SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Daleron proti chřipce a nachlazení potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje paracetamolum 325 mg, pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg a dextromethorphani hydrobromidum 15 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle zelené, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Daleron proti chřipce a nachlazení je indikován u dospělých a dospívajících od 15 let k symptomatické léčbě horečnatých virových infekcí, akutních i chronických onemocnění respiračního traktu provázených suchým, dráždivým nebo záchvatovitým kašlem.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající starší 15 let

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající starší 15 let je 1-2 tablety, nejvýše třikrát denně. Časový interval mezi dávkami musí být alespoň 4 hodiny.

Maximální denní dávka pro dospělé a dospívající starší 15 let je 6 tablet. Obvyklá délka léčby je 3-5 dní.

Pediatrická populace

Použití u dětí a dospívajících do 15 let věku se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Starší osoby

U starších pacientů je nutná opatrnost.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Opatrnosti je třeba u pacientů s poruchou funkce ledvin. Může být vhodné prodloužit interval mezi dávkami.

Léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce jater

Opatrnosti je třeba u pacientů s poruchou funkce jater.

Léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo akutní hepatitidou (viz bod 4.3).

Způsob podání

Tablety se polykají celé, s dostatečným množstvím tekutiny.

4.3    Kontraindikace

Přípravek je kontraindikován v následujících případech:

-    hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

-    závažná porucha funkce jater či    akutní    hepatitida;

-    závažná porucha funkce ledvin

-    závažná hypertenze;

-    závažné onemocnění srdce (angina pectoris);

-    glaukom s uzavřeným úhlem;

-    respirační selhání nebo riziko    rozvoje    respiračního selhání

-    epilepsie.

Přípravek se nesmí užívat současně s inhibitory MAO či do 14 dnů po jejich vysazení. Přípravek se nesmí užívat současně se sympatomimetiky nebo barbituráty.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro    použití

Pacienti s poškozením funkce ledvin a jater mírného až středního stupně by měli být během léčby pečlivě monitorováni (včetně kontroly jaterních testů).

U pacientů s onemocněním jater je vyšší nebezpečí předávkování paracetamolem.

Paracetamol může být již v dávkách nad 6-8 g denně hepatotoxický. Jaterní poškození se však může vyvinout i při mnohem nižších dávkách, pokud spolupůsobí alkohol, induktory jaterních enzymů nebo jiné hepatotoxické léky. Dlouhodobá konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu.

Pacienti, kteří užívají přípravek Daleron proti chřipce a nachlazení, nesmí požívat alkoholické nápoje. U pacientů se sníženou funkcí ledvin je třeba postupovat s opatrností, může být vhodné prodloužit interval mezi dávkami.

Při vrozené nedostatečnosti enzymu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy je třeba užívat přípravek s opatrností vzhledem k nebezpečí hemolytické anemie. Stejně je nezbytná opatrnost u nemocných s hemolytickou anemií v anamnéze.

Opatrnosti je třeba u onemocnění štítné žlázy, při kardiovaskulárních onemocněních, hypertenzi, hypertrofii prostaty, glaukomu, při onemocněních respiračního traktu (bronchiálním astmatu, chronické obstrukční plicní nemoci nebo pneumonii), při diabetu, peptickém vředu, při pyloroduodenální obstrukci a u pacientů s feochromocytomem.

Opatrnosti je třeba u pacientů současně užívajících tricyklická antidepresiva, některá SSRI (fluoxetin paroxetin) a léky s tlumivým účinkem na CNS.

Přípravek Daleron proti chřipce a nachlazení by neměl být užíván současně s jinými léky obsahujícími paracetamol.

Opatrnosti je třeba u oslabených pacientů.

Pediatrická populace

Použití u dětí a dospívajících do 15 let věku se nedoporučuje.

Účinky na výsledky laboratorních testů

Některé z degradačních a transformačních produktů metabolismu pseudoefedrinu jsou na seznamu dopingových látek, proto je třeba vyvarovat se použití přípravku Daleron proti chřipce a nachlazení u aktivních sportovců.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Paracetamol

-    Při dlouhodobém pravidelném užívání může zesilovat účinky warfarinu a zvyšovat nebezpečí krvácení.

