sp.zn. sukls54473/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dalsan 10 mg Dalsan 20 mg Dalsan 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

citaloprami citaloprami citaloprami

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta přípravku Dalsan 10 mg obsahuje 7,20 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta přípravku Dalsan 20 mg obsahuje 14,4 mg monohydrátu laktosy.

Jedna potahovaná tableta přípravku Dalsan 40 mg obsahuje 28,8 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dalsan 10 mg: bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, bez zápachu nebo téměř bez zápachu, s vyraženým stylizovaným „E“ na jedné straně a vyraženým číslem „771“ na straně druhé. Plocha lomu je téměř bílá.

Dalsan 20 mg: bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety bez zápachu nebo téměř bez zápachu, s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým „E 772“ na straně druhé. Plocha lomu je téměř bílá. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Dalsan 40 mg: bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety bez zápachu nebo téměř bez zápachu, s půlicí rýhou na jedné straně a vyraženým „E 773“ na straně druhé. Plocha lomu je téměř bílá. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

•    Léčba depresivních epizod v počáteční fázi a jako udržovací léčba proti potenciálnímu relapsu/recidivě.

•    Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování má být stanoveno individuálně v závislosti na povaze a závažnosti onemocnění a stejně tak na stavu a věku pacienta.

Léčba deprese

Dospělí:

Citalopram by měl být podáván v jedné perorální denní dávce 20 mg.

V    závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 40 mg.

Antidepresivní účinek obvykle nastupuje po 2 až 4 týdnech léčby. Po dosažení remise je obvykle nutná léčba po dobu nejméně 6 měsíců k zajištění odpovídající prevence potenciálního relapsu. U rekurentní (unipolární) deprese může být nutné pokračovat v léčbě několik let.

Léčba panické poruchy

Dospělí:

Během prvního týdne je doporučená perorální denní dávka 10 mg, poté se dávka zvýší na 20 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 40 mg.

Maximální účinnosti citalopramu při léčbě panické poruchy je dosaženo přibližně po 3 měsících a účinek přetrvává během udržovací léčby.

Starší pacienti (nad 65 let věku)

Dávka pro starší pacienty by měla být snížena na polovinu doporučené dávky, tj. 10-20 mg denně. Maximální doporučená denní dávka pro starší pacienty je 20 mg.

Pediatrická populace (děti a dospívající do 18 let věku)

Přípravek se nedoporučuje, neboť bezpečnost a účinnost citalopramu u této populace nebyly stanoveny (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Pro pacienty s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater je úvodní doporučená denní dávka 10 mg po dobu prvních dvou týdnů léčby. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 20 mg. U pacientů se závažnou poruchou jaterní funkce se doporučuje opatrnost a pečlivá titrace dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

V    případech mírné nebo středně závažné poruchy funkce ledvin není úprava dávkování nutná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 5.2) se doporučuje opatrnost.

Pomalí metabolizátoři cytochromu CYP 2C19

Pro pacienty, o nichž je známo, že jsou pomalí metabolizátoři enzymového systému CYP 2C19 je doporučená úvodní denní dávka 10 mg po dobu prvních dvou týdnů léčby. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na maximální denní dávku 20 mg (viz bod 5.2).

Příznaky z vysazení pozorované při přerušení léčby SSRI

Je třeba se vyhnout náhlému přerušení léčby. Při ukončování léčby citalopramem by měla být dávka postupně snižována po dobu nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko reakce z vysazení (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se po snížení dávky nebo po přerušení léčby vyskytnou netolerovatelné příznaky, lze zvážit návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, ale pomaleji.

Způsob podání Perorální podání.

Tablety se užívají jednou denně, polykají se celé, nerozkousané, a zapíjejí se malým množstvím vody. Současný příjem potravy neovlivňuje účinnost.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)

Některé případy měly rysy podobné serotoninovému syndromu.

Citalopram nemá být podáván pacientům, kteří užívají inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) včetně selegilinu v denní dávce nad 10 mg/den.

Citalopram nemá být podáván čtrnáct dnů po ukončení léčby ireverzibilním IMAO nebo po dobu stanovenou po ukončení léčby reverzibilním IMAO (RIMA), jak je uvedeno v preskripčních instrukcích pro RIMA. IMAO nesmí být nasazeny po dobu sedmi dnů po přerušení léčby citalopramem (viz bod 4.5).

Citalopram je kontraindikován v kombinaci s linezolidem, pokud není k dispozici vybavení pro pečlivé sledování a monitorování krevního tlaku (viz bod 4.5).

Citalopram je kontraindikován u pacientů se získaným prodloužením QT intervalu nebo se syndromem vrozeného dlouhého QT intervalu.

Je kontraindikováno současné užívání citalopramu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba starších pacientů a pacientů se sníženou funkcí ledvin a jater viz bod 4.2.

