Sp.zn.sukls14398/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU CURACNÉ 40 mg, měkká tobolka

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje 40 mg isotretinoinum.

Pomocné látky se známým účinkem: 191,50 mg čištěný sójový olej v každé měkké tobolce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Měkká tobolka.

Jedna měkká tobolka 40 mg má oranžově-hnědé želatinové pouzdro se zářivě oranžově-žlutou náplní, na jedné straně je potištěna logem „I40“.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Těžké formy akné (např. nodulární akné, akné conglobata nebo akné s rizikem trvalého zjizvení) resistentní vůči standardní léčbě celkově podávanou antibakteriální a lokální terapií.

4.2    Dávkování a způsob podání

Isotretinoin musí být předepsán a užíván pod dohledem odborného lékaře, který má zkušenosti s používáním systémových retinoidů při léčbě těžkých forem akné a je důkladně obeznámen s riziky spojenými s léčbou isotretinoinem a s požadavky na zajištění sledování pacienta během léčby.

Dávkování

Dospělé osoby včetně dospívajících a osob vyššího věku:

Léčbu isotretinoinem je třeba zahájit podáváním dávky 0,5 mg/kg/den.

Terapeutická odpověď na isotretinoin a některé nežádoucí účinky souvisejí s dávkováním a jsou u jednotlivých pacientů různé. Někdy je třeba v průběhu léčby dávkování individuálně upravit. U většiny pacientů se denní dávka pohybuje mezi 0,5-1 mg/kg.

Dlouhodobé zmírnění příznaků a míra recidivy akné souvisejí spíše s celkově podanou dávkou než s délkou léčby nebo s výší denní dávky. Bylo prokázáno, že při podání kumulativní dávky 120-150 mg/kg nelze očekávat žádné výrazné zlepšení stavu pokožky. Délka léčby závisí na podávané denní dávce. Ke zlepšení stavu obvykle postačuje léčba v délce 16-24 týdnů.

U většiny pacientů akné zcela vymizí po jednom léčebném cyklu. V případě, že dojde k recidivě, je možné předepsat léčbu opakovaně s použitím stejné denní dávky a kumulativní terapeutické dávky. Vzhledem k tomu, že zmírnění příznaků akné lze pozorovat až i do 8 týdnů po přerušení léčby, neměla by být další léčba zahájena dříve než po uplynutí tohoto období.

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je třeba léčbu zahájit podáváním nižších dávek (např. 10 mg/den). Dávka by poté měla být zvyšována až na 1 mg/kg/den, nebo na maximální tolerovanou dávku (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”).

Pacienti s intolerancí

U pacientů, u nichž se projeví výrazná intolerance na doporučenou dávku, je třeba dávku snížit a délku léčby prodloužit, přičemž je třeba počítat s vyšším rizikem recidivy. Aby bylo u těchto pacientů dosaženo maximální účinnosti léčby, je třeba podávat nejvyšší tolerovanou dávku.

Pediatrická populace

Isotretinoin není určen pro léčbu předpubertálního akné a neměl by být podáván pacientům mladším 12 let věku.

Způsob podání

Tobolky se užívají jednou nebo dvakrát denně během jídla.

4.3 Kontraindikace

Isotretinoin nesmějí užívat těhotné a kojící ženy (viz bod 4.6 “Těhotenství a kojení”).

Isotretinoin je kontraindikován u žen plodného věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence těhotenství (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”).

Isotretinoin je dále kontraindikován u pacientů:

•    s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    s poruchou funkce jater

• s nadměrně zvýšenými hodnotami krevních lipidů

• s hypervitaminózou A

•    s alergií na burské oříšky či olej ze sójových bobů,

•    se současnou léčbou tetracykliny (viz bod 4.5 “Interakce s jinými přípravky a jiné formy interakce”)

•    užívajících vitamin A

•    užívajících jiné retinoidy (acitretin, alitretinoin).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenní účinky

Program prevence těhotenství Informace pro pacienty

Ženy, které mohou otěhotnět, mohou přípravek užívat pouze v případě, že splňují dále uvedené podmínky „Programu prevence těhotenství“:

•    Žena trpí těžkou formou akné (jako je nodulární akné nebo akné conglobata nebo akné s rizikem trvalého zjizvení) resistentní vůči standardní léčbě systémovými antibakteriálními přípravky a vůči lokální terapii (viz bod 4.1 “Terapeutické indikace”).

