indukční léčbu inoperabilního lokálně pokročilého dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (SCCHN) je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² v hodinové infuze, po níž následuje více než hodinu trvající infuze cisplatiny v dávce 75 mg/m² první den léčby a poté kontinuální infuze 5-fluoruracilu v dávce 750 mg/m² za den po dobu pěti dní. Tento režim se podává každé 3 týdny ve 4 cyklech. Po skončení chemoterapie by pacienti měli podstoupit radioterapii.

-    Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Pro indukční léčbu pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN), (s technicky neresekovatelným nádorem, s nízkou pravděpodobností vyléčení operací a s cílem zachovat orgán), je doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² jako hodinová intravenózní infuze 1. den, po níž následuje 30-minutová až 3 hodinová infuze cisplatiny v dávce 100 mg/m² a poté kontinuální infuze 5-fluoruracilu v dávce 1000 mg/m²/den, 1. až 4. den. Tento režim se podává každé 3 týdny po 3 cykly. Po chemoterapii by pacienti měli podstoupit chemoradioterapii.

Pro úpravu dávek cisplatiny a 5-fluoruracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

Úprava dávky v průběhu léčby

Obecně

Docetaxel lze podávat jen při počtu neutrofilů > 1500 buněk/mm³. U pacientů, u kterých došlo k febrilní neutropenii, k poklesu počtu neutrofilů < 500 buněk/mm³ po dobu delší než jeden týden, k závažným nebo rozsáhlým kožním reakcím nebo závažné periferní neuropatii během léčby docetaxelem, se dávkování docetaxelu sníží ze 100 mg/m² na 75 mg/m² nebo ze 75 mg/m² na 60 mg/m². Pokud i po snížení dávky na 60 mg/m² se u pacienta objeví stejné reakce, léčba se má ukončit.

Adjuvantní léčba karcinomu prsu

Primární profylaxe G-CSF se má posoudit u pacientů léčených pro karcinom prsu adjuvantní terapií docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC). Pacientům s febrilní neutropenií, případně neutropenickými infekcemi je nutné ve všech dalších cyklech snížit dávku docetaxelu na 60 mg/m² (viz body 4.4 a 4.8). U nemocných se stomatitidou 3. nebo 4. stupně se dávka docetaxelu sníží na 60 mg/m².

V    kombinaci s cisplatinou

U nemocných léčených počáteční dávkou docetaxelu75 mg/m² v kombinaci s cisplatinou, jejichž nejnižší hodnota počtu trombocytů v předcházejícím cyklu chemoterapie byla < 25 000 buněk/mm³, nebo u pacientů s výskytem febrilní neutropenie, nebo u pacientů se závažnou nehematologickou toxicitou, se doporučuje snížení dávky docetaxelu v následujících cyklech na 65 mg/m².

Pro úpravu dávek cisplatiny odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s capecitabinem

•    Pro úpravu dávek capecitabinu odkazujeme Na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

•    Pokud se u nemocného poprvé objeví toxicita 2. stupně, která přetrvává v době podání další série docetaxelu a capecitabinu, je nutno odložit podání dávky do ústupu projevů na 0. - 1. stupeň a poté pokračovat 100% původní dávky.

•    Pokud se u pacienta podruhé objeví toxicita 2. stupně nebo poprvé toxicita 3. stupně kdykoliv během léčebného cyklu, je nutno následující cyklus odložit do ústupu projevů na 0. - 1. stupeň a poté pokračovat sníženou dávkou docetaxelu 55 mg/m².

•    V případě každého dalšího projevu toxicity nebo při jakékoli toxicitě 4. stupně se podávání docetaxelu ukončí.

Pro úpravy dávky trastuzumabu se odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem

Pokud dojde navzdory použití G-CSF k epizodě febrilní neutropenie, protrahované neutropenie nebo infekce na základě neutropenie, sníží se dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m². Pokud dojde i poté k epizodám komplikované neutropenie, sníží se dávka docetaxelu z 60 na 45 mg/m². V případě trombocytopenie 4. stupně se sníží dávka docetaxelu ze 75 na 60 mg/m². Pacienti nesmějí být léčeni následujícími cykly docetaxelu, dokud se počet neutrofilů nevrátí na hodnotu > 1 500 buněk/mm³ a destiček na hodnotu > 100 000 buněk/mm³. Při přetrvávání projevů této toxicity se léčba ukončí (viz bod 4.4).

Doporučené úpravy dávky při toxicitách u pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (5-FU):

Toxicita	Úprava dávkování
Průjem 3. stupně	První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%. Druhá epizoda: snížit poté dávku docetaxelu o 20%.
Průjem 4. stupně	První epizoda: snížit dávku docetaxelu a 5-FU o 20%. Druhá epizoda: vysadit léčbu.
Stomatitida či mucositida 3. stupně	První epizoda: snížit dávku 5-FU o 20%. Druhá epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech.

	Třetí epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.
Stomatitida či mucositida 4. stupně	První epizoda: ukončit léčbu pouze 5-FU ve všech dalších cyklech. Druhá epizoda: snížit dávku docetaxelu o 20%.

Pro úpravy dávky cisplatiny a 5-fluoruracilu odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku.

V    klíčových studiích u pacientů se SCCHN, u kterých se vyskytla komplikovaná neutropenie (včetně protrahované neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), bylo doporučeno ve všech následujících cyklech používat G-CSF k profylaktickému pokrytí (např. 6. - 15. den).

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater

Na základě farmakokinetických údajů s léčbou docetaxelem dávkou 100 mg/m² v monoterapii, je u pacientů se zvýšenou hladinou transaminázy (ALT a/nebo AST) na více než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a současného zvýšení hladiny alkalické fosfatázy na více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m² (viz bod 4.4 a 5.2). U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo hladinou ALT a AST vyšší než 3,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň s hladinou alkalické fosfatázy vyšší než 6násobek horní hranice normálních hodnot nelze doporučit ani snížení dávky a docetaxel, mimo přísně odůvodněné případy, nelze podávat.

V    klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud není to přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s poruchou funkce jater léčených docetaxelem v kombinaci k dispozici žádná data.

Tento léčivý přípravek obsahuje 400 mg etanolu na 1 ml koncentrátu. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu u vysoce rizikových pacientů, např. s onemocněním jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Docetaxel Actavis u nasofaryngeálního karcinomu u dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let nebyla stanovena.

Použití přípravku Docetaxel Actavis v pediatrické populaci v indikacích karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prostaty, karcinom žaludku a karcinom hlavy a krku, vyjma méně diferencovaného nasofaryngeálního karcinomu II. a III. typu není opodstatněné.

Starší pacienti

Na základě analýzy farmakokinetiky u této skupiny pacientů nejsou pro podávání u starších osob žádné zvláštní pokyny. Při užití kombinace s capecitabinem se u nemocných ve věku 60 let a starších doporučuje snížení úvodní dávky capecitabinu na 75% (viz Souhrn údajů o přípravku capecitabin).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s výchozím počtem neutrofilů < 1 500 buněk/mm³.

Docetaxel se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater, protože zde nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).

V    platnosti jsou kontraindikace ostatních léčivých přípravků, pokud se podávají v kombinaci s docetaxelem.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U nemocných s karcinomem prsu a nemalobuněčným karcinomem plic může premedikace perorálně podaným kortikosteroidem, jako je dexametazon v dávce 16 mg denně (to je 8 mg dvakrát denně) po dobu 3 dnů s počátkem 1 den před podáním docetaxelu, pokud není kontraindikována, snížit výskyt a závažnost retence tělesných tekutin a závažnost hypersenzitivních reakcí. U nemocných s karcinomem prostaty se premedikuje dexametazonem 8 mg perorálně 12 hodin, 3 hodiny a 1 hodinu před infuzí docetaxelu (viz bod 4.2).

Hematologie

Nejčastějším nežádoucím účinkem docetaxelu je neutropenie. Medián největšího poklesu počtu neutrofilů je 7 dní po podání docetaxelu, tento interval však může být kratší u pacientů s předchozí intenzivní chemoterapií. U pacientů, kterým je podáván docetaxel, se má provádět časté monitorování kompletního krevního obrazu. Pacientům se má docetaxel podávat znovu až po vzestupu počtu neutrofilů na > 1500 buněk/mm³ (viz bod 4.2).

V případě těžké neutropenie (< 500 buněk/mm³ po dobu sedmi nebo více dnů) v průběhu léčby docetaxelem se doporučuje v dalších cyklech snížit dávku nebo použít příslušná symptomatická opatření (viz bod 4.2).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (TCF) se febrilní neutropenie a infekce na základě neutropenie vyskytovaly v menší míře, pokud tito pacienti dostávali profylakticky G-CSF. Pacienti léčení TCF mají profylakticky dostávat G-CSF, aby se snížilo riziko komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahované neutropenie a infekce na základě neutropenie). Pacienti léčeni TCF mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) se febrilní neutropenie, případně neutropenické infekce vyskytlyméně často než u pacientů léčených primární profylaxí G-CSF. Primární profylaxe G-CSF se má zvážit u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu TAC pro karcinom prsu ke zmírnění rizika komplikované neutropenie (febrilní neutropenie, protrahovaná neutropenie, nebo neutropenická infekce). Pacienty léčené TAC je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 4.8).

Hypersenzitivní reakce

Pacienty je třeba pozorně sledovat, zda u nich zejména v průběhu první a druhé infuze nedochází k hypersenzitivním reakcím. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout v průběhu několika málo minut po zahájení infuze docetaxelu. Je proto třeba, aby byly k dispozici prostředky pro léčbu hypotenze a bronchospasmu. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci s lehčími projevy, jako je zarudnutí nebo lokalizovaná kožní reakce, není to důvodem k přerušení léčby. Těžké reakce, jako je těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, však vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem a zahájení odpovídající léčby. Pacientům, u kterých se vyvinula závažná hypersenzitivní reakce, se nemá docetaxel znovu podávat.

Kožní reakce

Byl popsán lokalizovaný kožní erytém na končetinách (dlaně a chodidla) spolu s edémem s následnou deskvamací. Byly pozorovány závažné symptomy, jako je vyrážka s následnou deskvamací, po kterých bylo nutné přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Pacienty s těžkou retencí tekutin ve formě pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu je nutno pečlivě sledovat.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy syndromu akutní dechové tísně, intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byla hlášena radiační pneumonitida.

V    případě nového výskytu nebo zhoršení plicních příznaků má být pacient pečlivě monitorován, neodkladně vyšetřen a léčen odpovídajícím způsobem. Doporučuje se přerušit léčbu docetaxelem, dokud není stanovena diagnóza. Včasné zahájení podpůrné léčby může zlepšit stav onemocnění. Přínos opětovného zahájení léčby musí být důkladně zvážen.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů léčených docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii, kteří mají hodnoty sérových transamináz (ALT a/nebo AST) vyšší než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot a zároveň hladinu alkalické fosfatázy více než 2,5násobek horní hranice normálních hodnot, existuje vyšší riziko rozvoje závažných nežádoucích účinků, jako jsou toxická úmrtí včetně sepse a krvácení ze zažívacího traktu, které může být fatální; dále febrilní neutropenie, infekce, trombocytopenie, stomatitida a astenie. Proto je u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních testů (JT) doporučená dávka docetaxelu 75 mg/m². Hodnoty JT se mají stanovit jak před zahájením terapie, tak před každým dalším cyklem (viz bod 4.2).

U pacientů s hladinou sérového bilirubinu vyšší než horní hranice normálních hodnot a/nebo s hodnotami ALT a AST 3,5krát vyššími než horní hranice normálních hodnot se současnými hodnotami alkalické fosfatázy 6násobně vyššími než horní hranice normálních hodnot nelze již doporučit ani snížení dávky a docetaxel mimo přísně odůvodněné případy nelze podávat.

V    klíčové klinické studii hodnotící léčbu pacientů s adenokarcinomem žaludku kombinací s cisplatinou a 5-fluoruracilem byli z léčby vyřazeni pacienti s hodnotami ALT a/nebo AST > 1,5 x horní hranice normálních hodnot a zároveň s alkalickou fosfatázou > 2,5 x horní hranice normálních hodnot a bilirubinem > 1 x horní hranice normálních hodnot. U těchto pacientů nelze doporučit žádné snížení dávky a docetaxel se nemá používat, pokud to není přísně indikováno. Pro další indikace nejsou u pacientů s poruchou funkce jater, léčených docetaxelem v kombinaci, k dispozici žádná data.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Nejsou k dispozici žádné údaje o nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin léčených docetaxelem.