-    Při současném užívání cholestyraminu může dojít ke snížení absorpce paracetamolu, což se projeví sníženým účinkem paracetamolu.

-    Metoklopramid a domperidon zvyšují absorpci paracetamolu.

-    Současné užívání nesteroidních protizánětlivých léčiv zvyšuje riziko poškození ledvin.

-    Při současném užívání látek, které způsobují indukci jaterních enzymů, jako jsou antiepileptika, barbituráty a rifampicin, se může zvyšovat pravděpodobnost toxických účinků díky vzniku toxického N -acetyl -p -benzochinoniminu.

-    Salicylamid prodlužuje dobu vylučování paracetamolu, což má za následek hromadění léčivé látky a zvýšenou tvorbu toxických metabolitů paracetamolu.

-    Současné užívání paracetamolu a ethanolu může zvyšovat hepatotoxicitu paracetamolu.

-    Probenecid ovlivňuje vylučování a plazmatickou koncentraci paracetamolu.

Pseudoefedrin

-    Přípravek nesmí být užíván současně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) a ještě 2 týdny po skončení léčby inhibitory MAO. Současné užívání může způsobit hypertenzní krizi, bolesti hlavy a hyperpyrexii a závažnou srdeční arytmii.

-    Při současném užívání pseudoefedrinu a methyldopy může dojít k poruchám regulace krevního tlaku s možným vznikem hypertenzní krize.

-    Při současném podávání pseudoefedrinu a látek, které alkalizují moč, například hydrogenuhličitanu sodného, se vylučování pseudoefedrinu zřetelně prodlužuje.

Dextromethorfan

-    Dextromethorfan se nesmí užívat současně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) a ještě 2 týdny po podávání inhibitorů MAO. Současné podávání těchto léků může způsobit serotoninový syndrom (nevolnost, zvracení, hypertenze, svalové křeče, třes, hyperpyrexii, mentální změny, srdeční zástavu). Při současném užívání inhibitorů MAO a dextromethorfanu může dojít ke změně zpětného vychytávání katecholaminů a jejich metabolismu stejně tak jako k akumulaci serotoninu v centrální nervové soustavě.

-    Současné užívání fluoxetinu zvyšuje toxicitu dextromethorfanu (nevolnost, zvracení, poruchy vidění, halucinace) nebo riziko vzniku serotoninového syndromu. Fluoxetin inhibuje izoenzym CYP2D6 cytochromu P-450,, který katalyzuje metabolismus dextromethorfanu. Současné užívání těchto dvou léků vede ke kompetitivní inhibici metabolismu obou aktivních látek a ke vzestupu koncentrace obou látek v séru, což má za následek jejich zvýšenou toxicitu.

-    Současné užívání dextromethorfanu a haloperidolu (neuroleptikum, dopaminový antagonista) zvyšuje toxicitu dextromethorfanu. Haloperidol je inhibitorem izoenzymu CYP2D6 cytochromu P-450, který katalyzuje metabolismus dextromethorfanu. Při současném užívání těchto léků je inhibován metabolismus a zvyšuje se koncentrace dextromethorfanu v krevním séru.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Riziko spojené s užíváním přípravku v průběhu těhotenství a kojení nelze vyloučit, a proto by se

Daleron proti chřipce a nachlazení v průběhu těhotenství a kojení neměl užívat.

Pseudoefedrin se vylučuje mateřským mlékem a může způsobit neklid a insomnii kojeného dítěte.

Není známo, zda se dextromethorfan vylučuje do mateřského mléka..

Krátkodobé podávání paracetamolu v běžných terapeutických dávkách je považováno v období těhotenství a kojení za bezpečné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Daleron proti chřipce a nachlazení má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout při použití přípravku Daleron proti chřipce a nachlazení jsou tříděny do skupin podle četnosti:

-    Velmi časté (> 1/10)

-    Časté (> 1/100 až < 1/10)

-    Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

-    Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

-    Velmi vzácné (< 1/1000)

-    Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy krvetvorby jsou jen vzácné - trombocytopenie, leukocytopenie, pancytopenie, neutropenie, agranulocytóza, hemolytická anemie a žloutenka.

Gastrointestinální poruchy Vzácně se může objevit nauzea.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, exematózní pustulóza).

Poruchy nervového systému

Vzácně se může objevit sucho v ústech, vzrušení, neklid, ospalost, závratě a bolesti hlavy.