•    Žena si je plně vědoma teratogenního účinku přípravku.

•    Žena si je vědoma, že léčba vyžaduje pravidelnou každoměsíční lékařskou kontrolu.

• Žena si je dále vědoma a souhlasí s nezbytností dodržování účinné a nepřerušované antikoncepce 4 týdny před zahájením léčby, po celou dobu léčby a 4 týdny po ukončení léčby. Je třeba používat minimálně jednu metodu antikoncepce, v ideálním případě dvě navzájem se doplňující metody antikoncepce, včetně bariérové.

•    I pokud má žena amenoreu, musí dodržovat všechny pokyny účinné antikoncepce.

•    Musí být schopna správně dodržovat všechna opatření účinné antikoncepce.

•    Byla informována a plně pochopila možná rizika souvisejících s případným otěhotněním, a že se musí poradit okamžitě s lékařem, dojde-li k výskytu rizika, že by byla těhotná.

•    Je si vědoma nezbytnosti provádění těhotenských testů před zahájením léčby, každé 4 týdny v průběhu léčby a 5 týdnů po ukončení léčby a vyjadřuje s nimi svůj souhlas.

•    Žena potvrzuje, že pochopila všechna rizika a nezbytnost přijetí zvláštních opatření, která budou doprovázet její léčbu isotretinoinem.

Tyto podmínky se vztahují i na ženy, které v období léčby nejsou sexuálně aktivní.

Lékař, který bude lék předepisovat, se musí ujistit o tom, že:

•    Pacientka splňuje podmínky „Programu prevence těhotenství“, které jsou uvedené výše, a že je schopna tyto podmínky patřičně pochopit.

•    Pacientka vyjádřila svůj souhlas s výše uvedenými podmínkami.

Pacientka užívá minimálně jednu, nejlépe dvě formy účinné antikoncepce, včetně bariérové metody, a to minimálně 4 týdny před zahájením léčby, pokračuje v průběhu léčby, a ještě minimálně 4 týdny po ukončení léčby.

Výsledky těhotenských testů provedených před zahájením léčby, v průběhu léčby a 5 týdnů po ukončení léčby, byly negativní. Data provedení a výsledky těhotenských testů bude třeba vést v dokumentaci pacientky.

Antikoncepce

Pacientkám musí být poskytnuty srozumitelné informace o prevenci těhotenství a v případě, že žádnou účinnou antikoncepci neužívají, jim lékař musí poradit s výběrem vhodné formy antikoncepce.

Pacientky, které mohou otěhotnět, musejí používat minimálně jednu účinnou antikoncepční metodu po dobu minimálně 4 týdnů před zahájením léčby, po celou dobu léčby a po dobu 4 týdnů po ukončení léčby isotretinoinem.

V ideálním případě by pacientka měla používat dvě doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové metody (kondomy).

Těhotenské testy

U pacientek, které mohou otěhotnět, se musí provádět těhotenské testy pod lékařským dohledem s minimální přesností 25mlU/mL v prvních 3 dnech menstruačního cyklu s dodržením pravidel uvedených níže. Toto zahrnuje i ženy, které mohou otěhotnět, a které jsou absolutně a trvale sexuálně neaktivní.

Před zahájením léčby

Aby se vyloučila možnost těhotenství před zahájením léčby, doporučuje se provést úvodní těhotenský test pod lékařským dohledem a zaznamenat datum provedení a výsledek do dokumentace pacientky. U pacientek s nepravidelným menstruačním cyklem by mělo být provedení testu naplánováno s ohledem na sexuální aktivitu a test by měl být proveden přibližně 3 týdny po posledním nechráněném pohlavním styku. Lékař musí pacientky poučit o antikoncepci.

Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být rovněž proveden v průběhu konzultace, kdy je isotretinoin předepsán, nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře, jakmile pacientka užívá účinnou antikoncepci po dobu minimálně 4 týdnů. Tento test musí zajistit, že pacientka není těhotná v době, kdy je zahájena léčba isotretinoinem.

Průběžné kontroly

Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován každé 4 týdny. Tyto kontrolní těhotenské testy musí být provedeny v den návštěvy u předepisujícího lékaře nebo v průběhu 3 dní před touto návštěvou. Průběžné lékařské kontroly by měly být prováděny v intervalu 28 dní.