Pediatrická populace

Užívání u dětí a dospívajících do 18 let

Antidepresiva by se neměla užívat při léčbě dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně jestliže je na základě klinické potřeby přesto rozhodnuto o léčbě, pak by měl být pacient pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů.

Navíc nejsou k dispozici dostačující údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí.

Paradoxní úzkost

U některých pacientů s panickou poruchou může na počátku léčby antidepresivy dojít k zesílení příznaků úzkosti. Tato paradoxní reakce obvykle odezní během prvních dvou týdnů po zahájení léčby. Pro snížení pravděpodobnosti paradoxního anxiogenního účinku se doporučují nízké počáteční dávky (viz bod 4.2).

Hyponatrémie

Vzácně byla hlášena hyponatrémie, pravděpodobně vyvolaná nepřiměřenou sekrecí antidiuretického hormonu (SIADH) při užívání SSRI. Po ukončení terapie byla obvykle reversibilní. Nejvíce ohroženy mohou být zejména starší pacientky.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevražd (příhody spojené se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do nástupu signifikantní remise. Vzhledem k tomu, že se zlepšení nemusí projevit v průběhu několika prvních nebo i více týdnů léčby, je nutné pacienty pečlivě monitorovat, dokud takovéto zlepšení nenastane. Z obecné klinické zkušenosti vyplývá, že v časných stadiích zotavování se může riziko sebevraždy zvýšit.

Další psychiatrické poruchy, u kterých je Dalsan předepisován, mohou být rovněž spojeny se zvýšeným rizikem příhod spojených se sebevraždou. Kromě toho mohou být tyto stavy komorbidní s depresivní poruchou. Proto by při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami měla platit stejná bezpečnostní opatření, jako při léčbě depresivních poruch.

Pacienti, kteří mají v anamnéze výskyt příhod souvisejících se sebevraždou, a ti, kteří mají významnou sebevražednou představivost před začátkem léčby, jsou vystaveni vyššímu riziku sebevražedných myšlenek nebo pokusů a proto mají být během léčby pečlivě monitorováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých pacientů s psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem zvýšené riziko sebevražedného chování u pacientů do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, zvláště ti se zvýšeným rizikem, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv klinické zhoršení, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklé změny chování a že musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

Akatizie/psychomotorický neklid

Užívání SSRI/SNRI je spojeno s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou často se pohybovat, doprovázenou neschopností zůstat klidně sedět či stát. Výskyt akatizie je nejpravděpodobnější během několika prvních týdnů léčby. U pacientů s těmito příznaky může být zvyšování dávky škodlivé.

Mánie

U pacientů s maniodepresivním onemocněním může dojít k přechodu do manické fáze. U pacientů v manické fázi je třeba podávání citalopramu přerušit.

Epilepsie

Epileptické záchvaty jsou potenciálním rizikem při podávání antidepresiv. U pacientů s rozvojem epileptických záchvatů je třeba léčbu citalopramem ukončit. Citalopram by neměl být podáván pacientům s nestabilní epilepsií a pacienty s kontrolovanou epilepsií je nutno pečlivě sledovat. Při zvýšení četnosti záchvatů je třeba podávání citalopramu ukončit.

Diabetes

U pacientů s diabetem může léčba SSRI ovlivnit kontrolu glykémie. Může být nutná úprava dávkování inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik.

Serotoninový syndrom

Ve vzácných případech byl u pacientů užívajících SSRI zaznamenán výskyt serotoninového syndromu. Kombinace symptomů zahrnujících agitovanost, třes, myoklonus a hypertermii může indikovat vývoj tohoto stavu. Je třeba okamžitě přerušit léčbu citalopramem a zahájit symptomatickou léčbu.

Serotoninergní léčiva

Citalopram by neměl být podáván současně s léčivými přípravky se serotoninergními účinky, jako je sumatriptan nebo jiné triptany, tramadol, oxitriptan a tryptofan.

Krvácení

Při užívání SSRI byla hlášena prodloužená doba krvácení a abnormální krvácivé projevy jako ekchymózy, gynekologické krvácení, gastrointestinální krvácení a jiné kožní nebo mukózní krvácení (viz bod 4.8). Pokud je pacient léčen SSRI, zvláště v kombinaci s léčivou látkou, o které je známo, že ovlivňuje funkci krevních destiček, nebo s jinou léčivou látkou, která může zvýšit riziko krvácení, je na místě zvýšená opatrnost. Stejně tak i u pacientů, kteří mají v anamnéze poruchu krvácení (viz bod 4.5).

ECT (elektrokonvulzivní terapie)

Klinické zkušenosti se současným podáváním SSRI a ECT jsou omezené, a proto je nutná opatrnost. Třezalka tečkovaná (Hypericum _ perforatum)

Při současném podávání citalopramu a bylinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) je výskyt nežádoucích účinků pravděpodobnější. Z tohoto důvodu by citalopram a přípravky obsahující třezalku neměly být podávány současně (viz bod 4.5).