Nervový systém

Rozvoj závažné periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). Jelikož Docetaxel Actavis obsahuje etanol (400 mg etanolu na 1 ml koncentrátu), je třeba dávat pozor na možné účinky na centrální nervový systém a na další možné účinky.

Kardiotoxicita

U pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem bylo pozorováno srdeční selhání, zejména po léčbě obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Selhání může být středně těžké až těžké a může být i smrtelné (viz bod 4.8).

Pokud jsou pacienti kandidáti léčby docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem, mají před léčbou podstoupit vyšetření srdce. Srdeční se mají dále sledovat během léčby (např. každé 3 měsíce), což pomůže určit nemocné, u kterých se může rozvinout srdeční dysfunkce. Pro podrobnosti odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab.

Poruchy oka

U pacientů léčených docetaxelem byl hlášen cystoidní makulární otok (CMO). Pacienti s poruchami zraku mají neprodleně podstoupit kompletní oftalmologické vyšetření. Pokud je diagnostikován CMO, má být léčba docetaxelem ukončena a zahájena příslušná léčba (viz bod. 4.8).

Ostatní

Je nutné, aby muži a ženy používali účinnou antikoncepci během léčby docetaxelem a muži ještě nejméně 6 měsíců po jejím skončení (viz bod 4.6).

Je třeba se vyvarovat současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) (viz bod 4.5).

Etanol

Docetaxel Actavis obsahuje 400 mg etanolu na 1 ml koncentrátu.

Ten je škodlivý u pacientů alkoholiků.

Je to nutné vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.

Pozornost má být věnována možným účinkům na centrální nervový systém.

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinky jiných léků

Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může zhoršit schopnost pacientů řídit a obsluhovat stoje (viz bod 4.7).

Další opatření při adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Komplikovaná neutropenie

Pokud se u pacientek projeví komplikovaná neutropenie (protrahovaná neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce), je nutno zvážit podání G-CSF a snížení dávky (viz bod 4.2).

Gastrointestinální reakce

Symptomy jako časná bolest a citlivost břicha, horečka, průjem s neutropenií nebo bez ní mohou být časnou manifestací závažné gastrointestinální toxicity a musí být neodkladně vyšetřeny a léčeny.

Městnavé srdeční selhání (CHF)

Během léčby a následného sledování musí být pacientky monitorovány na přítomnost symptomů městnavého srdečního selhání. U pacientek s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami, které byly léčeny režimem TAC, bylo prokázáno vyšší riziko CHF během prvního roku po léčbě (viz body 4.8 a 5.1).

Leukémie

U pacientů léčených docetaxelem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (TAC) je kvůli riziku pozdní myelodysplasie nebo myeloidní leukémie doporučeno hematologické sledování.

Pacientky s postižením 4 a více mízních uzlin

Vzhledem k tomu, že přínos pozorovaný u pacientek se 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný z hlediska doby přežití bez onemocnění (DFS) a celkové doby přežití (OS), nebyl při konečné analýze plně potvrzen pozitivní poměr prospěch/riziko kombinace TAC u pacientek se 4 a více uzlinami (viz bod 5.1).

Starší pacientky

Pro použití docetaxelu v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u nemocných starších 70 let jsou omezené údaje.

Ve studii u pacientů s karcinomem prostaty bylo léčeno docetaxelem podávaným 1x za 3 týdny 333 pacientů, z toho 209 pacientů bylo ve věku 65 let a více a 68 pacientů bylo starších 75 let. U nemocných léčených docetaxelem 1x za 3 týdny byl výskyt poškození nehtů o > 10% vyšší ve skupině ve věku 65 let a více ve srovnání s mladšími pacienty. Výskyt horečky, průjmu, anorexie a periferních otoků byl o > 10% vyšší ve skupině ve věku 75 let a více ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.

Ve studii s karcinomem žaludku bylo mezi 300 pacienty (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů ve II. fázi studie) léčenými docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem, bylo 74 pacientů ve věku 65 let a starší a 4 pacienti byli ve věku 75 a starší. V porovnání s mladšími pacienty byl výskyt závažných nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší. Výskyt nežádoucích účinků (všech stupňů) jako letargie, stomatitida, infekce na základě neutropenie s frekvencí > 10% byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších, v porovnání s mladšími pacienty.

Starší pacienti léčení TCF je třeba pečlivě sledovat.

Během post-marketingového sledování docetaxelu, koncentrátu pro infuzní roztok, byl hlášen vysoký počet opožděných nežádoucích reakcí v místě aplikace infuze. Přestože mechanismus účinku těchto reakcí není v současnosti znám, bylo zjištěno, že se vyskytují v blízkosti vpichu infuze několik dní po posledním cyklu léčby docetaxelem a mají vzhled popáleniny. V některých případech byl hlášen výskyt váčků a žilní hyperpigmentace. Korelace s počtem cyklů léčby docetaxelem však nebyla zaznamenána a opětovný výskyt nebyl po znovuzahájení léčby vždy pozorován. Ve většině případů byli pacienti vyléčeni nebo se zotavili v době hlášení.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukázaly, že metabolizmus docetaxelu se může změnit současným podáváním látek, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A nebo jsou jím metabolizovány (a tudíž jsou schopny kompetitivní inhibice enzymu), jako jsou cyklosporin, ketokonazol a erytromycin. Při léčbě pacientů těmito léčivy je třeba zvýšené opatrnosti, protože existuje potenciální nebezpečí významné interakce.

V případě kombinace s inhibitory CYP3A4 se může zvýšit výskyt nežádoucích účinků docetaxelu v důsledku sníženého metabolismu. Pokud se současnému podávání se silným inhibitorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin a vorikonazol) nelze vyhnout, je zapotřebí přísný klinický dohled a může být vhodné upravit dávku docetaxelu po dobu léčby silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii zahrnující 7 pacientů vedlo současné podávání docetaxelu a ketokonazolu, který je silným inhibitorem CYP3A4, k významnému snížení clearance docetaxelu o 49 %. Farmakokinetika docetaxelu za přítomnosti prednizonu byla sledována u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty. Docetaxel je metabolizován CYP3A4 a o prednizonu je známo, že CYP3A4 indukuje. Nebyl pozorován statisticky významný efekt prednizonu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel se silně váže na bílkoviny (více než z 95%). Ačkoliv možné interakce docetaxelu se současně podávanými léčivy nebyly in vivo formálně zkoumány, in vitro interakce s látkami s pevnou vazbou na bílkoviny, jako je erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicyláty, sulfametoxazol a natrium-valproát) neovlivnily vazbu docetaxelu na bílkoviny. Podání dexametazonu neovlivnilo vazbu docetaxelu na proteiny. Docetaxel neovlivňuje vazbu digitoxinu.

Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla jejich současným podáním ovlivněna. Dle omezeného množství dat z jedné nekontrolované studie je možná interakce mezi docetaxelem a karboplatinou. Při kombinaci s docetaxelem byla clearance karboplatiny asi o 50% vyšší než hodnoty dříve uváděné pro karboplatinu v monoterapii.

Docetaxel Actavis obsahuje 400 ml etanolu v 1 ml koncentrátu. Ve vyšších dávkách (7,5 ml koncentrátu = 150 mg obsahuje 3 g etanolu) může množství alkoholu měnit účinky ostatních léků.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání docetaxelu těhotným ženám nejsou žádné informace. Bylo prokázáno, že docetaxel je u potkanů a králíků embryotoxický i fetotoxický, a že u potkanů snižuje plodnost. Stejně jako jiná cytotoxická léčiva může docetaxel způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám. Z tohoto důvodu nelze docetaxel v průběhu těhotenství podávat, pokud to není jednoznačně indikováno.

Ženy ve fertilním věku, kterým je docetaxel podáván, mají být informovány, že je nutno zabránit otěhotnění a že v případě, kdy k otěhotnění dojde, musí ihned informovat ošetřujícího lékaře.

Kojení

Docetaxel je lipofilní látka, není však známo, zda je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálnímu nebezpečí nežádoucích reakcí u kojenců je tudíž třeba po dobu trvání terapie docetaxelem kojení přerušit.

Antikoncepce u mužů a žen

Během léčby je zapotřebí používat účinnou metodu antikoncepce.

Fertilita

V    neklinických studiích má docetaxel genotoxické účinky a může změnit mužskou plodnost (viz bod 5.3). Proto muži léčení docetaxelem nemají během léčby a ještě dalších 6 měsíců po ukončení léčby počít dítě a poradili se s odborníkem o možnosti uchování spermií před léčbou.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Docetaxel Actavis obsahuje 400 ml etanolu v 1 ml koncentrátu. Ve vyšších dávkách (7,5 ml koncentrátu = 150 mg obsahuje 3 g etanolu) může množství alkoholu zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.4).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil pro všechny indikace

Nežádoucí účinky s možnou či pravděpodobnou souvislostí s podáním docetaxelu byly hodnoceny u

•    1312 a 121 pacientů léčených docetaxelem v monoterapii v dávce 100 mg/m², respektive 75 mg/m²

•    258 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s doxorubicinem

•    406 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou

•    92 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem

•    255 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s capecitabinem

•    332 pacientů léčených docetaxelem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    1276 pacientů (744 ve studii TAX316 a 532 pacientů ve studii GEICAM 9805), kteří dostali docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    300 pacientů s adenokarcinomem žaludku (221 pacientů v III. fázi studie a 79 pacientů v II. fázi studie) léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou)

•    174 a 251 pacientů s karcinomem hlavy a krku léčených docetaxelem v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem (jsou uvedeny klinicky významné nežádoucí účinky související s léčbou).

Byly popsány následující reakce, k jejichž hodnocení byla použita „Obecná kritéria toxicity Národního onkologického ústavu" (NCI Common Toxicity Criteria) (3. stupeň = G3, 3. - 4. stupeň = G3/4, 4. stupeň = G4), termíny COSTART a terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky docetaxelu používaného v monoterapii jsou: neutropenie (která byla reversibilní a nebyla kumulativní; Střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 7 dní a střední doba trvání těžké neutropenie (< 500 buněk/mm³) byla 7 dní), anemie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida, průjem a astenie. Pokud je docetaxel podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, závažnost nežádoucích účinků docetaxelu může být vyšší.

Pro kombinaci s trastuzumabem j sou uvedeny všechny nežádoucí účinky (všech stupňů), které byly hlášeny v > 10 %. Při kombinaci docetaxelu s trastuzumabem byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků (40 % oproti 31 %) a nežádoucích účinků 4. stupně (34 % oproti 23 %) ve srovnání s léčbou docetaxelem v monoterapii.

Pro kombinaci s capecitabinem ve studii III. fáze u nemocných s karcinomem prsu po selhání léčby antracykliny jsou prezentovány následující nejčastější (> 5 %) nežádoucí účinky související s léčbou (viz Souhrn údajů o přípravku capecitabin).

Při léčbě docetaxelem jsou často pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy nervového systému

Rozvoj těžké periferní neurotoxicity vyžaduje snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Mírné až střední neurosenzorické příznaky se projevují parestéziemi, dysestéziemi nebo bolestí včetně pálení. Neuromotorické příznaky jsou charakterizovány hlavně slabostí.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Byly pozorovány reverzibilní kožní reakce vesměs hodnocené jako mírné až středně těžké. Reakce byly charakterizovány vyrážkou včetně lokalizovaných erupcí zejména na nohou a rukou (včetně syndromu těžkých rukou a nohou), ale též na pažích, obličeji nebo hrudníku, často doprovázené svěděním. Erupce se zpravidla objevily během jednoho týdne po infuzi docetaxelu. Méně často byly hlášeny těžké reakce, jako erupce s následným odlupováním kůže, které výjimečně vedly k přerušení nebo ukončení léčby docetaxelem (viz body 4.2 a 4.4). Těžké poškození nehtů se vyznačuje hypo-nebo hyperpigmentací a někdy bolestí a onycholýzou.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě infuze byly většinou mírné a jednalo se o hyperpigmentace, zánět, zarudnutí nebo suchost pokožky, flebitidu nebo vznik extravazátu a otoku žil. Retence tekutin představuje případy jako je periferní otoky a méně často pohrudniční výpotek, perikardiální výpotek, ascites a přibývání na váze. Periferní otoky se obvykle objevují nejprve na dolních končetinách s možností generalizace spolu s přírůstkem tělesné hmotnosti o 3 kg nebo více. Retence tekutin je kumulativní co do výskytu a závažnosti (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce se obvykle objevily během několika minut po začátku infuze docetaxelu a byly většinou mírné až středně těžké. Nejčastěji hlášené symptomy byly zčervenání, vyrážka se svěděním nebo bez svědění, oprese na hrudníku, bolesti v zádech, dušnost a horečka nebo třesavka.