Ukončení léčby

Pět týdnů po ukončení léčby musí být proveden závěrečný těhotenský test pod lékařským dohledem k vyloučení těhotenství.

Omezení předpisu a výdeje

U žen, které mohou otěhotnět, by délka předepsané léčby isotretinoinem měla být omezena na 4 týdny. Pro pokračování v léčbě je nutný další předpis. V ideálním případě by těhotenský test, předepsání a výdej isotretinoinu měly být provedeny v jeden den. Isotretinoin může být vydán nejpozději 7 dní po vystavení předpisu.

Pacienti-muži

Dostupné údaje svědčí o tom, že vystavení žen vlivu spermatu pocházejícího od mužů, kteří se léčí isotretinoinem, není tak silný, aby se mohl prokázat teratogenní účinek tohoto přípravku.

V    každém případě je však bezpodmínečně nutné mužské pacienty upozornit, aby svůj lék nedávali k užívání nikomu jinému, a zvláště ne ženám.

Další opatření

Pacienti musejí být poučeni o tom, že nikdy nesmějí přípravek poskytnout k užívání jiné osobě a že nepoužité tobolky musejí po ukončení léčby vrátit do lékárny.

Pacienti léčení isotretinoinem nesmějí v průběhu léčby a 4 týdny po jejím ukončení darovat krev z důvodu potenciálního rizika pro plod těhotné pacientky, která by byla příjemcem této krve.

Edukační materiál

Aby se zamezilo riziku, že bude plod vystaven vlivu isotretinoinu, dodá držitel rozhodnutí o registraci lékařům, lékárníkům a pacientům edukační materiál, ve kterém jsou uvedeny informace o teratogenním účinku isotretinoinu, rady související s užíváním antikoncepce před zahájením léčby a návod pro provádění těhotenských testů.

Lékař musí všem pacientům, jak ženám, které mohou otěhotnět, tak mužům, podat veškeré dostupné informace o teratogenním účinku přípravku a o nezbytnosti prevence těhotenství tak, jak jsou uvedeny v Programu prevence těhotenství.

Psychiatrické poruchy

U pacientů léčených isotretinoinem byly zaznamenány deprese či jejich zhoršení, úzkost, náznaky agresivity, změny nálady, psychotické příznaky a velmi vzácně byly nahlášeny sebevražedné myšlenky, pokusy o sebevraždu a sebevraždy (viz bod 4.8 “Nežádoucí účinky”). Zvláštní péči je třeba věnovat pacientům s anamnézou deprese, ale i u ostatních pacientů je třeba věnovat pozornost příznakům deprese a v případě potřeby pacientům doporučit vhodnou léčbu. Pouhé přerušení léčby isotretinoinem v některých případech ke zmírnění příznaků deprese nepostačuje a je třeba zajistit další psychiatrické nebo psychologické vyšetření.

Nemoci kůže a podkoží

V    některých případech se v počáteční fázi léčby dostaví prudké zhoršení akné, ale tyto příznaky postupně, obvykle v průběhu 7-10 dní, vymizí, aniž by bylo nutné upravit dávkování.

V průběhu léčby je třeba zamezit vystavení pokožky intenzivnímu slunečnímu záření nebo jinému typu UV záření. Pokud je to nutné, je třeba používat přípravek ochraňující před osluněním s vysokým ochranným faktorem minimálně SPF/OF 15.

U pacientů léčených isotretinoinem nesmí být v průběhu 5-6 měsíců po ukončení léčby aplikována metoda agresivní chemické abraze kůže ani ošetření laserem, protože hrozí riziko vzniku hypertrofických jizev na neobvyklých místech a ve vzácných případech i riziko hyper nebo hypopigmentace v místě aplikace. Pacienti léčení isotretinoinem by v průběhu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby neměli podstupovat depilaci voskem z důvodu rizika odlupování kůže.

Při léčbě isotretinoinem je třeba zamezit současnému používání lokálních keratolytických a exfoliativních přípravků proti akné, protože se zvyšuje riziko lokálního podráždění. Pacientům je třeba doporučit, aby od počátku léčby používali hydratační pleťový krém nebo mast, balzám na rty, protože při léčbě isotretinoinem může docházet k vysušování pokožky a rtů.