Příznaky z vysazení pozorované při přerušení léčby SSRI

Příznaky z vysazení při přerušení léčby jsou běžné, zvláště je-li přerušení léčby náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích prevence recidivy nežádoucích účinků citalopramu se po přerušení léčby vyskytly nežádoucí účinky u 40 % pacientů ve srovnání s 20 % pacientů pokračujících v léčbě.

Riziko příznaků z vysazení může záviset na více faktorech, včetně doby trvání léčby, velikosti dávky a rychlosti snižování dávky. Nejčastěji byly hlášeny tyto nežádoucí reakce: závrať, senzorické poruchy (včetně parestézie), poruchy spánku (včetně nespavosti a výrazných snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, třes, zmatenost, pocení, bolest hlavy, průjem, palpitace, emocionální nestabilita, podrážděnost a poruchy vidění. Tyto symptomy jsou většinou mírné až středně silné, u některých pacientů však mohou být velmi intenzivní.

Většinou se vyskytnou během prvních dnů po přerušení léčby, ale byly velmi vzácně hlášeny také u pacientů, kteří nedopatřením vynechali jednu dávku přípravku.

Tyto symptomy většinou spontánně vymizí během 2 týdnů, i když u některých jednotlivců mohou přetrvávat (2-3 měsíce i déle). Proto se doporučuje vysazovat citalopram postupně během několika týdnů až měsíců podle potřeb pacienta (viz bod 4.2, "Příznaky z vysazení pozorované při přerušení léčby SSRI").

Psychóza

Léčba psychotických pacientů trpících depresivními epizodami může stupňovat psychotické symptomy.

Prodloužení QT intervalu

Bylo zjištěno, že citalopram způsobuje na dávce závislé prodloužení QT intervalu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes a to převážně u žen s hypokalémií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu nebo jiným srdečním onemocněním (viz body 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 a 5.1).

Opatrnost se doporučuje u pacientů se signifikantní bradykardií, nebo u pacientů s nedávno prodělaným akutním infarktem myokardu nebo nekompenzovaným srdečním selháním.

Poruchy elektrolytové rovnováhy jako je hypokalémie a hypomagnezémie zvyšují riziko maligních arytmií a měly by být upraveny před zahájením léčby citalopramem.

U pacientů se stabilizovaným srdečním onemocněním, by se mělo před zahájením léčby zvážit EKG vyšetření.

Pokud se v průběhu léčby citalopramem objeví známky srdeční arytmie, léčba by měla být přerušena a mělo by být provedeno EKG vyšetření.

Glaukom s uzavřeným úhlem

SSRI včetně citalopramu mohou mít vliv na velikost pupily, což může vést k mydriáze. Zejména u predisponovaných pacientů může tento mydriatický účinek zúžit oční úhel, což vede ke zvýšení nitroočního tlaku a glaukomu s uzavřeným úhlem. Citalopram by proto měl být používán s opatrností u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem nebo s glaukomem v anamnéze.

Dalsan obsahuje monohydrát laktosy

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Byl hlášen výskyt serotoninového syndromu u citalopramu, moklobemidu a buspironu na farmakodynamické úrovni.

Kontraindikované kombinace

Inhibitory MAO

Souběžné užívání citalopramu a inhibitorů MAO může mít za následek těžké nežádoucí účinky, včetně serotoninového syndromu (viz bod 4.3).

Závažné a někdy i fatální reakce byly hlášeny u pacientů léčených SSRI v kombinaci s inhibitorem monoaminooxidázy (IMAO), včetně ireverzibilního IMAO selegilinu a reverzibilních IMAO linezolidu a moklobemidu a u pacientů bezprostředně po přerušení léčby SSRI a zahájení léčby IMAO.

V    některých případech byly hlášeny příznaky podobné serotoninovému syndromu. Příznaky interakce účinné látky s IMAO jsou: agitovanost, třes, hypertermie, rigidita, myoklonus, vegetativní nestabilita s možnými rychlými výkyvy vitálních známek, změny mentálního stavu včetně zmatenosti, podrážděnosti a extrémní agitovanosti progredující k deliriu a kómatu (viz bod 4.3).

Prodloužení QT intervalu

Farmakokinetické a farmakodynamické studie mezi citalopramem a jinými léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, nebyly provedeny. Aditivní účinek citalopramu a těchto léčivých přípravků nelze vyloučit. Proto je současné podávání citalopramu a léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, antipsychotika (fenothiazinové deriváty, pimozid, haloperidol), tricyklická antidepresiva, některé antimikrobiální látky (např. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin i. v., pentamidin, antimalarika, zejména halofantrin), některá antihistaminika (astemizol, mizolastin) kontraindikováno.