Těžké reakce byly charakterizovány hypotenzí a/nebo bronchospasmem nebo generalizovanou vyrážkou či erytémem (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m² podávaného samostatně u karcinomu prsu

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Vyšetření		G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (<5%); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (<4%); G3/4 Vzestup AST (<3%); G3/4 Vzestup ALT

		(<2%)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,7%)	Srdeční selhání
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 76,4%) Anemie (G3/4: 8,9%) Febrilní neutropenie	Trombocytopenie (G4: 0,2%)
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 4,1%) Periferní motorická neuropatie (G3/4: 4%) Dysgeusie (těžká 0,07%)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Dyspnoe (těžká 2,7%)
Gastrointestinální poruchy	Stomatitida (G3/4: 5,3%) Průjem (G3/4: 4%) Nauzea (G3/4: 4%) Zvracení (G3/4: 3%)	Zácpa (těžká 0,2%) Bolest břicha (těžká 1%) Gastrointestinální krvácení (těžké 0,3%)	Esofagitida (těžká: 0,4%)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 5,9%) Poruchy nehtů (těžké 2,6%)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (těžké 1,4%)	Artralgie
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexie
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5,7%; včetně sepse a pneumonie, fatální v 1,7%)	Infekce spojená s G4 neutropenií (G3/4:4,6%)
Cévní poruchy		Hypotenze; Hypertenze; Krvácení
Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace	Retence tekutin (těžká: 6,5%); Astenie (těžká 11,2%); Bolest	Lokální reakce po podání; Bolest na hrudi nekardiálního původu (těžká 0,4%)
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 5,3%)

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: Epizody krvácení spojené s trombocytopenií G3/4.

Poruchy nervového systému

Údaje o reverzibilitě jsou známy u 35,3% pacientů s projevy neurotoxicity po léčbě docetaxelem v dávce 100 mg/m² v monoterapii. Projevy odezněly spontánně během 3 měsíců.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: jeden případ alopecie, která po ukončení studie nebyla reverzibilní. 73% kožních reakcí bylo reverzibilních během 21 dní.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Střední kumulativní dávka, při které bylo nutno léčbu přerušit, byla více než 1 000 mg/m² a střední doba do vymizení retence tekutin byla 16,4 týdne (0 až 42 týdnů). Nástup středně těžké a těžké retence je pozdější (střední kumulativní dávka: 818,9 mg/m²) u pacientů s premedikací, v porovnání s pacienty bez premedikace (střední kumulativní dávka: 489,7 mg/m²); retence byla však popsána také u některých pacientů v časném stadiu léčby.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m²podávaného samostatně u nemalobuněčného karcinomu plic

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Vyšetření		G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (<2%)
Srdeční poruchy		Arytmie (nezávažná).
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 54,2%); Anémie (G3/4: 10,8%) ; Trombocytopenie (G4: 1,7%)	Febrilní neutropenie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,8%);	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2,5%)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 3,3%); Stomatitida (G3/4: 1,7%); Zvracení (G3/4: 0,8%); Průjem (G3/4: 1,7%)	Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Kožní reakce (G3/4: 0,8%)	Poruchy nehtů (těžké 0,8%)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexie
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5%)
Cévní poruchy		Hypotenze

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (závažná 12,4%); Retence tekutin (závažná 0,8%); Bolest
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (nezávažná)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m²podávaného v kombinaci s doxorubicinem u karcinomu prsu

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Vyšetření		G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (<2,5%); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (<2,5%)	G3/4 Vzestup AST (<1%); G3/4 Vzestup ALT (<1%)
Srdeční poruchy		Srdeční selhání;Arytmie (nezávažná)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 91,7%); Anémie (G3/4: 9,4%); Febrilní neutropenie; Trombocytopenie (G4: 0,8%)
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 0,4%)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)
Gastrointestinální poruchy	Nausea (G3/4: 5%); Stomatitida (G3/4: 7,8%); Průjem (G3/4: 6,2%); Zvracení (G3/4: 5%); Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Poruchy nehtů (těžké 0,4%); Kožní reakce (nezávažné)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexie

Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 7,8%)
Cévní poruchy			Hypotenze
Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (těžká 8,1%); Retence tekutin (těžká 1,2%); Bolest	Reakce v místě podání infuze
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4: 1,2%)

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Vyšetření		G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (2,1%); G3/4 Vzestup ALT (1,3%)	G3/4 Vzestup AST (0,5%); G3/4 Vzestup alkalické fosfatázy v krvi (0,3%)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,7%)	Srdeční selhání
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G4: 51,5%); Anémie (G3/4: 6,9%); Trombocytopenie (G4: 0,5%)	Febrilní neutropenie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3: 3,7%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 2 %)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 9,6%); Zvracení (G3/4: 7,6%); Průjem (G3/4: 6,4%); Stomatitida (G3/4: 2%)	Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Poruchy nehtů (těžké 0,7%); Kožní reakce (G3/4: 0,2%)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (těžká 0,5%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexie
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 5,7%)
Cévní poruchy		Hypotenze (G3/4: 0,7%)
Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (těžká 9,9%); Retence tekutin (těžká 0,7%); Horečka (G3/4: 1,2%)	Reakce v místě podání infuze; Bolest
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 2,5%)

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Vyšetření	Přírůstek tělesné hmotnosti
Srdeční poruchy		Srdeční selhání
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 32%); Febrilní neutropenie (včetně neutropenie spojené s horečkou a užíváním antibiotik) nebo neutropenická sepse
Poruchy nervového systému	Parestesie; Bolest hlavy; Dysgeusie; Hypestesie
Poruchy oka	Zvýšené slzení Zánět spojivek
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Epistaxe; Faryngolaryngeální bolest; Nasofaryngitida; Dyspnoe; Kašel; Rýma
Gastrointestinální poruchy	Nauzea; Průjem; Zvracení; Zácpa; Stomatitida; Dyspepsie; Bolest břicha
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Erytém; Vyrážka; Poruchy nehtů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie; Artralgie; Bolest v končetinách; Bolest kostí; Bolest zad
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexie
Cévní poruchy	Lymfedém
Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie; Periferní edém; Pyrexie; Únava; Zánět sliznice; Bolest; Onemocnění podobné chřipce; Bolest na hrudi; Třesavka	Letargie
Poruchy imunitního systému	Nespavost

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 100 mg/m²podávaného v kombinaci s trastuzumabem u karcinomu prsu

Srdeční poruchy

Symptomatické srdeční selhání bylo hlášeno u 2,2% pacientů, kteří dostali docetaxel s trastuzumabem v porovnání s 0% u nemocných léčených docetaxelem v monoterapii. V rameni s docetaxelem a rastuzumabem mělo 64% pacientů předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, v rameni s docetaxelem v monoterapii to bylo 55% pacientů.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: Hematologická toxicita byla u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem vyšší ve srovnání s docetaxelem v monoterapii (neutropenie stupně 3/4 32% oproti 22% - dle kritérií NCI-CTC). Toto je pravděpodobně podhodnocený výsledek, protože je známo, že docetaxel podávaný samostatně v dávce 100 mg/m² způsobuje neutropenii u 97% pacientů, z toho u 76% 4. stupně, vezme-li se v úvahu krevní obraz s nejnižšími hodnotami. Výskyt febrilní neutropenie či neutropenické sepse byl rovněž vyšší u nemocných léčených trastuzumabem a docetaxelem (23% oproti 17% u pacientů léčených docetaxelem v monoterapii).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m²podávaného v kombinaci s kapecitabinem u karcinomu prsu

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Vyšetření		Úbytek hmotnosti; G3/4 Vzestup bilirubinu v krvi (9%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 63%); Anemie (G3/4: 10%)	Trombocytopenie (G3/4: 3%)
Poruchy nervového systému	Dysgeusie (G3/4: <1%); Parestesie (G3/4: <1%)	Závrať; Bolest hlavy (G3/4: <1%); Periferní neuropatie
Poruchy oka	Zvýšené slzení
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Faryngolaryngeální bolest (G3/4: 2%)	Dušnost (G3/4: 1%); Kašel (G3/4: <1%); Epistaxe (G3/4: <1%)

Gastrointestinální poruchy	Stomatitida (G3/4: 18%); Průjem (G3/4: 14%); Nauzea (G3/4: 6%); Zvracení (G3/4: 4%); Zácpa (G3/4: 1%); Bolest břicha (G3/4: 2%); Dyspepsie	Bolest v nadbřišku; Sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Hand-foot syndrom (G3/4: 24%); Alopecie (G3/4: 6%); Poruchy nehtů (G3/4: 2%)	Dermatitida; Erytematózní vyrážka (G3/4: <1%); Zabarvení nehtů; Onycholýza (G3/4: 1%)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (G3/4: 2%); Artralgie (G3/4: 1%)	Bolest končetin (G3/4: <1%); Bolest zad (G3/4: 1%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexie (G3/4: 1%); Snížení chuti k jídlu	Dehydratace (G3/4: 2%)
Infekce a infestace		Kandidóza úst (G3/4: <1%)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (G3/4: 3%); Pyrexie (G3/4: 1%); Únava/slabost (G3/4: 5%); Periferní otoky (G3/4: 1%)	Letargie; Bolest

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m²podávaného v kombinaci sprednisonem aprednizolonem u karcinomu prostaty

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Srdeční poruchy		Snížení funkce levé komory srdeční (G3/4: 0,3%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 32%); Anémie (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenie; (G3/4: 0,6%); Febrilní neutropenie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2%); Dysgeusie (G3/4: 0%)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0%)
Poruchy oka		Zvýšené slzení (G3/4: 0,6%)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Epistaxe (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Kašel (G3/4: 0%)

Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 2,4%); Průjem (G3/4: 1,2%); Stomatitida/Faryngitida (G3/4: 0,9%); Zvracení (G3/4: 1,2%)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie; Poruchy nehtů (nezávažné)	Exfoliativní vyrážka (G3/4: 0,3%)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie (G3/4: 0,3%); Myalgie (G3/4: 0,3%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexie (G3/4: 0,6%)
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 3,3%)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava (G3/4: 3,9%); Retence tekutin (těžká 0,6%)
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6%)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientů s karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (studie TAX316)a karcinomem prsu s negativními uzlinami (studie GEICAM9805) - souhrnná data:

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Vyšetření	Infekce (G3/4: 2,4 %); Neutropenická infekce (G3/4: 2,6 %)
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie (G3/4: 3%); Neutropenie (G3/4: 59,2%); T rombocytopenie (G3/4: 1,6%); Febrilní neuropenie (G3/4;NA)
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (G3/4: 0,6 %)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 1,5 %)
Poruchy nervového systému	Dysgeusie (G3/4: 0,6%); Periferní sensorická neuropatie (G3/4: <0.1%)	Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0%)	Synkopa (G3/4: 0%); Neurotoxicita (G3/4: 0 %); Somnolence (G3/4:0%)
Poruchy oka	Konjuktivitida (G3/4: <0.1%)	Zvýšené slzení (G3/4: <0.1%)
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 0,2 %)

Cévní poruchy	Návaly (G3/4: 0,5 %)	Hypotenze (G3/4: 0 %); Flebitida (G3/4: 0 %)	Lymfedém (G3/4: 0 %)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Kašel (G3/4: 0%)
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 5,0%); Stomatitida (G3/4: 6,0%); Zvracení (G3/4: 4,2%); Průjem (G3/4: 3,4%); Zácpa (G3/4: 0,5%)	Bolest břicha (G3/4: 0,4%)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (přetrvávající: <3 %); Kožní onemocnění (G3/4: 0,6%); Onemocnění nehtů (G3/4: 0,4%)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Myalgie (G3/4: 0,7%); Artralgie (G3/4: 0,2%)
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Amenorrhoea (G3/4: neuplatňuje se)
Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie (G3/4: 10,0%); Horečka (G3/4:neuplatňuje se ); Periferní otoky (G3/4: 0,2%)
Vyšetření		Zvýšení tělesné hmotnosti (G3/4: 0 %) Snížení tělesné hmotnosti (G3/4: 0,2 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků adjuvantní léčby docetaxelem 75 mg/m² v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem u pacientek s karcinomem prsu a pozitivními uzlinami (TAX316) a negativními uzlinami (GEICAM 9805)

Srdeční poruchy

Ve studii TAX 316 bylo u 26 pacientek (3,5 %) ve skupině léčené TAC a u 17 pacientek (2,3 %) ve skupině léčené FAC hlášeno městnavé srdeční selhání. S výjimkou jedné pacientky v každé skupině byla diagnóza CHF stanovena ve všech případech déle než 30 dní po ukončení léčby. Dvě pacientky ve skupině TAC a 4 pacientky ve skupině FAC zemřely na srdeční selhání.