Po uvedení přípravku na trh se objevily informace o závažných kožních reakcích (např. puchýřky (erythema multiforme), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) souvisejících s užíváním isotretinoinu. Jelikož tyto stavy lze někdy obtížně rozpoznat od ostatních kožních reakcí, které se mohou objevit (viz bod 4.8), měli by být pacienti informováni o příznacích a pečlivě sledováni, zda se u nich taková závažná kožní reakce neobjeví. V případě podezření na závažnou kožní reakci by měla být léčba isotretinoinem přerušena.

Poruchy oka

Syndrom suchých očí, zákal rohovky, snížená schopnost nočního vidění a zánět rohovky většinou odezní po ukončení léčby. Suchost očí může být zmírněna aplikací lubrikační oční masti nebo použitím lubrikačních očních kapek - umělých slz. U některých pacientů se v průběhu léčby může objevit nesnášenlivost vůči kontaktním čočkám, což může mít za následek to, že pacienti budou muset nosit brýle.

Byla rovněž zaznamenána snížená schopnost nočního vidění, přičemž nástup tohoto příznaku byl u některých pacientů velmi náhlý (viz bod 4.7 “Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje”). Pacienti, u kterých se vyskytnou poruchy zraku, by měli být vyšetřeni oftalmologem. V některých případech je nutné léčbu isotretinoinem přerušit.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

U pacientů léčených isotretinoinem byly zaznamenány bolesti svalů, bolesti kloubů a zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy v séru, zejména u těch, kteří provozovali náročné fyzické činnosti (viz bod 4.8 “Nežádoucí účinky”).

Po několika letech léčby poruch keratinizace vysokými dávkami přípravku byly pozorovány změny na kostech, včetně předčasného uzávěru epifýz, hyperostózy a zvápenatění šlach a vazů. Dávkování, délka léčby a celková kumulativní dávka u těchto pacientů značně přesahovala dávky doporučené pro léčbu akné.

Benigní intrakraniální hypertenze

Byly zaznamenány případy benigní nitrolební hypertenze, přičemž v některých případech se jednalo o důsledek současného podávání tetracyklinů (viz body 4.3 “Kontraindikace” a

4.5 “Interakce”). Mezi příznaky a symptomy benigní nitrolební hypertenze patří bolesti hlavy, nevolnost a zvracení, poruchy vidění a edém papily. Pacienti, u nichž se projeví příznaky benigní nitrolební hypertenze, musí léčbu isotretinoinem okamžitě přerušit.

Poruchy jater a žlučových cest

Před zahájením léčby, 1 měsíc po zahájení léčby a poté pravidelně v 3 měsíčních intervalech (pokud nejsou klinicky stanoveny méně časté kontroly) je třeba provést kontrolu jaterních enzymů. U některých pacientů bylo zaznamenáno přechodné a reverzibilní zvýšení jaterních transamináz. Ve většině případů se změny pohybovaly v rozpětí normálních hodnot a v průběhu léčby se vrátily na původní úroveň. Přesto je třeba v případě přetrvávající klinicky relevantní zvýšené hladiny transamináz zvážit snížení podávaných dávek nebo přerušení léčby.

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce ledvin nebo selhání ledvin nemají vliv na farmakokinetické vlastnosti isotretinoinu. Isotretinoin proto může být podáván i pacientům, kteří trpí poruchou funkce ledvin. U těchto pacientů se však doporučuje zahájit léčbu podáváním nízkých dávek, které jsou postupně zvyšovány na maximální tolerovanou dávku (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

Metabolismus tuků

Před zahájením léčby, 1 měsíc po zahájení léčby a poté pravidelně v 3 měsíčních intervalech (pokud nejsou klinicky indikovány častější kontroly) je třeba provést kontrolu hladiny lipidů v séru (hodnoty nalačno). Zvýšené hladiny lipidů v séru se obvykle vrátí do normálu po snížení dávky nebo po ukončení léčby a mohou být rovněž upraveny dietou.

Léčbu isotretinoinem někdy provází zvýšení hladiny triglyceridů v plazmě. Pokud není možné zvýšenou hladinu triglyceridů (hypertriglyceridémii) udržet na přijatelné úrovni, nebo pokud se dostaví příznaky zánětu slinivky břišní (viz bod 4.8. “Nežádoucí účinky”), musí být léčba isotretinoinem přerušena. Hladiny přesahující 800 mg/dL nebo 9 mmol/L jsou často příznakem akutního zánětu slinivky, který může být smrtelný.