Pimozid

Současné podávání pimozidu v jednorázové dávce 2 mg při léčbě racemickým citalopramem v dávce 40 mg/den po dobu 11 dnů zapříčinilo zvětšení plochy pod křivkou (AUC) a zvýšení C_max pimozidu, i když ne konzistentně v rámci celé studie. Současné podání pimozidu a citalopramu způsobilo průměrné prodloužení QTc intervalu přibližně o 10 ms. Vzhledem k uvedené interakci pozorované při nízké dávce pimozidu je současné podání citalopramu a pimozidu kontraindikováno.

Kombinace vyžadující zvýšenou pozornost Selegilin (selektivní inhibitor MAO-B)

Farmakokinetická/farmakodynamická studie interakce, ve které byl současně podáván citalopram (20 mg denně) se selegilinem (10 mg denně), (selektivní inhibitor MAO-B) neprokázala žádné klinicky relevantní interakce. Současné podávání citalopramu a selegilinu (v dávce vyšší než 10 mg denně) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Serotoninergní léčivé přípravky Lithium a tryptofan

V    klinických studiích, kde byl podáván citalopram současně s lithiem, se neprokázala žádná farmakodynamická interakce. Protože však bylo hlášeno zvýšení účinku při podávání SSRI s lithiem nebo tryptofanem, musí být citalopram v kombinaci s těmito léčivými přípravky podáván s opatrností. Rutinní sledování hladiny lithia by mělo být zachováno.

Podávání společně se serotoninergními přípravky (např. tramadol, sumatriptan) může vést ke zvýšení účinků spojených s 5-HT.

Při současném stavu informací se současné podávání citalopramu a agonistů 5-HT, jako je např. sumatriptan a jiné triptany, nedoporučuje (viz bod 4.4).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Může dojít k dynamické interakci mezi SSRI a bylinnými prostředky s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), jejímž důsledkem je zvýšení nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce nebyly studovány.

Opatrnost je nutná u pacientů současně léčených antikoagulancii, přípravky ovlivňujícími funkci krevních destiček, např. nesteroidními protizánětlivými přípravky (NSAID), kyselinou acetylsalicylovou, dipyridamolem, tiklopidinem a jinými léky (např. atypickými antipsychotiky), které mohou zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.4).

ECT (elektrokonvulzivní terapie)

Neexistuje studie stanovující rizika a přínos kombinace elektrokonvulzivní terapie (ECT) a podávání citalopramu (viz bod 4.4).

Alkohol

Mezi citalopramem a alkoholem se neprokázaly žádné farmakodynamické ani farmakokinetické interakce. Kombinace citalopramu s alkoholem se však nedoporučuje.

Přípravky vyvolávající hypokalémii/hypomagnezémii

Při současném podávání s přípravky, které způsobují hypokalémii nebo hypomagnezémii, je třeba opatrnosti, protože tyto stavy mohou zvýšit riziko maligních arytmií (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky snižující křečový práh

SSRI mohou snižovat křečový práh. Doporučuje se dbát zvýšené opatrnosti při současném užívání s dalšími přípravky, které snižují křečový práh [např. antidepresiva (SSRI), neuroleptika (butyrofenony, thioxantheny ), meflochin, bupropion a tramadol].

Farmakokinetické interakce

Biotransformace citalopramu na desmethylcitalopram je řízena isozymy CYP 2C19 (cca 38 %), CYP 3A4 (cca 31 %) a CYP 2D6 (cca 31 %) systému cytochromu P450. Skutečnost, že citalopram je metabolizován více než jedním CYP, znamená, že inhibice jeho biotransformace je méně pravděpodobná, neboť inhibice jednoho enzymu může být kompenzována dalším enzymem. Proto současné podávání citalopramu s jinými léčivými přípravky v klinické praxi způsobí s velmi malou pravděpodobností farmakokinetické interakce.

Jídlo

Není známo nic o vlivu potravy na absorpci a jiné farmakokinetické vlastnosti citalopramu.

Vlivjjiných léčivých _přípravků na _farmakokinetiku citalopramu

Společné podávání s ketonazolem (potentní inhibitor CYP 3A4) nemění farmakokinetiku citalopramu.

Farmakokinetická studie interakce lithia a citalopramu neprokázala žádné farmakokinetické interakce (viz výše).

Cimetidin

Cimetidin známý inhibitor enzymů (silný inhibitor CYP 2D6, CYP 3A4 a CYP 1A2) způsobil mírné zvýšení průměrné hladiny citalopramu v ustáleném stavu. Při podávání citalopramu v kombinaci s cimetidinem se proto doporučuje opatrnost. Může být nutné upravení dávky.