Ve studii GEICAM 9805 se u 3 pacientek (0,6 %) ve skupině léčené TAC a u 3 pacientek (0,6 %) ve skupině léčené FAC rozvinulo městnavé srdeční selhání během sledování po léčbě. Jedna pacientka ve skupině léčené TAC zemřela v důsledku dilatační kardiomyopatie.

Poruchy nervového systému

Periferní senzorická neuropatie přetrvávala během sledování u 10 pacientů z 84 nemocných, u kterých byla periferní senzorická neuropatie přítomna při ukončení chemoterapie v rámci studie karcinomu prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Ve studii TAX 316 byla u 678 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a 645 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC hlášena alopecie přetrvávající během sledování po ukončení chemoterapie.

Na konci sledování (skutečný medián doby sledování 96 měsíců) byla alopecie nadále pozorována u 29 pacientek ve skupině léčené TAC (3,9 %) a u 16 pacientek ve skupině léčené FAC (2,2 %).

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala alopecie až do sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že nadále přetrvává u 49 pacientek (9,2 %) ve skupině léčené TAC a u 35 pacientek (6,7 %) ve skupině léčené FAC. Alopecie, spojená se studovanou léčivou látkou se objevila či zhoršila v průběhu sledování po léčbě u 42 pacientek (7,9 %) ve skupině léčené TAC a u 30 pacientek (5,8 %) ve skupině léčené FAC.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace

Ve studii TAX 316 byl přetrvávající periferní edém pozorován u 19 ze 119 pacientek s periferním edémem ve skupině léčené TAC a ve skupině léčené FAC byl přetrvávající periferní edém pozorován u 4 z 23 pacientek s periferním edémem. Ve studii GEICAM 9805 byl zaznamenán lymfedém, který přetrvával u 4 z 5 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 2 pacientek ve skupině léčené FAC na konci chemoterapie a nebyl vyléčen během sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců). Astenie přetrvávala až do doby sledování po léčbě (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 12 pacientek (2,3 %) ve skupině léčené TAC a u 4 pacientek (0,8 %) ve skupině léčené FAC.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu

Amenorea přetrvávala během sledování u 121 z 202 pacientek, které měly amenoreu při ukončení chemoterapie v rámci studie TAX 316.

Ve studii GEICAM 9805 přetrvávala amenorhea do období sledování po ukončení léčby (medián sledování 10 let a 5 měsíců) a bylo pozorováno, že přetrvává u 18 pacientek (3,4 %) ve skupině léčené TAC a u 5 pacientek (1,0 %) ve skupině léčené FAC.

Akutní leukemie/mylodysplastický syndrome

Po 10 letech sledování ve studii TAX 316 byla hlášena akutní leukémie u 4 ze 744 pacientek ve skupině TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině FAC. Myelodysplastický syndrom byl hlášen u 2 ze 744 pacientek ve skupině léčené TAC a u 1 ze 736 pacientek ve skupině léčené FAC.

Po 10 letech sledování ve studii GEICAM 9805 se vyskytla akutní leukemie u 1 z 532 (0,2 %) pacientek ve skupině léčené TAC. U pacienek ve skupině léčených FAC nebyly hlášeny žádné případy akutní leukemie. Ani v jedné léčebné skupině nebyl diagnostikován myelodysplastický syndrom.

Neutropenické komplikace

V tabulce je uveden výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce u pacientů léčených primární profylaxí G-SF poté, co se stala povinnou v rameni TAC - studie GEICAM.

Neutropenické komplikace u pacientů léčených TAC s primární profylaxí G-CSF nebo bez ní (studie

GEICAM 9805)

	Bez primární profylaxe G-CSF (n=111) n (%)	S primární profylaxí G-CSF (n=421) n (%)
Neutropenie (4. stupeň)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrilní neutropenie	28 (25,2)	23 (5,5)

Neutropenická infekce	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenická infekce (3.-4. stupeň)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m²podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 1,0%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie (G3/4: 20,9%);Neutropenie (G3/4: 83,2%); Trombocytopenie (G3/4: 8,8%); Febrilní neutropenie
Poruchy nervového systému	Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 8,7%)	Závrať (G3/4: 2,3%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 1,3%)
Poruchy oka		Zvýšené slzení (G3/4: 0%)
Poruchy ucha a labyrintu		Poruchy sluchu (G3/4: 0%)
Gastrointestinální poruchy	Průjem (G3/4: 19,7%); Nauzea (G3/4: 16%); Stomatitida (G3/4: 23,7%); Zvracení (G3/4: 14,3%)	Zácpa (G3/4: 1,0 %); Bolest břicha (G3/4: 1,0%); Esofagitida/dysfagie/odynofagie (G3/4: 0,7%)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 4,0%)	Svědivá vyrážka (G3/4: 0,7%); Poruchy nehtů (G3/4: 0,7%); Exfoliace kůže (G3/4: 0%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexie (G3/4: 11,7%)
Infekce a infestace	Neutropenická infekce; Infekce (G3/4: 11,7%)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie (G3/4: 19,0%); Horečka (G3/4: 2,3%); Retence tekutin (těžká/život ohrožující: 1%)
Poruchy imunitního systému	Hypersenzitivita (G3/4: 1,7)

Popis vybraných nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m²podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u adenokarcinomu žaludku

Poruchy krve a lymfatického systému

Bez ohledu na použití G-CSF se febrilní neutropenie vyskytla u 17,2% pacientů a infekce na základě neutropenie se vyskytla u 13,5% pacientů. V rámci sekundární profylaxe byl G-CSF použit u 19,3% pacientů (10,7% cyklů). Febrilní neutropenie se vyskytla u 12,1% pacientů a infekce na základě

Tabulkový přehled nežádoucích účinků docetaxelu 75 mg/m2podávaného v kombinaci s cisplatinou a 5-fluoruracilem u karcinomu hlavy a krku

• Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX 323)

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Vyšetření		Přírůstek tělesné hmotnosti
Srdeční poruchy		Ischemie myokardu (G3/4: 1,7%)	Arytmie (G3/4: 0,6%)
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 76,3%); Anemie (G3/4: 9,2%); Trombocytopenie (G3/4: 5,2%)	Febrilní neutropenie
Poruchy nervového systému	Dysgeusie/parosmie; Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 0,6%)	Závrať
Poruchy oka		Zvýšené slzení; Zánět spojivek
Poruchy ucha a labyrintu		Poruchy sluchu
Gastrointestinální poruchy	Nauzea (G3/4: 0,6%); Stomatitida (G3/4: 4,0%); Průjem (G3/4: 2,9%); Zvracení (G3/4: 0,6%)	Zácpa; Esofagitida/dysfagie/ odynofagie (G3/4: 0,6%); Bolest břicha; Dyspepsie; Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,6%)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 10,9%)	Svědivá vyrážka; Suchá kůže; Olupování kůže (G3/4: 0,6%)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,6%)
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexie (G3/4: 0,6%)
Infekce a infestace	Infekce (G3/4: 6,3%)

	Neutropenická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Nádorová bolest (G3/4: 0,6%)
Cévní poruchy		Žilní porucha (G3/4: 0,6%)
Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie (G3/4: 3,4%); Pyrexie (G3/4: 0,6%); Retence tekutin; Edém
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita (nezávazná)

• Indukční chemoterapie následovaná chemoradioterapií (TAX 324)

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA	Velmi časté nežádoucí účinky	Časté nežádoucí účinky	Méně časté nežádoucí účinky
Vyšetření	Úbytek tělesné hmotnosti		Přírůstek tělesné hmotnosti
Srdeční poruchy		Arytmie (G3/4: 2,0%)	Ischemie myokardu
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie (G3/4: 83,5%); Anemie (G3/4: 12,4%); T rombocytopenie (G3/4: 4,0%); Febrilní neutropenie
Poruchy nervového systému	Dysgeusie/parosmie (G3/4:0,4%); Periferní senzorická neuropatie (G3/4: 1,2%)	Závrať /G3/4: 2,0%); Periferní motorická neuropatie (G3/4: 0,4%)
Poruchy oka		Zvýšené slzení	Zánět spojivek
Poruchy ucha a labyrintu	Poruchy sluchu (G3/4: 1,2%)

Gastrointestinální poruchy	Nausea (G3/4: 13,9%); Stomatitida (G3/4: 20,7%); Zvracení (G3/4: 8,4%); Průjem (G3/4: 6,8%); Esofagitis/dysfagie/ odynofagie (G3/4: 12,0%); Zácpa (G3/4: 0,4%)	Dyspepsie (G3/4: 0,8%); Bolest břicha (G3/4: 1,2%); Gastrointestinální krvácení (G3/4: 0,4%)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Alopecie (G3/4: 4,0%); Svědivá vyrážka	Suchá kůže; Olupování kůže
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Myalgie (G3/4: 0,4%)
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie (G3/4: 12,0%)
Infekce a infestace	Infekce (G3/4:3,6%)	Neutropenická infekce
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)		Nádorová bolest (G3/4: 1,2%)
Cévní poruchy			Žilní porucha
Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace	Letargie (G3/4: 4,0%); Pyrexie (G3/4: 3,6%); Retence tekutin (G3/4: 1,2%); Edém (G3/4: 1,2%)
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita

Zkušenosti získané po uvedení docetaxelu na trh

Srdeční poruchy

Byly zaznamenány vzácné případy infarktu myokardu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Byl zaznamenán útlum kostní dřeně a další hematologické nežádoucí účinky. Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), často při sepsi nebo multiorgánovém selhání.

Poruchy nervového systému

Vzácně byly při podání docetaxelu pozorovány křeče nebo přechodné poruchy vědomí. Tyto reakce se někdy mohou objevit během infuze léčivého přípravku.

Poruchy oka

Byly hlášeny velmi vzácné případy přechodných poruch zraku (jiskření, záblesky světla, skotomy), které se typicky objevují během infuze léku a v souvislosti s reakcemi z přecitlivělosti. Tyto poruchy

Poruchy ucha a labyrintu

Ve vzácných případech byly hlášeny ototoxicita, poruchy sluchu a/nebo ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácně byly zaznamenány syndrom akutní respirační tísně a případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, plicní fibrózy a respiračního selhání, které mohou být někdy fatální. U pacientů léčených současně radioterapií byly vzácně zaznamenány případy radiační pneumonitidy.

Gastrointestinální poruchy

Vzácně výskyt dehydratace v důsledku poruchy zažívacího traktu, perforace v zažívacím traktu, ischemická kolitida, kolitida a neutropenická enterokolitida. Vzácně byly zaznamenány případy ileu nebo střevní obstrukce.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly při léčbě docetaxelem popsány kožní lupus erythematodes a bulózní erupce jako erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, na jejichž vzniku se však mohou v některých případech podílet další souběžné faktory. U docetaxelu byly hlášeny změny podobné sklerodermii, kterým obvykle předcházel periferní lymfedém. Byly hlášeny případy výskytu přetrvávající alopecie.

Maligní a benigní novotvary (včetně cyst a polypů)

V souvislosti s docetaxelem používaným v kombinaci s jinými chemoterapeutiky a/nebo radioterapií byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukemie a myelodysplastického syndromu.