Gastrointestinální poruchy

Léčbu isotretinoinem někdy provází zánětlivé onemocnění střev (včetně zánětu ilea), a to i u pacientů bez předchozí anamnézy střevních chorob. Pacienti, u kterých se objeví silný průjem (s krví ve stolici), musejí léčbu isotretinoinem okamžitě přerušit.

Alergické reakce

Ve vzácných případech byly zaznamenány anafylaktické reakce, v některých případech se projevily v souvislosti s předchozí lokální aplikací retinoidů. Kožní alergické reakce se vyskytují zřídka. Byly zaznamenány případy alergického zánětu cév (vaskulitidy), často

provázené purpurou (podlitiny a červené skvrny) na končetinách a postižením jiných orgánů než je kůže. Závažné alergické reakce vyžadují okamžité vysazení léčby a důkladné sledování stavu pacienta.

Vysoce rizikoví pacienti

U pacientů s cukrovkou, u obézních pacientů, alkoholiků a pacientů s poruchami metabolismu tuků, kteří jsou léčeni isotretinoinem, je třeba provádět častější kontroly sérových hodnot lipidů a/nebo hladiny glukózy v krvi. V průběhu léčby isotretinoinem byly zaznamenány zvýšené hladiny cukru v krvi (nalačno) a byly rovněž diagnostikovány nové případy cukrovky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace:

•    Vitamin A, protože hrozí riziko hypervitaminózy vitamínu A.

•    Jiné retinoidy (acitretin, alitretinoin), protože hrozí roziko hypervitaminózy vitaminu A.

•    Cykliny. Při současném užívání isotretinoinu a tetracyklinů byly zaznamenány případy intrakraniální hypertenze. Proto nesmí být v průběhu léčby isotretinoinem podávány tetracykliny (viz bod 4.3 “Kontraindikace” a bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”).

Současné podávání isotretinoinu a topických keratolytických nebo exfoliativních látek užívaných v léčbě proti akné není přípustné, protože by mohlo způsobit zvýšené podráždění kůže.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Fetální malformace související s léčbou isotretinoinem zahrnují anomálie v centrální nervové soustavě (hydrocefalus, cerebelární malformace/ vady, mikrocefalie), faciální dysmorfie, rozštěp patra, anomálie zevního ucha (chybějící zevní ucho, malé nebo chybějící zevní zvukovody), oční anomálie (mikrooftalmie), kardiovaskulární anomálie (vrozené vady srdce a cév jako Fallotova tetralogie, transpozice velkých cév, septální defekty), anomálie thymu a příštítné žlázy. Rovněž častěji dochází k samovolnému potratu.

Pokud pacientka v průběhu léčby isotretinoinem otěhotní, musí být léčba okamžitě přerušena a pacientka musí být odeslána k poradě a na vyšetření odborným lékařem, specializovaným na teratologii.

Ženy v reprodukčním věku / Antikoncepce:

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat minimálně jednu účinnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu 4 týdnů po ukončení léčby isotretinoinem (viz bod 4.4).

V ideálním případě by pacientka měla používat dvě doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové metody (kondomy).

Kojení:

Isotretinoin je vysoce lipofilní, a proto velmi pravděpodobně přechází do mateřského mléka. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na matku a dítě je léčba isotretinoinem u kojících matek kontraindikována.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu léčby isotretinoinem byly zaznamenány případy snížené schopnosti nočního vidění, které vzácně přetrvávaly i po ukončení léčby (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití” a bod 4.8 “Nežádoucí účinky”). Vzhledem k tomu, že se u některých pacientů tento příznak projevil velmi náhle, musejí být pacienti na toto riziko upozorněni a varováni, že při řízení a obsluze strojů musejí dbát zvláštní opatrnosti. Ospalost, závratě a poruchy vidění byly zaznamenány jen velmi vzácně. Pacienti by měli být poučeni a upozorněni na to, že pokud se u nich tyto účinky objeví, nesmí řídit vozidla, obsluhovat stroje nebo se účastnit žádných činností, kde by v důsledku těchto symptomů mohli ohrozit sebe nebo ostatní osoby.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Příznaky uvedené níže jsou nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly zaznamenány v souvislosti s užíváním isotretinoinu: suchost sliznic například rtů, včetně zánětu rtu, suchost nosní sliznice, krvácení z nosu, syndrom suchých očí/ zánět oční spojivky, suchost kůže. Některé nežádoucí účinky spojené s užíváním isotretinoinu přímo souvisejí s dávkováním. Nežádoucí účinky jsou zpravidla reverzibilní a odezní po úpravě dávkování nebo po přerušení léčby, přesto však některé mohou přetrvávat i po jejím ukončení.