Při podávání escitalopramu (aktivní enantiomer citalopramu) s 30 mg omeprazolu denně (inhibitor CYP 2C19) došlo ke střednímu zvýšení (asi 50 %) koncentrace escitalopramu v plazmě. Proto je třeba opatrnosti při současném užívání s inhibitory CYP 2C19 (např. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, lanzoprazol, tiklopidin) nebo cimetidinem. Na základě výskytu nežádoucích účinků během souběžné léčby může být nutné snížení dávky citalopramu.

Metoprolol

Escitalopram (aktivní enantiomer citalopramu) je inhibitorem enzymu CYP 2D6. Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání citalopramu s jinými léčivými přípravky metabolizovanými především tímto enzymem a s úzkým terapeutickým indexem, např. flekainidinem, propafenonem a

metoprololem (použitým při srdečním selhání), nebo s některými přípravky ovlivňujícími CNS, které jsou metabolizovány především CYP 2D6, např. antidepresiva jako desipramin, klomipramin a nortriptylin nebo antipsychotika jako risperidon, thioridazin a haloperidol. Může být nutná úprava dávky. Při současném podávání s metoprololem došlo k dvojnásobnému zvýšení plazmatické hladiny metoprololu, nebylo však pozorováno žádné statisticky významné zvýšení účinku metoprololu na krevní tlak nebo srdeční rytmus.

Vliv citalopramu na _jiné léčivé _přípravky

Farmakokinetická/farmakodynamická studie interakce při současném podávání citalopramu s metoprololem (substrát CYP 2D6) prokázala dvojnásobnou koncentraci metoprololu, ale neprokázala žádný statisticky signifikantní vliv metoprololu na krevní tlak nebo srdeční frekvenci u zdravých dobrovolníků. Při současném podávání metoprololu a citalopramu se doporučuje opatrnost. Může být nutné upravení dávky.

Citalopram a desmethylcitalopram jsou nepodstatné inhibitory CYP 2C9, CYP 2E1 a CYP 3A4 a pouze slabé inhibitory CYP 1A2, CYP 2C19 a CYP 2D6 v porovnání s ostatními SSRI, známými jako významné inhibitory.

Levomepromazin, digoxin, karbamazepin

Nebyly zaznamenány žádné nebo jen velmi malé změny bez klinického významu při podávání citalopramu se substráty CYP 1A2 (klozapin, theofylin), CYP 2C9 (warfarin), CYP 2C19 (imipramin, mefenytoin), CYP 2D6 (spartein, imipramin, amitriptylin, risperidon) a CYP 3A4 (warfarin, karbamazepin (a jeho metabolit karbamazepin epoxid) a triazolam).

Nedošlo k žádné farmakokinetické interakci mezi citalopramem a levomepromazinem nebo digoxinem (což ukazuje, že citalopram neindukuje ani neinhibuje P-glykoprotein).

Desipramin, imipramin

Farmakokinetická studie neprokázala vliv na hladinu citalopramu ani imipraminu, přestože hladina desipraminu, hlavního metabolitu imipraminu, byla zvýšená. V případě kombinace desipraminu s citalopramem bylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace desipraminu. Může být zapotřebí snížit dávky desipraminu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Velké množství dat o těhotných ženách (více než 2500 použití) nenaznačuje žádnou malformativní feto/neonatální toxicitu. Přesto se citalopram nemá používat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nevyhnutelné a jen po důsledném zvážení rizika a prospěchu.

Novorozenci, jejichž matky užívaly citalopram v pozdějším stadiu těhotenství, zvláště během třetího trimestru, by měli být sledováni. Je třeba se vyhnout náhlému ukončení podávání v těhotenství.

Pokud matka užívala SSRI/SNRI v pokročilém stadiu těhotenství, mohou se u novorozenců objevit následující příznaky: poruchy dýchání, cyanóza, apnoe, křeče, nestabilní tělesná teplota, obtíže při krmení, zvracení, hypoglykémie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, třes, nervozita, podrážděnost, letargie, soustavný pláč, spavost a poruchy spánku. Tyto symptomy mohou být způsobeny buď serotoninergním účinkem nebo příznaky z vysazení. Ve většině případů tyto komplikace začínají okamžitě nebo krátce po porodu (do 24 hodin).

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Zjištěné riziko je přibližně 5 případů na 1000 těhotenství. V běžné populaci se objevují 1 až 2 případy PPHN na 1000 těhotenství.

Citalopram se vylučuje do mateřského mléka. Předpokládá se, že kojené dítě dostane asi 5 % denní dávky matky v závislosti na váze (v mg/kg). U dětí nebyly pozorovány žádné nebo jen minimální účinky. Avšak současné informace nejsou dostatečné pro posouzení rizika pro dítě. Je doporučena opatrnost.