Cévní poruchy

Vzácně byly zaznamenány cévní tromboembolické příhody.

Poruchy ledvin a močových cest

Byly hlášeny případy poruchy funkce ledvin a selhání ledvin. Přibližně u 20 % těchto případů nebyly přítomny žádné rizikové faktory pro akutní selhání ledvin, jako například současné podávání nefrotoxických léčivých přípravků a gastrointestinální poruchy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácně byla zaznamenána „recall" reakce.

Retence tekutin nebyla doprovázena akutními epizodami oligurie nebo hypotenze. Vzácně byly zaznamenány dehydratace a plicní edém.

Případy opožděných nežádoucích reakcí v místě aplikace infuze připomínající vzhledem popáleniny, byly hlášeny s neznámou frekvencí.

Poruchy metabolizmu a výživy

Většinou v souvislosti s dehydratací, zvracením a pneumonií byly hlášeny případy hyponatremie.

Poruchy imunitního systému

Bylo hlášeno několik případů anafylaktického šoku, někdy fatálního.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácně byly zaznamenány případy hepatitidy, někdy fatální, hlavně u pacientů s již existující jaterní poruchou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování. Proti předávkování docetaxelem není známo antidotum. V případě předávkování je nutno pacienta hospitalizovat na specializované jednotce a pečlivě monitorovat základní životní funkce. V případech předávkování lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků. Hlavní komplikace, které lze při předávkování předpokládat, jsou útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukositida. Pacient má co nejrychleji po zjištění předávkování dostat G-SCF. V případě potřeby má být nasazena jiná potřebná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika ATC kód: L01CD02.

Předklinické údaje

Mechanismus účinku

Docetaxel je protinádorové léčivo podporující zabudovávání tubulinu do stabilních mikrotubulů a zabraňující jejich depolymerizaci, což vede k výraznému poklesu volného tubulinu. Vazba docetaxelu na mikrotubuly nemění počet protofilament.

Bylo prokázáno, že docetaxel in vitro narušuje mikrotubulární síť v buňkách, která je nezbytná pro vitální mitotické a interfázové buněčné funkce.

Farmakodynamické účinky

In vitro byla u docetaxelu v klonovacích testech zjištěna cytotoxicita vůči různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím a proti čerstvě excidovaným lidským nádorovým buňkám. Docetaxel dosahuje vysokých nitrobuněčných koncentrací s dlouhým buněčným rezidenčním časem. Navíc bylo zjištěno, že docetaxel působí na některé, ale ne všechny buněčné linie produkující nadměrné množství p-glykoproteinu kódovaného genem pro rezistenci na více léků. In vivo je docetaxel nezávislý na dávkovacím schématu a má široké spektrum experimentální protinádorové aktivity proti pokročilým myším a lidským transplantovaným nádorům.

Klinická účinnost a bezpečnost

Karcinom prsu

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem a cyklofosfamidem: adjuvantní léčba Pacienti s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami (TAX 316)

Data z multicentrické otevřené randomizované studie podporují používání docetaxelu v adjuvantní léčbě nemocných s operabilním karcinomem prsu s pozitivními uzlinami a celkovým stavem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 80%, ve věku mezi 18 a 70 lety. Po stratifikaci dle počtu pozitivních uzlin (1 - 3, 4 a více) bylo randomizováno 1491 pacientek, které byly léčeny buď docetaxelem v dávce 75 mg/m² podávaným v hodinové infuzi po doxorubicinu v dávce 50 mg/m² a cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m² (rameno TAC), nebo doxorubicinem v dávce 50 mg/m² následovaným fluoruracilem v dávce 500 mg/m² a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m² (rameno FAC). Oba režimy byly podávány jednou za 3 týdny, celkem 6 cyklů. Docetaxel byl aplikován v hodinové infuzi, ostatní léčivé přípravky byly podány jako intravenozní bolus 1. den. G-CSF byl podáván jako sekundární profylaxe u pacientek s komplikovanou neutropenií (febrilní neutropenie, prolongovaná neutropenie nebo infekce). Pacientky v rameni TAC dostávaly antibiotickou profylaxi -ciprofloxacin 500 mg p. o 2x denně (nebo ekvivalent), po dobu deseti dní od pátého dne každého cyklu. V obou ramenech po ukončení chemoterapie nemocné s pozitivitou estrogenových a/nebo progesteronových receptorů dostaly tamoxifen 20 mg denně po dobu až 5 let. Adjuvantní radioterapie byla zařazena dle směrnic příslušné instituce a byla provedena u 69% nemocných v rameni TAC a 72% nemocných v rameni FAC. Byly provedeny dvě průběžné analýzy a jedna závěrečná analýza. První průběžná analýza byla naplánována 3 roky poté, kdy byla zapsána polovina studie. Druhá průběžná analýza byla provedena po 400 DFS celkově nahlášených událostech, což vedlo k mediánu sledování 55 měsíců. Závěrečná analýza byla provedena u všech pacientů, kteří přišli na kontrolu po 10 letech (vyjma pacientů s DFS událostí a těch, kteří přestali být sledováni již dříve). Doba přežití bez známek onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem účinnosti a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem účinnosti.

Závěrečná analýza byla provedena po aktuální střední době sledování 96 měsíců. Bylo prokázáno významně delší přežití bez projevů choroby v rameni TAC ve srovnání s ramenem FAC. Incidence relapsů po 10 letech byla nižší u pacientek, které dostávaly TAC ve srovnání s těmi, které měly FAC (39% oproti 45%), to znamená absolutní snížení rizika o 6% (p = 0,0043). Celkové přežití po 10 letech bylo rovněž významně vyšší v rameni TAC ve srovnání s FAC (76% oproti 69%), to znamená absolutní snížení rizika úmrtí o 7% (p = 0,002). Jelikož přínos u pacientů se 4 a více uzlinami nebyl statisticky významný na DFS a OS, pozitivní poměr přínosu a rizika u kombinace TAC u pacientek se 4 a více uzlinami nebyl zcela prokázán v závěrečné analýze. Celkově výsledky studie ukazují pozitivní poměr přínosu a rizika pro TAC ve srovnání s FAC. Analyzovány byly podskupiny nemocných v rameni TAC podle prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů:

		Přežití	rez projevů nádoru		Celkové přežití
Podskupina pacientek	Počet pacientek	Poměr rizika*	95% CI	P=	Poměr rizika*	95% CI	P=
Počet pozitivních uzlin
Celkem	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1 - 3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4 a více	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

*poměr rizika menší než 1 znamená, že TAC je spojen s delším přežitím bez projevů nádorového onemocnění a celkovým přežitím ve srovnání s FAC.

Pacienti s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří jsou schopni chemoterapie (GEICAM 9805)

Data z multicentrické, otevřené, randomizované klinické studie podporují používání docetaxelu v adjuvantní léčbě pacientů s operabilním karcinomem prsu s negativními uzlinami, kteří jsou schopni chemoterapie. Ve studii bylo 1060 pacientů randomizováno k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² podávaným za 1 hodinu po doxorubicixinu dávce 50 mg/m² a cyklofosfamidem v dávce 500 mg/m² (539 pacientů v rameni TAC) nebo k léčbě doxorubicxinem dávce 50 mg/m², po kterém následoval fluoruracil v dávce 500 mg/m² a cyklofosfamid v dávce 500 mg/m² (521 pacientů v rameni FAC) jako adjuvantní léčba operabilního karcinomu prsu s negativními uzlinami u pacientů s vysokým rizikem relapsu podle St. Gallenských kritérií z r. 1998 (velikost nádoru >2 cm a/anebo negativní ER a PR a/anebo vysoký histologický/nukleární stupeň (2. - 3. stupeň) a/anebo věk pod 35 let). Oba režimy se podávaly 1x za 3 týdny v 6 cyklech. Docetaxel se podával jako hodinová infuze, všechny ostatní léky se podávaly nitrožilně 1. den každé 3 týdny. Po randomizaci 230 pacientů byla primární profylaktická léčba G-CSF povinná v rameni TAC. Výskyt neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie a neutropenické infekce poklesl u pacientů, kteří dostávali primární profylaxi G-CSF (viz bod 4.8).

V obou ramenech dostávali pacienti s ER+ a/anebo PgR+ nádory tamoxifen 20 mg 1x denně po dobu 5 let. Adjuvantní radioterapie byla podávána podle léčebných směrnic příslušného zdravotnického zařízení a dostalo ji 57,3 % pacientů léčených TAC a 51,2 % pacientů léčených FAC.

Byla provedena jedna primární analýza a jedna aktualizovaná analýza. Primární analýza byla provedena poté, co všechny pacientky dosáhly více než 5 let sledování po léčbě (medián sledování 77 měsíců). Aktualizovaná analýza byla provedena poté, co všechny pacientky absolvovaly návštěvu lékaře po 10 letech sledování (medián sledování 10 let a 5 měsíců) (pokud se nevyskytla DFS příhoda nebo nebylo sledování ukončeno dříve). Doba přežití bez onemocnění (DFS) byla primárním cílovým parametrem studie a celková doba přežití (OS) byla sekundárním cílovým parametrem studie z hlediska účinnosti.

Při mediánu sledování po léčbě 77 měsíců byla ve skupině TAC prokázána významně delší doba přežití bez onemocnění než ve skupině FAC. U pacientek ve skupině TAC bylo zjištěno 32% snížení rizika relapsu ve srovnání s léčbou FAC (poměr rizika = 0,68; 95% interval spolehlivosti (0,49 -0,93); p = 0,01). Při mediánu sledování po léčbě 10 let a 5 měsíců měly pacientky ve skupině TAC o 16,5 % nižší riziko relapsu v porovnání s pacientkami ve skupině FAC (poměr rizika = 0,84; 95% interval spolehlivosti (0,65 - 1,08); p = 0,1646). Mezi údaji o době přežití bez onemocnění nebyl shledán statisticky významný rozdíl, ale byl patrný pozitivní trend ve prospěch TAC.

Při mediánu sledování 77 měsíců byla celková doba přežití (OS) delší v rameni TAC, kde u pacientek s režimem TAC bylo pozorováno 24% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacienty léčenými FAC (poměr rizika 0,76; 95% interval spolehlivosti (0,46 - 1,26; p = 0,29). Distribuce přežívání se mezi 2 léčebnými skupinami ale významně nelišila. Při mediánu sledování 10 let a 5 měsíců bylo u pacientek léčených TAC zjištěno 9% snížení rizika úmrtí v porovnání s pacientkami léčenými FAC (poměr rizika = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)).

Míra přežití byla 93,7 % ve skupině TAC a 91,4 % ve skupině FAC při dovršení 8 let sledování, a 91,3 % ve skupině TAC a 89 % ve skupině FAC při dovršení 10 let sledování po léčbě.

Pozitivní poměr přínosů a rizik pro TAC v porovnání s FAC zůstal zachován.

Na základě prospektivně definovaných hlavních prognostických faktorů byly analyzovány podskupiny pacientek léčených TAC v primární analýze (s mediánem sledování 77 měsíců) (viz tabulka níže):

Analýzy podskupin - adjuvantní léčba ve studii u pacientů s karcinomem prsu s negativními uzlinami

(analýza záměru léčit)

Podskupina pacientů	Počet pacientů ve	Přežívání bez projevů nemoci
	skupině TAC	Poměr rizika*	95% CI
Celkem	539	0,68	0,49-0,93
1. věková kategorie <50 let	260	0,67	0,43-1,05
>50 let	279	0,67	0,43-1,05
2. věková kategorie <35 let	42	0,31	0,11-0,89
>35 let	497	0,73	0,52-1,01
Stav hormonálních

receptorů Negativní Pozitivní	195 344	0,7 0,62	0,45-1,1 0,4-0,97
Velikost nádoru <2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Histologický stupeň 1. stupeň (včetně	64	0,79	0,24-2,6
neurčeného stupně) 2. stupeň	216	0,77	0,46-1,3
3. stupeň	259	0,59	0,39-0,9
Menopauzální stav Premenopauzální	285	0,64	0,40-1
Postmenopauzální	254	0,72	0,47-1,12

*poměr rizika (TAC/FAC) menší než 1 znamená, že u TAC je delší přežívání bez projevů nemoci než u FAC

Byly provedeny exploratorní analýzy podskupin na přežívání bez projevů nemoci u pacientů splňujících St. Gallenská kritéria pro chemoterapii z r. 2009 (populace záměru léčit) a jsou uvedeny v

tabulce

	TAC	FAC	Poměr rizika (TAC/FAC)
Podskupiny	(n=539)	(n=521)	(95% CI)	Hodnota p
Splňující relativní indikaci pro chemoterapii3
Ne	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,4341,459)	0,4593
Ano	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42-0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin a cyklofosfamid FAC = 5-fluoruracil, doxorubin a cyklofosfamid CI = interval spolehlivosti; ER= estrogenový receptor PR = progesteronový receptor

^aER/PR-negativní, nebo 3. stupeň, nebo velikost nádoru >5 cm

Odhadovaný poměr rizika byl určen pomocí Coxova proporcionálního modelu rizika s léčebnou skupinou jako faktor.