Srdeční poruchy

Vzácně se může objevit hypertenze a arytmie.

Při užívání doporučených dávek se nežádoucí účinky vyskytují zřídka a s mírným klinickým průběhem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9    Předávkování

Paracetamol

Dávky podstatně vyšší než doporučené (> 7,5 g paracetamolu u dospělých) mohou způsobovat závažné selhání jater a ledvin.

U dětí jsou známky akutního předávkování zřetelné při dávkách překračujících 150 mg/kg tělesné hmotnosti. Známky akutního předávkování v průběhu prvních 24 hodin se projevují jako nevolnost, zvracení, zvýšené pocení a bolesti břicha. Známky selhání ledvin se objevují teprve 2 až 4 dny po předávkování.

Léčba je symptomatická. Specifickým antidotem je N-acetylcystein, který by se měl podat v průběhu prvních 12 hodin po předávkování. U velmi těžkých otrav je možná hemodialýza nebo hemoperfuze.

Pseudoefedrin

Symptomy předávkování jsou vzrušení, podrážděnost, třes, halucinace, křeče, hypertenze, srdeční arytmie, nevolnost a zvracení. Symptomy se obvykle projeví 4 až 8 hodin po předávkování. Jsou přechodné a léčba obvykle není nutná. Léčbou je vyprázdnění žaludku, které je třeba provést nejpozději v průběhu prvních 4 hodin po předávkování. Aktivní uhlí je účinné, pokud se podá nejpozději 1 hodinu po předávkování. Pokud nejsou alterované ledvinové funkce, může podpora diurézy napomoci při vylučování léčivé látky. Pokud se objeví příznaky srdeční toxicity, lze podat intravenózně propranolol, zatímco při deliriu a křečích se podává diazepam.

Dextromethorfan

Příznaky akutního předávkování jsou nauzea, zvracení, somnolence, závratě, podrážděnost, vizuální poruchy, retence moči, změny svalových reflexů, respirační obtíže, toxická psychóza (euforie, halucinace, dezorientace). Mimořádně vysoké dávky vedou k apatii a kómatu. Pokud dávky překročí 10 mg/kg tělesné hmotnosti, je třeba provést výplach žaludku. Při předávkování se doporučuje podání aktivního uhlí, které snižuje absorpci, a intravenózního naloxonu k podpoře dýchání.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: paracetamol, kombinace kromě psycholeptik, ATC kód: N02BE51

Přípravek Daleron proti chřipce a nachlazení je kombinace analgetika a antipyretika paracetamolu, antitusika dextromethorfan-hydrobromidu a sympatomimetika pseudoefedrin-hydrochloridu.

Mechanismus účinku paracetamolu nebyl dosud plně objasněn. Analgetický účinek pravděpodobně vyplývá z inhibice enzymu cyklooxygenasy a syntézy prostaglandinů v centrální nervové soustavě. Paracetamol nemá téměř žádný účinek na syntézu prostaglandinů v místech zánětu, a proto nemá klinicky významný protizánětlivý účinek. Ve srovnání s nesteroidními antirevmatiky způsobuje paracetamol méně nežádoucích gastrointestinálních účinků, protože slabě ovlivňuje syntézu prostaglandinů v periferních tkáních.

Antipyretický účinek paracetamolu vyplývá z jeho přímého působení na centrum regulace tělesné teploty v hypothalamu. Paracetamol zvyšuje výdej tepla vasodilatací periferních cév a podporou krevního oběhu a pocení.

Pseudoefedrin je sympatomimetický amin s přímým i nepřímým účinkem na adrenergní receptory. Působí jako agonista p-adrenergních receptorů v srdci a v hladkém svalstvu průdušek a periferních a-adrenergních receptorů; nepřímo působí na uvolňování neurotransmiterů (norepinefrin) z adrenergních neuronů.

Dekongescenční účinek pseudoefedrinu je výsledkem přímého agonistického účinku na a-adrenergní receptory cév hladkých svalů v mukóze dýchacích cest. Následkem konstrikce rozšířených arteriol se snižuje průtok krve v nasofaryngeální sliznici, čímž se snižuje městnání a sekrece v nose.