Fertilita u mužů

Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram může ovlivnit kvalitu spermií (viz bod 5.3). Spontánní hlášení u některých SSRI prokázala, že vliv na kvalitu spermií je reverzibilní. Vliv na lidskou fertilitu zatím nebyl pozorován.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Citalopram má mírný až středně silný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Psychoaktivní léčivé přípravky mohou snižovat úsudek a schopnost reakce v nouzových situacích. Pacienti by měli být o těchto účincích informováni a varováni, že jejich schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje může být ovlivněna.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované při léčbě citalopramem jsou obvykle mírné a přechodné. Nejčastější jsou během prvního a druhého týdne léčby a většinou se postupně zmírňují. Nežádoucí účinky jsou popsány na základě doporučené terminologie MedDRA.

Byly zjištěny následující reakce a odpovědi na dávku přípravku: zvýšené pocení, sucho v ústech, nespavost, ospalost, průjem, nevolnost, únava.

V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky v souvislosti s užíváním SSRI a/nebo citalopramu, které se vyskytly u více než 1 % pacientů v průběhu dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických hodnocení nebo v postmarketingovém období. Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté: > 1/10; časté: > 1/100 až < 1/10; méně časté: > 1/1 000 až < 1/100; vzácné > 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů	Frekvence výskytu	Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému	Není známo	T rombocytopenie
Poruchy imunitního systému	Není známo	Přecitlivělost, anafylaktická reakce
Endokrinní poruchy	Není známo	Nepřiměřená sekrece ADH
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Snížená chuť k jídlu, úbytek hmotnosti
	Méně časté	Zvýšená chuť k jídlu, zvýšení hmotnosti
	Vzácné	Hyponatrémie
	Není známo	Hypokalémie
Psychiatrické poruchy	Časté	Agitovanost, snížení libida, úzkost, nervozita, stav zmatenosti, abnormální orgasmus (u žen), abnormální sny
	Méně časté	Agresivita, depersonalizace, halucinace, mánie
	Není známo	Záchvaty paniky, bruxismus, neklid, myšlenky na sebevraždu, sebevražedné chování1
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Ospalost, nespavost, bolest hlavy
	Časté	Třes, parestézie, závratě, poruchy pozornosti
	Méně časté	Synkopa
	Vzácné	Křeče typu grand mal, dyskineze, poruchy chuti
	Není známo	Křeče, serotoninový syndrom, extrapyramidové poruchy, akatizie, poruchy hybnosti
Poruchy oka	Méně časté	Mydriáza (což může vést k akutnímu glaukomu

		s uzavřeným úhlem; viz bod 4.4)
	Není známo	Poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	Tinnitus
Srdeční poruchy	Méně časté	Bradykardie, tachykardie
	Není známo	Prodloužený QT interval na EKG, ventrikulární arytmie včetně torsade de pointes
Cévní poruchy	Vzácné	Krvácení
	Není známo	Ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Zívání
	Není známo	Krvácení z nosu
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Sucho v ústech, nevolnost
	Časté	Průjem, zvracení, zácpa
	Není známo	Gastrointestinální krvácení (včetně rektálního krvácení)
Poruchy jater a žlučových cest	Vzácné	Hepatitida
	Není známo	Abnormální testy funkce jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Zvýšené pocení
	Časté	Pruritus
	Méně časté	Urtikarie, alopecie, vyrážka, purpura, fotosenzitivní reakce
	Není známo	Ekchymóza, angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Retence moči
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů	Časté	Impotence, poruchy ejakulace, selhání ejakulace
	Méně časté	U žen: menoragie
	Není známo	Galaktorea U žen: metroragie. U mužů: priapismus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava
	Méně časté	Edém
	Vzácné	Pyrexie

Poměr pacientů: citalopram/placebo = 1346/545

⁽¹⁾    Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny během léčby citalopramem a brzy po přerušení léčby (viz bod 4.4).

⁽²⁾    Prodloužení QT intervalu

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes, především u žen s hypokalémií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu či jiným srdečním onemocněním (viz bod 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 a 5.1).

Fraktury kostí

Epidemiologické studie, především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše, ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u těch pacientů, kteří užívali selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo tricyklická antidepresiva (TCA). Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Příznaky z vysazení pozorované při přerušení léčby SSRI

Přerušení léčby citalopramem (zvláště je-li náhlé) vede většinou k příznakům z vysazení. Nejčastěji byly hlášeny tyto nežádoucí reakce: závratě, poruchy vnímání (včetně parestézie), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, třes, zmatenost, pocení, bolest hlavy, průjem, palpitace, emocionální nestabilita, podrážděnost a poruchy vidění. Tyto reakce jsou většinou mírné až střední intenzity a samy odezní, avšak u některých pacientů mohou být velmi intenzivní a/nebo dlouhodobé. Pokud léčba citalopramem již není potřebná, doporučuje se vysazovat přípravek postupným snižováním dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Toxicita

Souhrnná klinická data o předávkování citalopramem jsou omezená a v mnoha případech spojená s předávkováním jinými přípravky/alkoholem. Byly hlášeny i fatální případy předávkování samotným citalopramem, ale většina fatálních případů se týká předávkování v kombinaci s jiným lékem.