Docetaxel v monoterapii

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie fáze III, do nichž bylo zařazeno celkem 326 pacientek po selhání alkylačních látek a 392 pacientek po selhání antracyklinů v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Docetaxel byl podáván v doporučené dávce a schématu 100 mg/m² každé 3 týdny.

U pacientek po selhání alkylačních látek byl docetaxel srovnáván s doxorubicinem (75 mg/m² každé 3 týdny). Docetaxel neovlivnil celkovou dobu přežití (docetaxel 15 měsíců, doxorubicin 14 měsíců, p = 0,38) ani dobu do progrese choroby (docetaxel 27 týdnů, doxorubicin 23 týdnů, p = 0,54), zvýšil však procento odpovědi na léčbu (52% oproti 37%, p = 0,01) a zkrátil dobu do odpovědi (12 týdnů oproti 23 týdnům, p = 0,007). U tří nemocných (2%) byla ukončena léčba docetaxelem pro retenci

tekutin, u 15 pacientek byla ukončena léčba doxorubicinem pro kardiotoxicitu (tři případy fatálního srdečního selhání).

U pacientek po selhání antracyklinů byl docetaxel porovnáván s kombinací mitomycin C a vinblastin (12 mg/m² každých 6 týdnů a 6 mg/m² každé 3 týdny). Docetaxel zvýšil procento odpovědi na léčbu (33% oproti 12%, p < 0,0001), prodloužil dobu do progrese choroby (19 týdnů oproti 11 týdnům, p = 0,0004) a prodloužil celkovou dobu přežití (11 měsíců oproti 9 měsícům, p = 0,01).

V    těchto dvou studiích III. fáze odpovídal bezpečnostní profil docetaxelu bezpečnostnímu profilu zaznamenanému ve studiích II. fáze (viz bod 4.8).

Otevřená, multicentrická randomizovaná studie III. fáze srovnávala monoterapii docetaxelem s paklitaxelem v léčbě pokročilého karcinomu prsu. Před zahájením studie byli pacienti předléčeni antracykliny. Randomizováno bylo celkem 449 nemocných. Dostali buď docetaxel v monoterapii 100 mg/m² jako hodinovou infuzi, nebo paklitaxel 175 mg/m² v tříhodinové infuzi. Oba režimy byly podávány každé 3 týdny.

Třebaže primární výsledný parametr, celková léčebná odpověď, nebyl rozdílně ovlivněn (32% oproti 25%, p = 0,10), docetaxel prodloužil medián doby do progrese choroby (24,6 týdnů oproti 15,6 týdnům, p < 0,01) a medián přežití (15,3 měsíce oproti 12,7 měsíce, p = 0,03).

Při monoterapii docetaxelem bylo pozorováno více nežádoucích účinků stupně 3/4 (55,4%) ve srovnání s paklitaxelem (23,0%).

Docetaxel v kombinaci s doxorubicinem

Byla provedena velká randomizovaná klinická studie III. fáze, které se zúčastnilo 429 pacientů s dosud neléčeným metastazujícím onemocněním. Byla porovnávána kombinace doxorubicinu (50 mg/m²) a docetaxelu (75 mg/m²) (rameno AT) proti kombinaci doxorubicinu (60 mg/m²) s cyklofosfamidem (600 mg/m²) (rameno AC). Oba režimy byly podávány 1. den každého třítýdenního cyklu.

•    Doba do progrese choroby (time to progression - TTP) byla významně delší v rameni AT v porovnání s ramenem AC, p = 0,0138. Medián TTP byl 37,3 týdne (95% CI: 33,4 - 42,1) v rameni AT a 31,9 týdne (95% CI 27,4 - 36,0) v rameni AC.

•    Celkové procento odpovědí (overall response rate - ORR) bylo významně vyšší v rameni AT než rameni AC, p = 0,009. ORR bylo 59,3% (95% CI: 52,8 - 65,9) v rameni AT a 46,5% (95% CI: 39,8 - 53,2) v rameni AC.

V    této studii byl v rameni AT pozorován vyšší výskyt těžké neutropenie (90% oproti 68,6%), febrilní neutropenie (33,3% oproti 10%), infekce (8% oproti 2,4%), průjmu (7,5% oproti 1,4%) astenie (8,5% oproti 2,4%) a bolesti (2,8% oproti 0%) než v rameni AC. Naproti tomu v rameni AC byl zjištěn vyšší výskyt těžké anémie (15,8% oproti 8,5%) než v rameni AT; rovněž byl zaznamenán vyšší výskyt těžké kardiotoxicity: městnavé srdeční selhání (3,8% oproti 2,8%), absolutní pokles ejekční frakce levé komory (LVEF) o > 20% (13,1% oproti s 6,1%) absolutní pokles LVEF o > 30% (6,2% oproti 1,1%). Úmrtí z důvodu toxicity bylo pozorováno u jedné pacientky v rameni AT (městnavé srdeční selhání) a u 4 nemocných v rameni AC (1 pro septický šok a 3 pro městnavé srdeční selhání). V obou ramenech byla sledována kvalita života dotazníkem EORTC a byla po dobu léčby a následného sledování porovnatelná a stabilní.

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem

Docetaxel v kombinaci s trastuzumabem byl sledován při léčbě nemocných s metastatickým karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2, které neměly předchozí léčbu chemoterapií pro metastatické onemocnění. Do klinické studie bylo randomizováno 186 pacientek, které dostávaly docetaxel v dávce 100mg/m² s trastuzumabem nebo bez něho; 60% nemocných dostávalo předchozí adjuvantní léčbu zahrnující antracykliny. Docetaxel s trastuzumabem byly u nemocných účinné bez ohledu na to, zda měly či neměly předchozí adjuvantní léčbu antracykliny. Hlavní testovací metodou určující pozitivitu HER2 v této klíčové studii byla imunohistochemie (IHC). Menší část nemocných

byla testována fluorescenční hybridizací in situ (FISH). V této studii bylo 87% pacientek s nádorem IHC 3+ a 95% nemocných s nádorem IHC 3+ a/nebo FISH pozitivním. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce:

Parametr	Docetaxel + trastuzumab1	Docetaxel1
	n=92	n=94
Procento odpovědi na léčbu	61%	34%
(95% CI)	(50 - 71)	(25 - 45)
Střední doba trvání odpovědi	11,4	5,1
(měsíce)	(9,2 - 15,0)	(4,4 - 6,2)
(95% CI)
Medián TTP (měsíce)	10,6	5,7
(95% CI)	(7,6 - 12,9)	(5,0 - 6,5)
Medián doby přežití (měsíce)	30,52	22,12
(95% CI)	(26,8 - ne)	(17,6 - 28,9).

TTP = doba do progrese choroby; "ne" - parametr nebyl stanoven nebo dosud nedosažen. 'Analýza celého souboru (záměr léčit; intent-to-treat)

²Odhadovaná střední doba přežití

Docetaxel v kombinaci s capecitabinem

Data z jedné multicentrické mezinárodní srovnávací klinické studie III. fáze podporují použití docetaxelu v kombinaci s capecitabinem pro léčbu nemocných s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání předchozí léčby zahrnující antracyklin. Do studie bylo randomizováno 255 pacientek do ramene s docetaxelem (75 mg/m² v hodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny) a capecitabin (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou pauzou 1 týden). 256 nemocných bylo randomizováno k léčbě pouze docetaxelem (100 mg/m² v hodinové intravenózní infuzi každé 3 týdny). Přežití bylo vyšší v rameni kombinujícím docetaxel a capecitabin (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (docetaxel + capecitabin) oproti 352 dnům (docetaxel v monoterapii). Celková míra objektivní odpovědi u všech randomizovaných nemocných (hodnoceno řešitelem) byla 41,6% (docetaxel + capecitabin) oproti 29,7% (docetaxel v monoterapii); p = 0,0058. Doba do progrese choroby byla delší u kombinace docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Střední doba do progrese choroby byla 186 dní (docetaxel + capecitabin) oproti 128 dnům (docetaxel v monoterapii).

Nemalobuněčný karcinom plic

Pacienti dříve léčení chemoterapií s radioterapií nebo bez radioterapie

V klinické studii III. fáze u dříve léčených nemocných byly doba do progrese choroby (12,3 týdne oproti 7 týdnům) a celkové přežití významně delší při léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² než u nejlepší podpůrné léčby (best supportive care - BSC). Rovněž procento ročního přežití bylo významně vyšší u docetaxelu (40%) než u BSC (16 %). U nemocných léčených docetaxelem v dávce 75 mg/m² byla při porovnání s BSC nižší spotřeba morfinových analgetik (p < 0,01), analgetik nemorfinových (p < 0,01), jiné medikace ve vztahu k onemocnění (p = 0,06) a radioterapie (p < 0,01). Celková míra odpovědi byla 6,8% u hodnotitelných nemocných a střední doba trvání odpovědi byla

26,1 týdne.

Docetaxel v kombinaci s platinou u pacientů dříve neléčených chemoterapií

Do klinické studie III. fáze bylo zařazeno 1218 pacientů s neresekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) stadia IIIB nebo stadia IV, s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) 70% a více, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění. Randomizováni byli buď k léčbě docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m² v hodinové infuzi, po níž bezprostředně následovala cisplatina (Cis) v dávce 75 mg/m² podané během 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě docetaxelem v dávce 75 mg/m² v hodinové infuzi v kombinaci s karboplatinou (plocha pod křivkou - AUC 6 mg/ml.min) po dobu 30 - 60 minut každé tři týdny, nebo k léčbě vinorelbinem (V) v dávce 25 mg/m² aplikovaným po dobu 6 - 10 minut 1., 8., 15. a 22. den s následnou aplikací cisplatiny v dávce 100 mg/m² 1. den s opakováním každé 4 týdny.

Data o přežití, střední doba do progrese a procento odpovědi dvou ramen studie jsou uvedeny v tabulce:

Celkové přežití (primární výsledný parametr):	TCis n = 408	VCis n = 404	Statistická analýza
Střední doba přežití (měsíce)	11,3	10,1	Poměr rizika: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Roční přežití (%)	46	41	Léčebný rozdíl: 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0]
Dvouleté přežití (%)	21	14	Léčebný rozdíl: 6,2% [95% CI: 0,2; 12,3]
Střední doba do progrese (týdny):	22,0	23,0	Poměr rizika: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216]
Celková míra odpovědi (%):	31,6	24,5	Léčebný rozdíl: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

*: Korigováno pro vícenásobné porovnávání a upraveno pro stratifikační faktory (stadium onemocnění a oblast, kde probíhala léčba), založených na populaci hodnotitelných pacientů.

Sekundární výsledné parametry byly: změna bolesti, celkové hodnocení kvality života pomocí dotazníků EuroQoL-5D, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) a změna koeficientu celkové výkonnosti dle Karnovského (KPS). Výsledky těchto hodnocení podporovaly výsledky primárního výsledného parametru.

Pro rameno s kombinací docetaxel a karboplatina nebyla ve srovnání s kombinací VCis prokázána u účinnosti ani ekvivalence, ani non-inferiorita.

Karcinom prostaty

Bezpečnost a účinnost docetaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem u pacientů s karcinomem prostaty neodpovídajícím na hormonální léčbu byla hodnocena v randomizované multicentrické klinické studii III. fáze. Ve studii bylo randomizováno 1006 nemocných s koeficientem tělesné výkonnosti dle Karnovského (KPS) > 60% do následujících ramen:

•    Docetaxel v dávce 75 mg/m² každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.