Ve srovnání s efedrinem stimuluje pseudoefedrin p-adrenergní receptory v nižší míře. Pseudoefedrin má mírný stimulační účinek na centrální nervovou soustavu. Při užívání v terapeutických dávkách prakticky nezvyšuje krevní tlak.

Dextromethorfan je D-isomer kodeinového analogu levorphanolu. Působí centrálně na centrum kašle zvýšením prahu kašlacího reflexu a tak zmírňuje suchý kašel spojený s drážděním krku při běžných chorobách z nachlazení. Účinek je podobný účinku kodeinu, avšak bez významného analgetického účinku. Dextromethorfan neinhibuje dýchací centrum ani nezpůsobuje fyzickou závislost.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol

Absorpce

Po perorálním podání se paracetamol rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Maximální koncentrace v krevní plazmě je dosaženo v průběhu 15 až 90 min po podání, v závislosti na lékové formě. Jeho biologická dostupnost je zhruba 80 %.

Distribuce

Paracetamol se rychle a relativně rovnoměrně distribuuje v celém organismu. Jeho distribuční objem je 0,8 až 1,36 l/kg. Malý podíl se váže na sérové bílkoviny (zhruba 10 %) kromě případů předávkování, kdy tento podíl činí 20 až 50 % léčivé látky.

Biotransformace

Paracetamol se metabolizuje především v játrech a velice malý podíl v gastrointestinálním traktu a ledvinách. Jeho hlavní metabolickou cestou je tvorba konjugátů s kyselinou glukuronovou a kyselinou sírovou.

Při podání v obvyklých dávkách se paracetamol metabolizuje na sulfáty a glukuronidy, zatímco malý podíl léčivé látky se transformuje na N-acetyl-p-benzochinonimin, vysoce reaktivní metabolit, který je toxický pro jaterní buňky. Obvykle se rychle váže na buněčnou složku glutathion a vylučuje se ledvinami ve formě konjugátů. Po podání nadměrných dávek paracetamolu se vytvářejí velká množství benzochinoniminu. Po vyčerpání zásob glutathionu v organismu se toxické metabolity váží na vitální složky buňky a způsobují akutní nekrózu jater.

Biologický poločas se pohybuje v rozmezí 1,5 až 3 hodiny (střední biologický poločas je 2,3 hodiny). U starších osob je střední biologický poločas stejný (2,17 hodiny), takže není nezbytná úprava dávkování. Při stabilizovaném chronickém onemocnění jater je podávání paracetamolu v terapeutických dávkách bezpečné. U pacientů s jaterním selháním někteří autoři doporučují prodloužení intervalů mezi dávkami.

Eliminace

Malý podíl látky v nezměněné formě (2-5 %) se vylučuje ledvinami; metabolity se vylučují především močí ve formě glukuronidů (55-60 %) a sulfátů (30-35 %). Velice malé množství se vylučuje žlučí. Zhruba 90 % paracetamolu se vylučuje v průběhu 24 hodin.

Pseudoefedrin

Absorpce

Po perorálním podání se pseudoefedrin rychle a snadno absorbuje z gastrointestinálního traktu (> 5 %). Dekongescenční účinek nastává po 15 až 30 min, maximální účinek po 30 až 60 min od podání v závislosti na lékové formě.

Distribuce

Distribuční objem je 2,4 až 2,6 l/kg.

Biotransformace

Pseudoefedrin se neúplně metabolizuje v játrech prostřednictvím N-demethylace.

Eliminace

V průběhu 24 hodin se 70 až 90 % dávky vylučuje v nezměněné formě močí; zbytek se vylučuje ve formě metabolitů. Podíl 1 až 6 % léčivé látky se vylučuje ve formě aktivního metabolitu norpseudoefedrinu, který stimuluje nervový systém. Biologický poločas závisí na pH moči. Při pH 5,5 až 6 je biologický poločas 9 až 16 hodin, v alkalizované moči se může prodloužit na 50 hodin, zatímco ve velmi kyselé moči může být 1,5 hodiny.

Pseudoefedrin se vylučuje mateřským mlékem; koncentrace v mateřském mléce jsou dvojnásobné až trojnásobné ve srovnání s koncentracemi v krevní plazmě.

Jelikož se pseudoefedrin a jeho metabolity primárně vylučují ledvinami, je u pacientů s renálním selháním nezbytná úprava dávkování.