Symptomy předávkování

Byly pozorovány následující symptomy předávkování citalopramu: křeče, tachykardie, ospalost, prodloužení QT intervalu, kóma, zvracení, třes, hypotenze, zástava srdce, nevolnost, serotoninový syndrom, agitovanost, bradykardie, závrať, raménkový blok, prodloužení QRS intervalu, hypertenze, mydriáza, torsade de pointes, strnulost, pocení, cyanóza, hyperventilace a atriální a ventrikulární arytmie.

Léčba

Specifické antidotum citalopramu není známo. Léčba je proto symptomatická a podpůrná. Podává se aktivní uhlí, osmoticky účinkující projímadlo (např. síran sodný). Měl by být zvážen výplach žaludku. Pokud je narušeno vědomí, pacient by měl být intubován. Doporučuje se monitorování EKG a vitálních funkcí.

U pacientů s městnavým srdečním selháním/bradykardií, u pacientů, kteří současně užívají léky, které prodlužují QT interval nebo u pacientů s narušeným metabolismem, např. s poruchou funkce jater, se v případě předávkování doporučuje monitorovat EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ATC kód: N06AB04

Mechanismus účinku:

Citalopram je léčivá látka patřící do skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).

Biochemické a behaviorální studie prokázaly, že citalopram je silný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT). Tolerance k inhibici zpětného vychytávání 5-HT se nerozvíjí ani v průběhu dlouhodobé léčby citalopramem.

Citalopram zvyšuje velmi selektivně hladinu mediátoru (serotoninu, 5-HT) na úrovni serotonergních synapsí centrálního nervového systému prostřednictvím inhibice presynaptického zpětného vychytávání 5-HT, s žádným nebo minimálním účinkem na zpětné vychytávání noradrenalinu (NA), dopaminu (DA) a kyseliny y-aminomáselné (GABA).

Citalopram nemá žádnou nebo má jen velmi nízkou afinitu k řadě receptorů, jako jsou 5-HT_1A, 5-HT₂, DAD₁ a D₂ receptory, a₁-, a ₂-, P-adrenoreceptory, histaminové H₁, muskarinové cholinergní, benzodiazepinové a opioidní receptory. Tato absence účinků na receptorech vysvětluje chybění antidopaminergních, antiserotoninergních, antihistaminergních, anticholinergních účinků citalopramu a/nebo jeho metabolitů a nižší výskyt tradičních nežádoucích účinků při podávání citalopramu, jako jsou sucho v ústech, poruchy funkce močového měchýře a střev, rozmazané vidění, sedace, kardiotoxicita a ortostatická hypotenze.

Hlavní metabolity citalopramu jsou též SSRI, i když s nižším účinkem a selektivitou než citalopram. Přesto jsou metabolity selektivnější než mnohé novější SSRI. Metabolity se nepodílí na celkovém antidepresivním účinku.

Farmakodynamické účinky:

Potlačení nástupu REM fáze spánku se považuje za prediktor antidepresivní aktivity. Podobně jako tricyklická antidepresiva, jiné SSRI a inhibitory MAO, potlačuje citalopram REM spánek a prodlužuje hluboký spánek s pomalými vlnami

I když se citalopram neváže na opioidní receptory, potencuje antinociceptivní účinek běžně užívaných opioidních analgetik.

Při klinickém užití citalopram nenarušuje kognitivní (intelektové) funkce ani psychomotorické schopnosti, a ani v kombinaci s alkoholem nemá žádné nebo jen minimální sedativní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Citalopram neredukoval produkci slin ve studii s podáním jednotlivé dávky dobrovolníkům a v žádné z klinických studií u zdravých dobrovolníků signifikantně neovlivnil kardiovaskulární parametry. Citalopram nemá žádný vliv na hladiny růstového hormonu v séru. Citalopram podobně jako ostatní SSRI může zvýšit plazmatickou hladinu prolaktinu jako sekundární účinek stimulačního působení serotoninu, avšak bez klinické významnosti.

V dvojitě zaslepené placebem kontrolované EKG studii u zdravých dobrovolníků byla změna oproti počáteční hodnotě QTcF (měřena s korekcí QT intervalu dle Fridericia) 7,5 (90% CI 5,9-9,1) ms při dávce 20 mg/den a 16,7 (90% CI 15,0-18,4) ms při dávce 60 mg/den (viz bod 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Absorpce je téměř úplná a nezávislá na příjmu potravy. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo průměrně za 3 hodiny po užití léku. Biologická dostupnost při perorálním podání je přibližně 80 %.

Distribuce:

Zdánlivý distribuční objem se pohybuje mezi 12-17 l/kg s průměrem přibližně 14 l/kg. Citalopram a jeho hlavní metabolity se váží na plazmatické proteiny méně než z 80 %.