•    Docetaxel v dávce 30 mg/m² podávaný týdně prvních pět týdnů v šestitýdenním cyklu, celkem 5 cyklů.

•    Mitoxantron v dávce 12 mg/m² každé 3 týdny, celkem 10 cyklů.

Ve všech třech režimech byla léčba kombinována s prednisonem nebo prednisolonem 5 mg dvakrát denně podávaným bez přerušení.

U nemocných, kteří byli léčeni docetaxelem každé tři týdny, bylo zaznamenáno významně delší celkové přežití ve srovnání s pacienty léčenými mitoxantronem. Prodloužení přežití pozorované v rameni s docetaxelem podávaným 1x týdně nebylo statisticky významné při srovnání s kontrolním ramenem s mitoxantronem. Výsledné parametry účinnosti ramen s docetaxelem v porovnání s kontrolním ramenem jsou shrnuty v následující tabulce:

Výsledný parametr	Docetaxel každé 3 týdny	Docetaxel každý týden	Mitoxantron každé 3 týdny
Počet pacientů	335	334	337
Střední doba přežití (měsíce)	18,9	17,4	16,5
95% CI	(17,0 - 21,2)	(15,7 - 19,0)	(14,4 - 18,6)
Poměr rizika	0,761	0,912	—
95% CI	(0,619 - 0,936)	(0,747 - 1,113)	---
Hodnota p1*	0,0094	0,3624	—
Počet pacientů	291	282	300
Procento PSA** odpovědi	45,4	47,9	31,7
95% CI	(39,5 - 51,3)	(41,9 - 53,9)	(26,4 - 37,3)
Hodnota p*	0,0005	<0,0001	---
Počet pacientů	153	154	157
Procento snížení bolesti	34,6	31,2	21,7
95% CI	(27,1 - 42,7)	(24,0 - 39,1)	(15,5 - 28,9)
Hodnota p*	0,0107	0,0798	---
Počet pacientů	141	134	137
Procento odpovědi nádoru	12,1	8,2	6,6
95% CI	(7,2 - 18,6)	(4,2 - 14,2)	(3,0 - 12,1)
Hodnota p*	0,1112	0,5853	—

^tratifikovaný log rank test

*Prahová hodnota statistické významnosti = 0,0175

**PSA: Prostatický specifický antigen

Vzhledem k tomu, že při podávání docetaxelu každý týden byl zaznamenán mírně lepší bezpečnostní profil než při podávání docetaxelu 1x za 3 týdny, je možné, že pro některé nemocné bude podávání docetaxelu každý týden přínosnější.

V celkové kvalitě života nebyly mezi léčebnými rameny pozorovány statisticky významné rozdíly. Adenokarcinom žaludku

Ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v léčbě pacientů s metastatickým adenokarcinomem žaludku, včetně adenokarcinomu gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění, byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná klinická studie. Celkem bylo léčeno 445 pacientů s KPS > 70, a to buď docetaxelem (T) (dávka 75 mg/m² 1. den) v kombinaci s cisplatinou (C) (dávka 75 mg/m² 1. den) a 5-fluoruracilem (F) (dávka 1000 mg/m² denně po dobu 5 dní) nebo cisplatinou (dávka 100 mg/m² 1. den) a 5-fluoruracilem (dávka1000 mg/m² denně po dobu 5 dní). Délka léčebného cyklu byla 3 ýdny v rámci TCF a 4 týdny v rámci CF. Medián počtu léčebných cyklů na 1 pacienta byl 6 v ozmezí 1 - 16) v TCF rameni a 4 týdny (v rozmezí 1 - 12) v CF rameni. Primárním výsledným parametrem byla doba do progrese choroby (TTP). Snížení rizika u progrese choroby bylo 32,1% a bylo spojeno s výrazně delším TTP (p = 0,0004) ve prospěch TCF ramene. Celková doba přežití byla také výrazně delší (p = 0,0201) ve prospěch TCF ramene se snížením rizika úmrtnosti o 22,7%. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v léčbě pacientů s adenokarcinomem žaludku

Výsledný parametr	TCF n = 221	CF n = 224
Medián TTP (měsíce)	5,6	3,7
(95% CI)	(4,86 - 5,91)	(3,45 - 4,47)
Poměr rizik	1,473
(95% CI)	(1,189 - 1,825)

*hodnota p	0,0004
Medián přežití (měsíce)	9,2	8,6
(95% CI)	(8,38 - 10,58)	(7,16 - 9,46)
odhad pro 2 roky (%)	18,4	8,8
Poměr rizik	1,293
(95%CI)	(1,041 - 1,606)
*hodnota p	0,0201
Míra celkové odpovědi (CR+PR) (%)	36,7	25,4
*hodnota p	0,0106
Progresivní onemocnění jako nejlepší celková odpověď (%)	16,7	25,9

* Nestratifikovaný log rank test

Analýzy podskupin podle věku, pohlaví a rasy jsou vždy ve prospěch TCF ramene v porovnání s CF ramenem.

Aktualizace analýzy doby přežití provedená s mediánem doby následného sledování 41,6 měsíců již neprokázala statisticky významný rozdíl, přesto byl jasně prokázán přínos léčby ve prospěch TCF režimu, a prokázala, že přínos TCF režimu oproti CF režimu byl zřetelný mezi 18 a 30 měsíci následného sledování.

Kvalita života (QoL) a výsledky klinického přínosu léčby trvale ukazují na zlepšení ve prospěch TCF ramene. U pacientů léčených TCF byla prodloužena doba do dosažení 5% definitivního zhoršení celkového zdravotního stavu při vyšetření pomocí dotazníku QLQ-C30 (p = 0,0121) a dále byla zjištěna delší doba potřebná k definitivnímu zhoršení KPS (p = 0,0088) ve srovnání s pacienty léčenými CF.

Karcinom hlavy a krku • Indukční chemoterapie následovaná radioterapií (TAX323)

Účinnost a bezpečnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN) byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, randomizované studii III. fáze (TAX323). V této studii bylo 358 pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN a výkonnostním stavem 0 nebo 1 podle WHO randomizováno do jednoho ze dvou léčebných ramen. Pacienti v rameni s docetaxelem byli léčeni docetaxelem (T) v dávce 75 mg/m² následovaným cisplatinou v dávce 75 mg/m² a dále 5-fluoruracilem v dávce 750 mg/m² denně ve formě 5 dní trvající kontinuální infuze. Tento režim byl podáván každé 3 týdny ve 4 cyklech, pokud byla po 2 cyklech zjištěna alespoň malá odpověď (snížení o > 25% v dvourozměrně měřené velikosti nádoru). Po skončení chemoterapie, s odstupem nejméně 4 týdny a nejdéle 7 týdnů, pacienti, u nichž nedošlo k progresi nemoci, byli ozářeni. Radioterapie (RT) byla provedena podle postupů daného zdravotnického zařízení v průběhu 7 týdnů (TPF/RT). Pacienti v rameni se srovnávací léčbou dostali 1. den cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m² následovanou 5-fluoruracilem (F) 1000 mg/m² na den po dobu 5 dní. Tyto režimy byly podávány každé tři týdny ve 4 cyklech v případě, že byla po 2 cyklech pozorována alespoň minimální odpověď (snížení o > 25 % v dvourozměrně měřené velikosti nádoru). Na konci chemoterapie, po minimální přestávce 4 týdnů a maximální přestávce 7 týdnů, podstoupili pacienti, u nichž nedošlo k progresi nemoci, po dobu 7 týdnů radioterapii (RT) podle postupů daného zdravotnického zařízení. Lokální radioterapie byla provedena buď s konvenční frakcí (1,8 Gy - 2 Gy jednou denně, 5 dní v týdnu s celkovou dávkou 66 - 70 Gy), nebo akcelerovaným/ hyperfrakcionovaným režimem radiační terapie (dvakrát denně s minimálním intervalem mezi frakcemi 6 hodin, 5 dní v týdnu). Pro akcelerovaný režim byla doporučena celková dávka 70 Gy a pro hyperfrakcionované schéma 74 Gy. Chirurgická resekce byla povolena po chemoterapii, před nebo po radioterapii. Pacienti v TPF rameni dostali antibiotickou profylaxi ciprofloxacinem 500 mg perorálně dvakrát denně (nebo ekvivalent) po dobu 10 dní počínaje 5. dnem každého cyklu. Primární výsledný parametr této studie, přežití pacientů bez další progrese choroby (PFS), byl v TPF rameni významně delší v porovnání s PF ramenem, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 oproti 8,3 měsícům) při celkovém mediánu doby sledování 33,7 měsíců. Medián celkového přežití byl také významně větší ve prospěch TPF ramene v porovnání s PF ramenem (medián OS: 18,6 oproti 14,5 měsícům) při 28% snížení rizika mortality, p = 0,0128. Výsledky účinnosti jsou popsány v následující tabulce:

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým SCCHN

(analýza záměru léčit)

Výsledný parametr	Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177	Cis + 5-FU n = 181
Medián přežití bez další progrese choroby	11,4	8,3
(měsíce)	(10,1 - 14,0)	(7,4 - 9,1)
(95 %CI)
Upravený poměr rizika	0,70
(95 %CI)	(0,55	0,89)
*hodnota p	0,0042
Medián přežití (měsíce)	18,6	14,5
(95 %CI)	(15,7 - 24,0)	(11,6 - 18,7)
Poměr rizika	0,72
(95 %CI)	(0,56	0,93)
** hodnota p	0,0128
Nejlepší celková odpověď na chemoterapii (%)	67,8	53,6
(95 %CI)	(60,4 - 74,6)	(46,0 - 61,0)
*** hodnota p	0,006
Nejlepší celková odpověď po léčbě ve studii
[chemoterapie ± radioterapie] (%)	72,3	58,6
(95%CI)	(65,1 - 78,8)	(51,0 - 65,8)
*** hodnota p	0,006
Medián doby trvání odpovědi na chemoterapii ±	n = 128	n = 106
radioterapii (měsíce)	15,7	11,7
(95 %CI)	(13,4 - 24,6)	(10,2 - 17,4)
Poměr rizika	0,72
(95 %CI)	(0,52	0,99)
** hodnota p	0,0457

Poměr rizika menší než 1 hovoří v prospěch kombinace docetaxel + cisplatina + 5-FU

*Cox model (s ohledem na lokalizaci primárního nádoru, klinická stadia T a N a výkonnostní stav

(PS) WHO)

** Log-rank test *** Chi-kvadrát test

Parametry kvality života

U nemocných, léčených TPF, se jejich Celkové zdravotní skóre významně méně zhoršilo, v porovnání s pacienty léčenými PF (p = 0,01; použita hodnotící škála EORTC QLQ-C30).

Parametry klinického přínosu

Škála výkonnostního stavu, subškály pro karcinom hlavy a krku (PSS-HN), navržené k měření srozumitelnosti řeči, schopnosti jíst na veřejnosti a normálnosti stravy, dopadly jednoznačně ve prospěch TPF v porovnání s PF.

Medián času do prvního zhoršení výkonnostního stavu podle WHO byl významně delší v TPF rameni v porovnání s PF ramenem. Skóre intenzity bolesti se během léčby zlepšilo u obou skupin a vykazovalo adekvátní léčbu bolesti.

• Indukční chemoterapie, následovaná chemoradioterapií (TAX324)

V randomizované, multicentrické, otevřené studii III. fáze (TAX324) byla sledována bezpečnost a účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (SCCHN). V této studii bylo 501 pacientů s lokálně pokročilým SCCHN a výkonnostním stavem podle WHO 0 až 1 randomizováno do dvou ramen. Populace pacientů se skládala z pacientů, jejichž onemocnění bylo technicky neresekovatelné, pacientů s nízkou pravděpodobností vyléčení pomocí operace a pacientů, u nichž byl záměr zachovat orgán. Při sledování účinnosti a bezpečnosti bylo výhradně sledováno přežití a úspěchy v zachování orgánu nebyly hlavním cílem. Pacienti v rameni s docetaxelem dostali docetaxel (T) v dávce 75 mg/m² 1. den v intravenózní infuzi, následovaný cisplatinou (P) v dávce 100 mg/m², podanou jako 30minutová až tříhodinová infuze, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) v dávce 1000 mg/m²/den od 1. do 4. dne. Cykly se opakovaly každé 3 týdny do celkového počtu 3 cyklů. Všichni pacienti, u nichž nemoc neprogradovala, dostali chemoradioterapii (CRT) podle protokolu (TPF/CRT). Pacienti v kontrolním rameni dostali cisplatinu (P) v dávce 100 mg/m² v 30minutové až tříhodinové infuzi 1. den, následovanou kontinuální intravenózní infuzí 5-fluoruracilu (F) v dávce 1000 mg/m²/den od 1. do 5. dne. Cykly byly opakovány každé 3 týdny celkem třikrát. Všichni nemocní, kteří neprogradovali, byli podle protokolu (PF/CRT) léčeni chemoradioterapií.