Tabulární přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle orgánových systémů a četnosti výskytu podle klasifikace MedDRA: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce: Velmi vzácné	grampozitivní (mukokutánní) bakteriální infekce
Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté Časté Velmi vzácné	anémie, zvýšená sedimentace červených krvinek, trombocytopenie, trombocytóza, neutropenie lymfadenopatie
Poruchy imunitního systému: Vzácné	alergické kožní reakce, anafylaktické reakce,

	přecitlivělost
Poruchy metabolismu a výživy: Velmi vzácné	diabetes mellitus, hyperurikémie
Psychiatrické poruchy: Vzácné	deprese či jejich zhoršení, náznaky agresivity, úzkost, poruchy nálady
Velmi vzácné	abnormální chování, psychotické poruchy, myšlenky na sebevraždu, pokusy o sebevraždu, sebevražda
Poruchy nervového systému: Časté Velmi vzácné	bolesti hlavy benigní intrakraniální hypertenze, křeče, spavost, závratě
Oční poruchy: Velmi časté	zánět očního víčka, zánět spojivky, syndrom suchých očí, podráždění očí
Velmi vzácné	poruchy vidění, rozmazané vidění, oční zákal, barvoslepost (poruchy barevného vidění), nesnášenlivost kontaktních čoček, zákal rohovky, snížená schopnost nočního vidění, zánět rohovky, edém papily (jako příznak benigní nitrolební hypertenze), světloplachost (fotofobie)
Ušní poruchy: Velmi vzácné	poruchy sluchu
Cévní poruchy: Velmi vzácné	vaskulitida (například Wegenerova granulomatóza, alergická vaskulitida)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté Velmi vzácné	epistaxe, suchost nosní sliznice, nazofaryngitida bronchospazmus (zvlášť u pacientů-astmatiků), chrapot,
Gastrointestinální poruchy: Velmi vzácné	kolitida, ileitida, suchost v hrdle, gastrointestinální hemoragie, hemoragický průjem a zánětlivá střevní onemocnění, nevolnost, zánět slinivky (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”).
Hepatobiliární poruchy: Velmi časté	zvýšená hladina transamináz (viz bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití”)
Velmi vzácné	hepatitida
Poruchy kůže a podkoží: Velmi časté	cheilitida, dermatitida, suchá kůže, lokální olupování kůže, svědění, zarudlá vyrážka, přecitlivělost a křehkost kůže (riziko vzniku frikčního poranění)
Vzácné Velmi vzácné	alopecie akné fulminans, zhoršení akné (vzplanutí), zarudnutí kůže (na tváři), exantém, poruchy růstu vlasů, hirsutismus, dystrofie nehtů, zánět nehtového lůžka, přecitlivělost na světlo, pyogenní granulom, hyperpigmentace pokožky, nadměrné pocení
Není známo	puchýřky (erythema multiforme), Stevens-Johnsonův

	syndrom, toxická epidermální nekrolýza.
Poruchy pohybového sytému a pojivové tkáně: Velmi časté Velmi vzácné	artralgie, myalgie, bolesti zad (zejména u dospívajících) artritida, kalcinóza (zvápenatění vazů a šlach), předčasný epifyzální uzávěr, exostóza (hyperostóza), řídnutí kostí, zánět šlach, rabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest: Velmi vzácné	glomerulonefritida
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Velmi vzácné	granulace tkání (zvýšené tvorba), nevolnost
Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde: Velmi časté Časté Velmi vzácné	zvýšená hladina triglyceridů v krvi, snížení lipoproteinů o vysoké denzitě, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina cukru v krvi, hematurie, proteinurie zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi

Četnost výskytu nežádoucích účinků byla vypočtena na základě shromážděných výsledků z klinických zkoušek provedených na 824 pacientech a z údajů získaných po uvedení přípravku na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Srobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Isotretinoin je derivátem vitamínu A. Přestože akutní toxicita isotretinoinu je nízká, mohou se při náhodném užití nadměrné dávky dostavit příznaky hypervitaminózy vitamínu A. Mezi příznaky akutní otravy vitamínem A patří silné bolesti hlavy, nevolnost nebo zvracení, malátnost, podrážděnost a svědění. Příznaky náhodného předávkování isotretinoinem by pravděpodobně byly podobné. Tyto příznaky jsou zpravidla reversibilní a odezní bez nutnosti léčby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky proti akné pro systémové užití Kód ATC: D10BA01

Mechanismus účinku

Isotretinoin je stereoizomerem all-trans-retinové kyseliny (tretinoinu). Přesný mechanismus účinku isotretinoinu zatím nebyl detailně osvětlen, ale bylo prokázáno, že zlepšení klinického obrazu těžké formy akné souvisí se zastavením činnosti mazových žláz a s histologicky prokázaným zmenšením mazových žláz. Dále byl rovněž prokázán protizánětlivý účinek isotretinoinu.

Účinnost

Nadměrné rohovatění epitelové výstelky vlasových folikul vede k uvolňování korneocytů do vývodu mazové žlázy a jeho ucpání keratinem a nadbytečným mazem. Následkem toho vznikají komedony a případně zánětlivá ložiska. Isotretinoin zamezuje proliferaci sebocytů a jeho účinek na akné zřejmě spočívá v upravení procesu buněčné diferenciace. Maz (sebum) je hlavním substrátem pro růst Propionibacterium acnes a omezená produkce mazu má za následek zamezení kolonizace vývodu mazové žlázy těmito bakteriemi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Absorpce isotretinoinu trávicím traktem je v rámci terapeutického rozsahu proměnlivá a lineárně úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost isotretinoinu nebyla stanovena, protože sloučenina není dostupná ve formě intravenózního přípravku pro humánní použití, ale extrapolace studií provedených na psech naznačovaly spíše nízkou a proměnlivou systémovou biologickou dostupnost. Pokud je isotretinoin užíván při jídle, je biologická dostupnost dvojnásobná v porovnání s užíváním nalačno.

Distribuce

Isotretinoin se váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin (99,9%). Objem distribuce isotretinoinu u člověka nebyl stanoven, protože isotretinoin není dostupný ve formě intravenózního přípravku pro humánní použití. Jsou dostupné pouze omezené informace o distribuci isotretinoinu v lidských tkáních. Koncentrace isotretinoinu v pokožce je poloviční v porovnání s koncentrací v séru. Plazmatické koncentrace isotretinoinu jsou 1,7 násobně vyšší než koncentrace v plné krvi z důvodu slabé penetrace isotretinoinu do červených krvinek.

Biotransformace

Při perorálním podávání isotretinoinu byly v plazmě identifikovány tři hlavní metabolity: 4-oxo-isotretinoin, tretinoin (all-trans-retinová kyselina) a 4-oxo tretinoin. U těchto metabolitů byla při několika testech in vitro prokázána biologická účinnost. Klinická studie 4-oxo-isotretinoinu prokázala, že tento metabolit významně přispívá k účinku isotretinoinu (snížená míra vylučování mazu i přes nulový vliv na hladiny isotretinoinu a tretinoinu v plazmě). Mezi další méně významné metabolity patří konjugované sloučeniny kyseliny glukuronové. Hlavním metabolitem je 4-oxo-isotretinoin, jehož plazmatické koncentrace v ustáleném rovnovážném stavu jsou 2,5 krát vyšší než koncentrace mateřské látky.

Isotretinoin a tretinoin (all-trans-retinová kyselina) jsou metabolizovány reversibilně (vzájemná přeměna) a metabolismus tretinoinu je tedy propojen s metabolismem isotretinoinu. Odhaduje se, že 20-30% dávky isotretinoinu je metabolizováno izomerizací.