Biotransformace:

Citalopram je metabolizován na aktivní desmethylcitalopram, didesmethylcitalopram, citalopram-N-oxid a na neaktivní deaminovaný derivát kyseliny propionové. Všechny aktivní metabolity jsou také SSRI, i když slabší než mateřská látka. Nezměněný citalopram je převládající složkou v plazmě. Koncentrace demethylcitalopramu dosahuje obvykle 30 až 50 % koncentrace citalopramu, didemethylcitalopramu 5 až 10 %. Biotransformace citalopramu na demethylcitalopram je zprostředkována subsystémy CYP2C19 (asi 38 %), CYP3A4 (asi 31 %) a CYP2D6 (asi 31 %).

Eliminace:

Eliminační poločas je přibližně 36 hodin, systémová plazmatická clearance citalopramu je přibližně 0,3 až 0,4 l/min, perorální plazmatická clearance je asi 0,4 l/min.

Citalopram je vylučován převážně játry (85 %) a zbývající část (15 %) ledvinami. Přibližně 12-23 % denní dávky je vylučováno močí ve formě nezměněného citalopramu. Jaterní (reziduální) clearance je přibližně 0,3 l/min a ledvinová clearance je asi 0,05-0,08 l/min.

Linearita/nelinearita:

Kinetika je lineární. Ustálených plazmatických hladin je dosaženo během 1-2 týdnů. Průměrné koncentrace 300 nmol/l (165-405 nmol/l) jsou dosaženy při denní dávce 40 mg.

Zvláštní populace

Starší pacienti (nad 65 let)

U starších pacientů byly zaznamenány delší poločasy (36-90 hodin) a nižší hodnoty clearance (0,080,3 l/min) způsobené pomalejším metabolismem. Hodnoty dosažené v ustáleném stavu jsou u starších pacientů zhruba dvojnásobné v porovnání s hodnotami u mladších pacientů léčených stejnou dávkou.

Snížená funkce ledvin

Farmakokinetika citalopramu se v malé míře mění u pacientů s mírně až středně těžce sníženou funkcí ledvin a tato odchylka není klinicky významná. V současnosti nejsou dostupné žádné informace o léčbě pacientů s těžkou poruchou renální funkce (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Snížená funkce jater

U pacientů se sníženou funkcí jater je citalopram vylučován pomaleji. Poločas citalopramu je přibližně dvakrát delší a ustálené koncentrace citalopramu jsou při dané dávce přibližně dvakrát vyšší než u pacientů s normální funkcí jater.

Polymorfismus

In vivo provedené výzkumy prokázaly, že metabolismus citalopramu nepodléhá klinicky významnému polymorfismu oxidace sparteinu/debrisochinu (CYP2D6). Jako bezpečnostní opatření by měla být u pomalých metabolizátorů enzymového systému CYP2C19 zvážena úvodní dávka 10 mg denně (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Akutní toxicita citalopramu je nízká.

Chronická toxicita

Ve studiích chronické toxicity nebyly žádné nálezy významné pro terapeutické použití citalopramu.

Reprodukční toxicita

Údaje získané v reprodukčních studiích (část I., II. a III.) nesvědčí pro nutnost zvláštních opatření při léčbě citalopramem u žen ve fertilním věku.

V předklinických studiích u laboratorních potkanů léčených osmnáctinásobkem doporučené maximální humánní dávky (v přepočtu na mg/m²) během období organogeneze byly pozorovány teratogenní účinky (kardiovaskulární a osteogenetické malformace). Žádné podobné změny nebyly pozorovány u devítinásobné dávky. Žádný důkaz teratogenních účinků nebyl nalezen u králíků léčených pětinásobkem doporučené maximální humánní dávky (v přepočtu na mg/m²).

Při podávání laboratorním potkanům v dávkách pětkrát vyšších, než je doporučená maximální humánní dávka (v přepočtu na mg/m²), během pozdní fáze březosti zvyšoval citalopram perinatální mortalitu a byla pozorována retardace v pozdějším vývoji potomstva. Žádné podobné změny nebyly pozorovány u dvojnásobné dávky.

Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram způsobuje snížení indexu fertility a těhotenského indexu, snížení počtu implantací a abnormality spermií při hladinách vyšších, než jaké odpovídají expozici u lidí.

Mutagenita a karcinogenita

Citalopram nepůsobí mutagenně ani karcinogenně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:

koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa

Potahová vrstva: makrogol 6000 oxid titaničitý (E171) hypromelosa

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

28 potahovaných tablet v blistru z PVC/PVDC/Al a papírové krabičce.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38.

1106 Budapešť Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Dalsan 10 mg: 30/104/06-C Dalsan 20 mg: 30/105/06-C Dalsan 40 mg: 30/106/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.3.2006

Datum posledního prodloužení registrace: 9.12.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU 20.6.2015

Strana 15 (celkem 15)