Pacienti v obou léčebných ramenech dostali po úvodní chemoterapii s minimálním odstupem 3 týdny a ne později než 8 týdnů (22. den až 56. den posledního cyklu indukční chemoterapie) 7týdenní chemoradioterapii. Během radioterapie byla podávána karboplatina (AUC 1,5) formou hodinové nitrožilní infuze do maximálního počtu 7 dávek. Radioterapie byla provedena megavoltážním přístrojem s použitím denní frakcionace (2 Gy denně, 5 dní v týdnu, 7 týdnů, do celkové dávky 70 - 72 Gy). Kdykoli po ukončení chemoradioterapie (CRT) bylo možno zvážit operaci primárního nádoru a/nebo krku. Všichni pacienti ve studii v rameni s docetaxelem dostávali profylakticky antibiotika. Primární výsledný parametr účinnosti ve studii, celkové přežití (OS), byl významně delší (log-rank test, p = 0,0058) v rameni s docetaxelem než v rameni PF (medián OS: 70,6 oproti 30,1 měsícům), s 30% snížením rizika smrti v porovnání s PF (poměr rizika (HR) = 0,70, 95% interval spolehlivosti (CI) = 0,54 - 0,90) při celkovém mediánu doby sledování 41,9 měsíců. Sekundární výsledný parametr, doba do progrese nemoci (PFS), prokázal 29% snížení rizika progrese nemoci nebo smrti a prodloužení mediánu doby do progrese nemoci (PFS) o 22 měsíců (35,5 měsíců po TPF a 13,1 po PF). Tento nález byl opět statisticky významný, HR 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

Účinnost docetaxelu v indukční léčbě pacientů s lokálně pokročilým SCCHN

(analýza záměru léčit)

Výsledný parametr	Docetaxel + Cis + 5-FU	Cis + 5-FU
	n = 255	n = 246
Medián celkového přežití (měsíce)	70,6	30,1
(95 % CI)	(49,0 - NA)	(20,9 -5 1,5)
Poměr rizika:	0,70
(95 % CI)	(0,54 - 0,90)
*hodnota p	0,0058
Medián PFS (měsíce)	35,5	13,1
(95 % CI)	(19,3 - NA)	(10,6 - 20,2)
Poměr rizika:	0,71
(95 % CI)	(0,56 - 0,90)
**hodnota p	0,004

Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na chemoterapii (%) (95 % CI)	71,8 (65,8 - 77,2)	64,2 (57,9-70,2)
***hodnotap	0,070
Nejlepší celková odpověď (CR + PR) na léčbu ve studii [chemoterapie± chemoradioterapie] (%) (95 %CI)	76,5 (70,8-81,5)	71,5 (65,5-77,1)
*** hodnota p	0,209

Poměr rizika menší než 1 hovoří ve prospěch docetaxel + cisplatina + fluoruracil * nepřizpůsobený log-rank test

** nepřizpůsobený log-rank test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání ***Chi-kvadrát square test, nepřizpůsobený mnohonásobnému porovnávání NA - neuplatňuje se

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky netrvá na povinnosti předložit výsledky studií s docetaxelem u karcinomu prsu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku a karcinomu hlavy a krku nezahrnujícího nasofaryngeální karcinom typu II a III méně diferencovaný pro všechny podskupiny pediatrické populace (viz bod 4.2 pro informace pediatrickém použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika docetaxelu byla hodnocena ve studiích I. fáze u pacientů s nádorovým onemocněním po podání dávky 20 až 115 mg/m². Kinetický profil docetaxelu je nezávislý na dávce a odpovídá tříkompartmentovému farmakokinetickému modelu s poločasy fází a = 4 minuty, P = 36 minut a y = 11,1 hodiny. Dlouhá třetí fáze je částečně dána relativně pomalým výstupem docetaxelu z periferního kompartmentu.

Distribuce

Po podání dávky 100 mg/m² v hodinové infuzi bylo dosaženo průměrné vrcholové plazmatické hladiny 3,7 ^g/ml spolu s odpovídající plochou pod křivkou (AUC) 4,6 h.^g /ml. Průměrné hodnoty celotělové clearance byly 21 l/h/m² a distribuční objem v ustáleném stavu 113 l. Rozptyl celotělové clearance byl mezi jedinci zhruba 50%. Docetaxel je vázán z více než 95% na plazmatické bílkoviny.

Eliminace

U tří pacientů s nádorem byla provedena studie pomocí docetaxelu značeného uhlíkem ¹⁴C. Docetaxel byl vylučován v průběhu sedmi dnů močí i stolicí po oxidativní metabolizaci terciární butylesterové skupiny zprostředkované cytochromem P450. Vylučování močí představovalo zhruba 6%, stolicí asi 75% podané radioaktivity. Kolem 80% radioaktivity detekované ve stolici se vyloučí v průběhu prvních 48 hodin jako jeden hlavní neaktivní metabolit a tři méně významné neaktivní metabolity a velmi malé množství ve formě nezměněného léčivého přípravku.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví

Populační farmakokinetická analýza docetaxelu byla provedena u 577 pacientů. Farmakokinetické parametry stanovené pomocí modelu se velmi blížily těm, které byly stanoveny na základě studií I. fáze. Farmakokinetika docetaxelu nebyla ovlivněna věkem nebo pohlavím pacienta.

Porucha funkce jater

U malého počtu pacientů (n = 23) s biochemickými hodnotami, svědčícími pro lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce jater (hodnoty ALT, AST >1,5násobek horní hranice normy a současně hodnota alkalické fosfatázy > 2,5násobek horní hranice normálních hodnot), se snížila celková clearance v průměru o 27% (viz bod 4.2).

Retence tekutin

Clearance docetaxelu se nezměnila u pacientů s lehkou nebo středně těžkou retencí tekutin a pro pacienty se závažnou retencí tekutin nejsou žádné údaje k dispozici.

Kombinovaná léčba

Doxorubicin

Pokud byl docetaxel podán v kombinaci, neovlivňoval clearance doxorubicinu ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicinu). Farmakokinetika docetaxelu, doxorubicinu a cyklofosfamidu nebyla ovlivněna jejich současným podáním.

Kapecitabin

Studie I. fáze hodnotící efekt capecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu a opačně neprokázala žádný vliv capecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a plocha pod křivkou - AUC) ani vliv docetaxelu na farmakokinetiku významného metabolitu capecitabinu 5'-DFUR.

Cisplatina

Clearance docetaxelu v kombinované léčbě s cisplatinou byla obdobná jako clearance při monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podané krátce po infuzi docetaxelu byl obdobný jako clearance při podání samotné cisplatiny.

Cisplatina a 5-fluoruracil

Kombinované podání docetaxelu, cisplatiny a 5-fluoruracilu u 12 pacientů se solidními nádory nemělo vliv na farmakokinetiku žádného léčivého přípravku.

Prednizon a dexametazon

Vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu aplikovaného se standardní premedikací dexametazonem byl studován u 42 nemocných.

Prednizon

Nebyl zaznamenán žádný vliv prednisonu na farmakokinetiku docetaxelu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní potenciál docetaxelu nebyl studován.

Bylo prokázáno, že docetaxel je mutagenní v mikronukleolárním testu in vitro a v testu aberace chromozomů na buňkách CHO-K1 a v mikronukleolárním testu in vivo u myší. V Amesově testu nebo ve zkoušce genové mutace CHO/HGPRT však docetaxel mutagenitu neindukoval. Tyto výsledky jsou v souladu s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežádoucí účinky na varlatech pozorované ve studiích toxicity u hlodavců naznačují, že docetaxel může poškozovat samčí plodnost.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina citronová, povidon, polysorbát 80, bezvodý ethanol.

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička:

2 roky

Po otevření lahvičky:

Každá lahvička je určena k jednorázovému použití a musí být použita okamžitě po otevření. Není-li použita okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku:

Z mikrobiologického hlediska musí rekonstituce/ředění probíhat za kontrolovaných a aseptických podmínek a léčivý přípravek má být použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

Po přidání do infuzního vaku, jak je doporučeno, je infuzní roztok docetaxelu, pokud se uchovává při teplotě do 25 °C ve vacích, které nejsou vyrobeny z PVC, stabilní po dobu 8 hodin. Musí být použit do 8 hodin (včetně jedné hodiny infuze pro intravenózní podání).

Kromě toho, fyzikální a chemická stabilita infuzního roztoku připraveného podle doporučení byla prokázána na dobu 3 dnů, pokud je uchováván mezi 2 °C - 8 °C a chráněn před světlem.

Docetaxel infuzní roztok je přesycený a proto může v průběhu času krystalizovat. Pokud se krystaly objeví, roztok již nesmí být použit a musí být zlikvidován.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před chladem nebo mrazem.

Podmínky uchovávání po prvním otevření lahvičky a naředěného léčivého přípravku - viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z bezbarvého skla (typ I) uzavřená zátkou z brombutylové pryže (typ I) utěsněnou hliníkovým krytem s polypropylenovým diskem, lahvičky jsou přebalené ochranným plastovým přebalem nebo jsou bez něj.

Velikosti balení:

1 x 1 ml jednodávková injekční lahvička 1 x 4 ml jednodávková injekční lahvička 1 x 7 ml jednodávková injekční lahvička 1 x 8 ml jednodávková injekční lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Docetaxel Actavis je cytostatikum a vzhledem k tomu, že se jedná o potenciálně toxickou látku, je nutno zachovávat při manipulaci a přípravě roztoků přípravku Docetaxel Actavis příslušnou opatrnost. Cytotoxické látky smí pro podání připravovat pouze pracovníci, kteří byli proškoleni o bezpečném zacházení s těmito přípravky. Před zahájením práce odkazujeme na místní směrnice pro práci s cytotoxickými léky. Doporučuje se používání rukavic. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok přípravku Docetaxel Actavis dostane do kontaktu s pokožkou, ihned ji omyjte důkladně mýdlem a vodou. Pokud se koncentrát nebo infuzní roztok přípravku Docetaxel Actavis dostane do kontaktu se sliznicí, ihned ji opláchněte důkladně vodou.

Příprava infuzního roztoku

K získání potřebné dávky u daného pacienta může být nutná více než 1 lahvička přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml. Na základě požadované dávky pro pacienta vyjádřené v mg, aspirujte asepticky odpovídající objem docetaxelu 20 mg/ml z odpovídajícího počtu lahviček pomocí kalibrovaných stříkaček s jehlou. Například pro dávku 140 mg docetaxelu je třeba 7 ml přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml.

Pro dávky pod 192 mg docetaxelu, vstříkněte potřebný objem přípravku Docetaxel Actavis 20 mg/ml do 250 ml infuzního vaku nebo lahve obsahující buď 250 ml 5% roztoku glukózy pro infuzi (50 mg/ml) nebo 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuzi (9 mg/ml). Pro dávky nad 192 mg docetaxelu je třeba více než 250 ml infuzního roztoku, protože maximální koncentrace docetaxelu je 0,74 mg na 1 ml infuzního roztoku.

Ručně promíchejte infuzní vak nebo láhev otáčivým pohybem. Naředěný roztok se má použít během 8 hodin a podává se intravenózně za aseptických podmínek v hodinové infuzi při pokojové teplotě a za normálních světelných podmínek.

Podání

Návod k podání - viz bod 4.2.

Stejně jako u všech parenterálních přípravků je třeba přípravek Docetaxel Actavis před použitím vizuálně zkontrolovat. Roztoky obsahující sraženiny je nutno vyřadit.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Island

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/626/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25.8.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 28.2.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.4.2016

42