Dextromethorfan

Absorpce

Dextromethorfan se po perorálním podání rychle absorbuje. Nástup účinku nastává již v průběhu 15 až 30 minut; maximální koncentrace v krevním séru je dosaženo po 2,5 hodinách. Po jednorázovém perorálním podání účinek přetrvává 5 až 6 hodin.

Biotransformace

Dextromethorfan je metabolizován v játrech oxidativní O- a N-demethylací a poté je konjugován s kyselinou glukuronovou a kyselinou sírovou. Hlavní část léčivé látky podléhá O-demethylaci na aktivní metabolit dextrofan. Metabolismus silně závisí na genetickém polymorfismu. Existují interindividuální rozdíly v metabolických cestách tohoto léku závislé na fenotypu. Zhruba 10 % osob v rámci evropské populace lék špatně metabolizuje, takže u těchto osob může být jeho sérová hladina značně vyšší s výsledným vyšším rizikem toxických účinků.

Eliminace

V průběhu 24 hodin po perorálním podání se více než 85 % dávky vylučuje močí ve formě volných či konjugovaných metabolitů spolu s malým množstvím látky v nezměněné formě. Poločas eliminace dextromethorfanu je 1,4 až 3,9 hodin a dextrofanu 3,4 až 5,6 hodin.

Vzhledem k tomu, že se základní aktivní metabolit dextrofan vylučuje ledvinami, u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je třeba úprava dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U myší je LD₅₀ paracetamolu po perorálním podání 295 mg/kg až 1 212 mg/kg a u potkanů převyšuje 4 g/kg. Přibližná LD₅₀ paracetamolu po intravenózním podání u psů byla 826 mg/kg, zatímco LD₅₀ po perorálním podání byla 2 404 mg/kg. Dlouhodobé podávání vysokých dávek paracetamolu (1-7 g/kg) u laboratorních zvířat způsobovalo poškození jater a ledvin. Paracetamol nemá žádný účinek na reprodukci ani mutagenní či karcinogenní účinky.

Pseudoefedrin-hydrochlorid je pro laboratorní zvířata mírně toxický. Hodnoty LD₅₀ po perorálním podání u myší byly 371 mg/kg, zatímco parenterální dávky 75 mg/kg u králíků, 371 mg/kg u potkanů a 400 mg/kg u myší nezpůsobily žádná úmrtí. Léčivá látka snižuje hmotnostní přírůstky a spotřebu krmiva u gravidních potkanů a nevyvolává žádný teratogenní účinek na plody (snižuje tělesný přírůstek, ovlivňuje osifikaci). Podle údajů NTP (National Toxicology Program), IARC (International Agency for Research on Cancer) and OSHA (Occupational Safety and Health Agency), není pseudoefedrin-hydrochlorid karcinogenní. V dostupné literatuře nejsou žádné údaje o toxicitě a mutagenitě po opakovaných dávkách.

LD₅₀ po perorálním a subkutánním podání dextromethorfan-hydrobromidu laboratorním zvířatům je v rozmezí od 125 do 423 mg/kg, což svědčí o mírné toxicitě dané látky. Po intravenózním podání byly hodnoty LD₅₀ nižší než 30 mg/kg. Vysoké dávky dextromethorfan-hydrobromidu mají neuroprotektivní a neurotoxické účinky (obecné snížení aktivity, konvulze, respirační deprese), zatímco 50 % účinné dávky nezpůsobuje žádné změny chování. Tato látka má centrální účinek v medulla oblongata zvýšením prahu reflexu kašle. V dostupné literatuře nejsou žádné údaje o toxicitě, o vlivu na reprodukci a o mutagenních účincích po opakovaných dávkách. Podle údajů NTP, IARC a OSHA není dextromethorfan-hydrobromid karcinogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

mikrokrystalická celulosa

koloidní bezvodý oxid křemičitý

předbobtnalý škrob

mastek

kukuřičný škrob magnesium-stearát potahová vrstva hypromelosa mastek

oxid titaničitý (E171) zeleň laková E 104/132 makrogol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr (Al/bezbarvý průhledný PVC/PVDC), krabička Velikost balení: 12 nebo 24 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

07/030/03-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.1.2003 / 27.1.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.1.2016

9/9