Enterohepatální cirkulace může mít významný vliv na farmakokinetické vlastnosti isotretinoinu u člověka. Analýzy metabolismu in vitro prokázaly, že do metabolické přeměny isotretinoinu na 4-oxo-isotretinoin a tretinoin jsou zapojeny některé CYP enzymy. Hlavní úlohu přitom zřejmě mají složené izoformy. Isotretinoin a jeho metabolity nemají významný vliv na činnost CYP enzymů.

Eliminace

Po perorálním podání isotretinoinu radioaktivně značeného bylo nalezeno přibližně stejné množství zbytků dávky v moči a ve stolici. Po perorálním podání isotretinoinu je průměrná hodnota terminálního eliminačního poločasu nezměněné látky u pacientů s akné 19 hodin. Terminální poločas eliminace 4-oxo-isotretinoinu je delší, jeho průměrná hodnota je 29 hodin.

Isotretinoin je fyziologický retinoid. Endogenních koncentrací retinoidu je dosaženo přibližně dva týdny po ukončení léčby isotretinoinem.

Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů

Vzhledem k tomu, že isotretinoin je u pacientů s poruchou jater kontraindikován, jsou k dispozici pouze omezené informace o farmakokinetických vlastnostech isotretinoinu u těchto pacientů. Při nedostatečnosti ledvin nedochází k významnému snížení plazmatické clearance isotretinoinu nebo 4-oxo-isotretinoinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Akutní toxicita isotretinoinu při ústním podání byla stanovena u různých živočišných druhů. U králíků je smrtelná dávka LD50 přibližně 2000 mg/kg, u myší přibližně 3000 mg/kg a u potkanů je to přes 4000 mg/kg.

Chronická toxicita

Při dlouhodobých studiích (déle než 2 roky) provedených u potkanů (dávkování 2, 8 a 32 mg/kg/den) se u skupiny, které byly podávány nejvyšší dávky, dostavila částečná ztráta srsti a byla prokázána zvýšená hladina plazmatických triglyceridů. Spektrum nežádoucích účinků isotretinoinu pozorovaných u hlodavců je velmi blízké spektru nežádoucích účinků vitamínu A, ale nezahrnuje masivní vápenatění tkání a orgánů, které bylo pozorováno u potkanů při podávání vitamínu A. Ani změny jaterních buněk pozorované při podávání vitamínu A se při užívání isotretinoinu nevyskytují.

Všechny pozorované nežádoucí účinky související s hypervitaminózou vitamínem A jsou spontánně reversibilní po vysazení isotretinoinu. I u pokusných zvířat ve velmi špatném stavu došlo po 1-2 týdnech po vysazení přípravku k výraznému zlepšení.

Teratogenní účinek

Podobně jako u ostatních derivátů vitamínu A byl i u isotretinoinu prokázán, na základě pokusů na zvířatech, teratogenní a embryotoxický účinek.

Vzhledem k teratogennímu účinku isotretinoinu je třeba při léčbě žen v plodném věku dodržovat zvláštní terapeutická opatření (viz bod 4.3 “Kontraindikace”, bod 4.4 “Zvláštní upozornění a opatření pro použití” a bod 4.6 “Těhotenství a kojení”).

Plodnost

Isotretinoin podávaný v terapeutických dávkách nemá vliv na počet, pohyblivost a morfologii spermií a nepůsobí negativně na početí a vývoj embrya zplozeného mužem, který užíval isotretinoin.

Mutagenní účinek

Testy provedené na zvířatech in vitro a in vivo neprokázaly u isotretinoinu mutagenní ani karcinogenní účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Čištěný sójový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, žlutý vosk.

Složení obalu tobolky: želatina, glycerol, čištěná voda, pasta červeného oxidu železitého (E172), pasta žlutého oxidu železitého (E172), oxid titaničitý (E171) v glycerolu.

Složení černého inkoustu (atramentu): propylenglykol, černý oxid železitý (E172), polyvinyl-acetát ftalát, čištěná voda, isopropylalkohol, polyethylenglykol, roztok amoniaku 30%, ethanol denaturovaný 35%.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, těsně uzavřeném, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr PVC/PE/PVDC/AL 30 měkkých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po ukončení léčby musí pacienti i pacientky vrátit nepoužité tobolky do lékárny.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE 45 Place Abel Gance BOULOGNE - FRANCIE

8.    REGISTRAČNI ČÍSLO

46/095/08-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.02.2008/12.2.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

21.5.2015

15